本发明涉及一种治疗幽门螺杆菌感染的药物组合物，还涉及该药物组合物的用途。
背景技术：
幽门螺杆菌(H.pylori)是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的革兰氏阴性杆菌，是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。1982年，澳大利亚学者Marshall和Warren发现了H.pylori，并阐明了H.pylori在胃炎和消化性溃疡病中的作用。1994年，世界卫生组织正式将H.pylori确定为Ⅰ类(即肯定的)致癌原。H.pylori的发现革命性地改变了世人对胃病的认识、治疗理念和治疗方法，使得胃-十二指肠疾病，尤其是消化性溃疡病不再是一种病程漫长、久治不愈且频频复发的疾病，而成为仅用短程抗生素和抑酸制剂治疗即可治愈的疾病。H.pylori的根除治疗以及由于观念改变引起的H.pylori感染率下降也使得胃癌和胃粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤发病率显著降低，从而造福了全世界数以亿计的胃-十二指肠疾病患者，是胃肠病学发展史上的重要里程碑，Marshall和Warren也因此获得2005年诺贝尔生理学或医学奖。
流行病学研究显示，幽门螺杆菌在世界范围感染率高达50％左右，在发展中国家约为80％，在发达国家约为40％，我国感染率为30％～60％，感染年龄早于发达国家20年左右，20岁～29岁感染率为41.98％，70岁以上高达78.9％。幽门螺杆菌是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的重要致病因素。此外，越来越多的研究表明，幽门螺杆菌是一种慢性持续性感染，可引起全身免疫反应和慢性炎症反应，诱导大量的炎症介质、细胞因子和急性反应物释放，导致原位及远处损伤，从而引起胃肠道外疾病的发生，如不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、冠心病、慢性荨麻疹等都有相关证据显示与幽门螺杆菌感染存在关联。
目前根除幽门螺杆菌的标准治疗方案主要有三联疗法及四联疗法，即以质子泵抑制剂(PPI)加上两种抗生素或再加铋剂。PPI和铋剂均可在一定程度上克服H.pylori的原发耐药和避免继发耐药的产生，因此PPI合并铋剂的四联疗法作为二线或补救方法。目前主要的抗生素主要有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、喹诺酮类药物等。但联合使用的抗生素越多，不良反应发生率和耐药率也越高。但随着H.pylori对抗生素耐药问题日益严重，根除难度增加，最初根除率大于90％，近期公布的报道根除率甚至低至60～70％。导致H.pylori根除失败的原因很多，包括菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等，而其中最主要的原因则为幽门螺杆菌的耐药性。由于抗生素的滥用、治疗方案不规范及根除适应症掌握不良等因素，导致幽门螺杆菌耐药问题日益严重，根除率也随之下降。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种治疗幽门螺杆菌感染的药物组合物，其能够提高幽门螺杆菌的根除率和有效率，降低耐药率和不良反应发生率。
本发明的另一目的是提供治疗幽门螺杆菌感染的制剂。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物用于制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
一种治疗幽门螺杆菌感染的药物组合物，其包括如下组分：
质子泵抑制剂7.5～40重量份；
抗生素150～1000重量份；
铋剂220～300重量份；和
挥发性提取物60～140重量份；优选为100～140重量份；
其中，所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑中的一种；
所述的抗生素选自克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素或米诺环素中的一种；
所述的铋剂选自枸橼酸铋钾、胶体次枸橼酸铋或胶体果胶铋中的一种；
所述的挥发性提取物为从土荆芥和水团花中提取出的挥发性组分。
本发明中，所述的土荆芥与水团花的重量份配比为1～5:1～5，优选为2～4:1～3，更优选为3:2。所述的挥发性提取物可以是将土荆芥和水团花分别提取挥发性组分，然后混合形成的混合物。根据本发明一个的实施方式，所述的挥发性提取物为通过水蒸气蒸馏法或超临界二氧化碳萃取法从土荆芥和水团花的混合物中提出得到的。所述的提取的方法优选为水蒸气蒸馏法。
本发明中，优选地，所述的抗生素选自阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、米诺环素中的一种；所述的铋剂为枸橼酸铋钾或胶体果胶铋。根据本发明一个的实施方式，所述的抗生素为阿莫西林。
根据本发明的一个实施方式，所述的药物组合物包括如下组分：
奥美拉唑 10重量份；
左氧氟沙星 200重量份；
胶体次枸橼酸铋 240重量份；
挥发性提取物100～140重量份，优选为110～130重量份，更优选为126重量份。
根据本发明的另一个实施方式，所述的药物组合物由如下活性成分组成：
雷贝拉唑 10重量份；
阿莫西林 1000重量份；
枸橼酸铋钾 220重量份；
挥发性提取物100～140重量份，优选为110～130重量份，更优选为126重量份。
根据本发明的再一个实施方式，所述的药物组合物由如下活性成分组成：
泮托拉唑 40重量份；
克拉霉素 500重量份；
枸橼酸铋钾 220重量份；
挥发性提取物100～140重量份，优选为110～130重量份，更优选为126重量份。
