一种卡维地洛固体自乳化缓释片及其制备方法与流程

本发明涉及一种卡维地洛固体自乳化缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

卡维地洛(carvedilol，car)是一种新型扩血管药物，临床用于治疗轻中度原发性高血压、缺血性心脏病以及充血性心力衰竭。卡维地洛亲脂性强，溶出度差，并且存在肝脏的首过效应，这些原因导致了卡维地洛生物利用度低。为了克服这些缺点，有必要采用制剂学手段提高其生物利用度，如卡维地洛环糊精包合物、卡维地洛物理分散体、卡维地洛自微乳化等等制剂手段。因此，研发出能提高药物生物利用度的方法意义重大。

中空介孔二氧化硅是以中空结构为核，多孔二氧化硅层为壳的核-壳结构的二氧化硅纳米粒子。介孔结构使得内部的中空结构与外界相连，载药的中空介孔二氧化硅可通过介孔结构缓慢的释放药物，这一作用使其在药物缓释领域具有广阔的应用前景。且由于存在中空的内核，中空介孔二氧化硅具有更大的比表面积和孔容积，因此，在药物负载方面，中空介孔二氧化硅具有更高的载药量。

目前，中空介孔二氧化硅的合成已经取得了很大的进步，对于制备中空结构，最常用的就是模板法和刻蚀法。模板法分软模板法和硬模板法，但普遍都存在一些问题，如对于软模板法，中空结构的大小和壳的厚度不好控制，而对于硬模板法，除去中空模板的方法相对复杂、耗时，且模板剂也无法完全去除，使得中空结构不明显。相较于模板法的复杂，刻蚀法避免使用中空模板，但是，刻蚀剂不好去除且对身体有害。因此，研发出不采用中空模板和刻蚀剂来制备中空介孔二氧化硅的方法意义重大。

固体自乳化是将液体自微乳化组分与适宜的固体载体混合制备的固体制剂，液体自微乳化一般是液体剂型，封装在软胶囊或硬胶囊中，因而带来生产过程复杂、成本较高、长期储存中可能发生胶囊泄露以及剂型单一等缺点，而固体自乳化是结合液体自乳化和固体制剂的双重优点，具有稳定性增加、储存时间延长、胃肠道刺激减小、服用方便等特点。

技术实现要素：

本发明针对卡维地洛溶解度低，生物利用度差，而且肝脏首过效应严重等问题，设计了一种卡维地洛固体自乳化缓释片，本发明提供了以载药中空介孔二氧化硅为固体载体的卡维地洛固体自乳化缓释片的制备方法，具体制备过程如下：

(1)合成固体载体：中空介孔二氧化硅，1：将介孔模板剂十六烷基三甲基溴化铵超声溶解于乙醇的水溶液中，加入氨水，磁力搅拌均匀；2：将正硅酸四乙酯加入上述混合溶液中以生成含介孔模板剂的介孔二氧化硅；3：将上述所得产物溶于去离子水中，高温下刻蚀，获得含介孔模板剂的中空介孔二氧化硅；4：将上述所得产物置于盐酸/乙醇溶液中回流去除介孔模板剂，过滤干燥即可获得中空介孔二氧化硅；

(2)制备液体自乳化制剂：依次加入油相、乳化剂、助乳化剂，涡旋振荡混合均匀；

(3)制备缓释片：以载药的中空介孔二氧化硅为固体载体，直接吸附液体自乳化，形成卡维地洛固体自乳化颗粒，加入适量的辅料，制备卡维地洛固体自乳化缓释片。

在步骤(1)中，介孔模板剂十六烷基三甲基溴化铵的用量在0.7g～1.0g，优选0.9g；乙醇∶去离子水的比例为180ml/300ml；氨水的用量在4ml～10ml，优选8ml；磁力搅拌一小时，混合均匀，正硅酸四乙酯以1ml/min的速度滴加。

