一种新型的高分子键合血管阻断剂、制备方法及其医药用途与流程

技术特征：

1.一种高分子键合药，具有式(I)或式(II)的结构：

式(I)和式(II)中，R1独立地选自氢、烷基或取代烷基；

R2独立地选自-NH-或-R4(CH2)rNH-，其中，R4为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

R3独立地选自氢或疏水基团；

n为聚乙二醇的聚合度，20≤n≤500；m1和m2为主链中天冬氨酸的聚合度，5≤m1+m2≤200，m2＞0，DMXAA以无规的方式接枝到高分子主链上。

2.根据权利要求1所述的高分子键合药，其特征在于，所述R1独立地选自C1～C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基。

3.根据权利要求1所述的高分子键合药，其特征在于，所述R3独立地选自氢、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基。

4.根据权利要求1所述的高分子键合药，其特征在于，R1是甲基；R2为-NH-；R3是乙酰基。

5.一种氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括：

具有式(III)或式(IV)结构的单氨基聚乙二醇与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应，得到带有保护基的化合物；将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应，得到具有式(VII)嵌段共聚物；或者具有式(V)或式(VI)的双氨基聚乙二醇在与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应，得到带有保护基的化合物；将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应，得到具有式(VIII)结构的嵌段共聚物；

其中R1独立地选自C1～C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基；R3独立地选自氢、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基；R2独立地选自-NH-或-R4(CH2)rNH-，其中，R4为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

在式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中，n为聚合度，20≤n≤500，优选为40≤n≤250；在式(VII)和(VIII)中，m为主链中天冬氨酸的聚合度，5≤m≤200，优选为5≤m≤50。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环混合物，所述反应在无水条件下进行。

7.一种高分子键合药制备方法，具有式(VII)结构的氨基酸嵌段共聚物与DMXAA在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的作用下通过酯缩合反应得到式(I)结构的高分子键合药；具有式(VIII)结构的氨基酸嵌段共聚物与DMXAA在有机溶剂中，有机碱和缩合剂的作用下通过酯缩合反应得到式(II)结构的高分子键合药。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶中的一种或多种。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种，所述反应在无水条件下进行。

11.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的式I和/或式II化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物、其溶剂合物中的至少一种；

所述的药物组合物还包含药学上可接受的辅料；所述药物组合物为固体制剂、气体制剂、液体制剂、半固体制剂中的任一一种。

12.权利要求1至4中任一项所述的式I和/或式II化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物具有抗肿瘤的用途。