本发明中，优选地，所述的药物组合物中的活性成分仅由上述组分组成，而不包含其他的活性成分。根据本发明的一个实施方式，所述的药物组合物仅含有一种抗生素。这样可以进一步降低幽门螺杆菌产生耐药性的风险。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括将各组分混合均匀。本发明中，优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将所述的质子泵抑制剂制成肠溶微丸；
(2)将所述的挥发性提取物制成包合物；
(3)将所述的肠溶微丸、包合物、抗生素和铋剂混合均匀。
其中，步骤(1)和(2)的顺序可以互换。
步骤(1)中，所述的肠溶微丸采用的辅料和制备方法可以采用领域内常用的那些。优选地，在空白丸芯外部依次包覆质子泵抑制剂层、隔离层、肠溶层和外包衣层，得到所述的肠溶微丸。所述的肠溶层由肠溶层包衣液包覆而成，所述的肠溶层包衣液包括肠溶缓释材料，还可包括增塑剂、抗粘剂、乳化剂和溶剂等。优选地，所述的肠溶缓释材料选自甲基丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，更优选为甲基丙烯酸共聚物。所述的质子泵抑制剂首先被包合为肠溶微丸后，能够保证所述的质子泵抑制剂在肠道释放和发挥作用。
步骤(2)中，所述的挥发性提取物为油状物，因此，将所述的挥发性提取物进行包合处理后，有利于与其他组分混合均匀。优选地，所述的挥发性提取物采用β-环糊精进行包合，得到包合物。
本发明还提供一种治疗幽门螺杆菌感染的药物制剂，其包含上述的药物组合物。本发明的药物制剂中，可以包含或不包含药学上可接受的辅料。所述的药学上可接受的辅料可以是本领域内熟知的那些。本发明的药物制剂形式并没有特别限制，优选为经口服途径给药的剂型，优选地，本发明的中药制剂选自颗粒剂、片剂、丸剂或胶囊剂。
本发明还提供所述的药物组合物用于制备治疗幽门螺杆菌感染的药物的用途。
本发明的药物组合物中仅采用了一种抗生素，同时采用了由土荆芥和水团花制成的挥发性提取物，治疗幽门螺杆菌感染的根除率和有效率高，且未见明显不良反应。本发明的药物组合物对于幽门螺杆菌感染的治疗过程中，减少抗生素的使用并降低抗生素引起的不良反应和耐药性问题具有重要作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明中，所述的土荆芥为藜科藜属植物土荆芥Chenopodium ambrosioides L.。所述的水团花为茜草科水团花属植物水团花Adina Pilulifera(lam.)Franch.。
制备例1
取土荆芥4.95kg、水团花3.3kg，采用水蒸气蒸馏法提取，加水量为8.25kg，共得到挥发性提取物约21g，即为挥发性提取物。
制备例2
取土荆芥4.95kg、水团花3.3kg，采用超临界二氧化碳提取法进行提取，共得到挥发性提取物约23g，即为挥发性提取物。
制备例3
将实施例1方法制备得到的挥发性提取物20g，加入β-环糊精160g，得到包合物，在该包合物中挥发性提取物的含量为11.2wt％。
制备例4
在空白糖心上依次包覆药物层(药物为雷贝拉唑)、隔离层、肠溶层(肠溶包衣材料为甲基丙烯酸共聚物)和外包衣层，得到雷贝拉唑药物含量为15.36wt％的肠溶微丸。
制备例5
在空白糖心上依次包覆药物层(药物为奥美拉唑)、隔离层、肠溶层(肠溶包衣材料为甲基丙烯酸共聚物)和外包衣层，得到奥美拉唑药物含量为19.22wt％的肠溶微丸。
实施例1
取制备例4制得的肠溶微丸65.1g、阿莫西林1000g、枸橼酸铋钾220g、制备例3方法制备的包合物1125g，另加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素适量，制成颗粒剂4000g，包装成1000袋，每袋4g。
实施例2
取制备例5制得的肠溶微丸52g、左氧氟沙星200g、胶体次枸橼酸铋240g、制备例3方法制备的包合物1125g，另加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素适量，制成颗粒剂4000g，包装成1000袋，每袋4g。
对比例1
取制备例4制得的肠溶微丸65.1g、阿莫西林1000g、枸橼酸铋钾220g、克拉霉素500g，另加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素适量，制成颗粒剂4000g，包装成1000袋，每袋4g。
试验例
通过临床实验验证了本发明的药物组合物对幽门螺杆菌感染的治疗作用，试验方法及结果如下：
1.诊断标准
参考2012年《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识意见》中的诊断标准。
2.临床资料
纳入符合上述诊断标准的患者116例进行临床观察，随机分为治疗组和对照组。
治疗组78例，其中男性33例，女性45例，最小年龄23岁，最大年龄87岁，平均年龄48岁。
对照组38例，其中男性16例，女性22例，最小年龄24岁，最大年龄66岁，平均年龄43.5岁。
3.治疗方法
治疗组：给予实施例1的颗粒剂，每次1袋，每日2次。
对照组：给予对比例1的颗粒剂，每次1袋，每日2次。
疗程为2周。治疗结束后4～8周复查13C尿素呼气试验。
4.疗效标准
治愈：13C尿素呼气试验的结果为阴性；
有效：13C尿素呼气试验的结果为阳性，但DOB数值较治疗前下降1/2以上；
无效：13C尿素呼气试验的结果为阳性，且DOB数值较治疗前升高、不变或下降不足1/2。
5.治疗结果
治疗组：治愈60例，有效10例，无效8例，治愈率76.92％，总有效率达到89.74％，无不良反应发生。
对照组：治愈27例，有效2例，无效9例，治愈率71.05％，总有效率76.32％，发生轻度不良反应1例。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。