在步骤(1)中，去离子水的用量在150～400ml，优选250ml；高温刻蚀温度在60～90℃，优选90℃；刻蚀的时间24h～96h，优选72h；除模板时，乙醇用量120ml，盐酸用量为1.5ml，回流两次，一次3h。

在步骤(1)中，获得的中空介孔二氧化硅的粒径为550nm～650nm，平均孔径为3.02nm，中空结构明显。

在步骤(2)中，所选的油相为辛酸葵酸甘油三酯，乳化剂为吐温80，助乳化剂为peg400，比例为3∶3∶4，液体自乳化粒径为100～200nm。

在步骤(3)中，将液体自乳化溶液吸附在载药的中空介孔二氧化硅上，形成卡维地洛固体自乳化颗粒，然后选用微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，聚乙烯吡咯烷酮k30为粘合剂，滑石粉为润滑剂，湿法制粒，压片，制得卡维地洛固体自乳化缓释片。

本发明的优点在于：

(1)卡维地洛在水中的溶解度很低，生物利用度差，有严重的首过效应。本发明采用自微乳化技术来改善卡维地洛的缺点，以固体载体改善液体自微乳化的缺点，且中空介孔二氧化硅有缓释作用，最终获得了具有缓释作用的卡维地洛固体自乳化片。

(2)本发明的制备方法对仪器设备要求不高，工艺过程简单，可进行放大工业化生产，具有良好的应用前景。

附图说明

图1为实施例1制备的中空介孔二氧化硅扫描电子显微镜图。

图2为实施例2制备的中空介孔二氧化硅扫描电子显微镜图。

图3为实施例2制备的中空介孔二氧化硅的孔径分布图。

图4为红外图谱。(1)为car，(2)为physicalmixture，(3)为car-hms，(4)为hms。

具体实施方式

实施例1：中空介孔二氧化硅的制备

(1)精密称取0.9g的十六烷基三甲基溴化铵，溶于180ml/300ml乙醇水溶液中，磁力搅拌至完全溶解，加入8ml氨水，磁力搅拌一小时，混合均匀，然后加正硅酸四乙酯，以1ml/min的速度滴加，搅拌反应6h，获得白色乳浊液。过滤洗涤得到含有十六烷基三甲基溴化铵的介孔二氧化硅。

(2)取0.5g上述的介孔二氧化硅放入150ml去离子水中，90℃高温刻蚀72h，过滤洗涤得到含有十六烷基三甲基溴化铵的中空介孔二氧化硅，取0.5g上述的中空介孔二氧化硅在酸性醇溶液回流3h，去除十六烷基三甲基溴化铵，回流两次，过滤洗涤得到中空介孔二氧化硅。

实施例2：中空介孔二氧化硅的制备

本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：十六烷基三甲基溴化铵用量为0.7g，氨水用量为4ml，搅拌反应12h，取0.3g介孔二氧化硅放入200ml去离子水中高温刻蚀，温度为60℃，刻蚀时间为48h。

实施例3：卡维地洛固体自乳化颗粒的制备

按3∶3∶4的油相∶乳化剂∶助乳化剂的比例量取总量为100微升的液体自乳化，涡旋振荡均匀，用载药的中空介孔二氧化硅吸附液体自乳化，获得卡维地洛固体自乳化颗粒。

实施例4：卡维地洛固体自乳化缓释片的制备

选用微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，聚乙烯吡咯烷酮k30为粘合剂，滑石粉为润滑剂，湿法制粒，压片，制得卡维地洛固体自乳化缓释片。

卡维地洛固体自乳化缓释片体外释药研究：取卡维地洛固体自乳化缓释片6片，用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录xc第二法)仪器装置，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录xd第一法)，以900mlph6.8磷酸盐缓冲溶液为溶剂，温度37℃，转速为100r/min，依法操作，于2、4、6、8、12、24h分别取溶液5ml，过滤，并及时补加等量等温磷酸盐缓冲溶液，取续滤液，在241nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。如下表1所示，此方法制备的卡维地洛固体自乳化缓释片有明显的缓释作用。

表1卡维地洛固体自乳化缓释片累积释放度测定结果