一种西地那非滴丸的制作方法

本发明涉及一种化学药物的药物制剂及其制备，特别涉及一种西地那非滴丸及其制备。
背景技术：
：：枸橼酸西地那非(简称西地那非)是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐，一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。枸橼酸西地那非为白色至类白色结晶粉末，味极苦。其上市剂型枸橼酸西地那非片是由美国辉瑞公司开发的治疗阳痿的专用口服药物，于1997年3月27日由美国FDA批准上市。目前临床是以枸橼酸西地那非片剂，由于常规片剂制备工艺所具有的特点，片剂存在溶散时限长，溶出度低，吸收较差，速度慢等缺陷。为了解决上述问题，也有将枸橼酸西地那非制成口腔崩解片例如专利200810166972.1公开了一种含有稀释剂的枸橼酸西地那非口腔崩解片，但是由于枸橼酸西地那非味道极苦，限制临床适应性和耐受性。也有将枸橼酸西地那非制成滴丸剂ZL200410078312，枸橼酸西地那非与基质聚乙二醇1500-20000，硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、梭甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠药物辅料中的任意一种或两种以上。专利CN200410072313公开了枸橼酸西地那非滴丸剂包括水溶性基质和脂溶性基质，所述水溶性基质包括但不限于聚乙二醇2000,4000,6000,10000,20000，硬脂酸盐、油酸盐、甘油明酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、泊洛沙姆188.所述脂溶性基质包括但不限于硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡等。上述两个专利在滴丸滴制过程中，由于枸橼酸西地那非的特性，其熔融状态下，形状不是很稳定，与上述发明专利中提到的基质辅料滴制过程中会出现料液过稀，滴速过快，小丸过多或料液过粘，滴速过慢，滴制困难等现象。由于表面活性剂的加入，会减少滴丸的内聚力，丸形不好会有拖尾或甩小丸严重。滴丸的圆整率会变差。在公开的实施例中公开的辅料也存在着载药量过低或滴丸滴制困难，丸形不好的问题。技术实现要素：：为了进一步提高西地那非的生物利用度以及更快的达峰时间，同时提高滴丸载药量的技术问题，本发明提供了一种西地那非滴丸(本发明所述的西地那非滴丸其中的活性成分为枸橼酸西地那非，或称为西地那非枸橼酸盐)。本发明提供一种西地那非滴丸，它是由西地那非、基质、可增加内聚力的辅料等其它辅料制备而成。本发明的西地那非滴丸，是由下述重量百分比的原料制成：西地那非5-50％基质20-70％可增加内聚力辅料0.1-20％改善滴丸性质和提高生物利用度的辅料0-20％。进一步优选，一种西地那非滴丸，是由下述重量百分比的原料制成：西地那非15-40％基质50-70％可增加内聚力辅料0.1-10％改善滴丸性质和提高生物利用度的辅料0-10％。其中所述西地那非、基质重量比为1:1-1:10，优选1：2-1：5，最佳1:1-3。其中，本发明所述基质选自PEG中的一种或几种的混合物。其中，PEG包括但不限于PEG100-10000等。优选的，基质选自液体PEG100、PEG200、PEG300、PEG400中的一种或多种与固体PEG4000、PEG6000、PEG8000，PEG10000中的一种或多种的混合物。其中混合基质中，液体PEG与固体PEG的重量比均为1：0.1-0.1：50，优选1：10-2：1。最佳混合基质为PEG400：PEG6000，其重量比为1：0.1-0.1：50，优选1：10-2：1。本发明所述的可增加内聚力的辅料选自糖类、无机盐或者其混合物。所述糖类选自：单糖或多糖，包括但不限于蔗糖、乳糖、麦牙糖、半乳糖、葡萄糖、甘露醇，木糖醇等。所述无机盐选自：盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、枸橼酸盐，柠檬酸盐等，包括但不限于NaCl、KCl、CaCl2、Na2SO4、枸橼酸钠等。当可增加内聚力的辅料为混合物时，其无机盐与糖类重量比为(1-10):(0.1-5)，优选(1-5)：(0.5-3)，优选5:(1-1.5)。本发明所述的改善滴丸性质和提高生物利用度的辅料包括但不限于表面活性剂、淀粉及其衍生物类辅料、崩解剂、抗粘剂等一种或几种。其中，所述表面活性剂选自阴离子表面活性性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂。其中阴离子表面活性性剂选自硬脂酸；两性离子表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂；非离子表面活性剂选自单硬酯酸甘油酯、吐温80、泊洛沙姆188、明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶等。优选的，上述表面活性剂选自吐温80、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、泊洛沙姆188。其中，所述淀粉及其衍生物类辅料选自：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等。所述崩解剂选自：聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。所述抗粘剂选自：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、氧化镁、蜂蜡、明胶、虫蜡等。本发明还提供了西地那非包衣滴丸，所述包衣材料与素丸重量比为1：50-1：10，优选包衣材料与素丸重量比优选为1：50-1：25；包衣液浓度为5-25％，优选18-20％。其中所述包衣材料选自：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或欧巴代中一种或多种。本发明还提供了西地那非滴丸制备方法，步骤如下：(1)取西地那非、固体基质、无机盐和/或糖、和/或其它辅料混合均匀，加热成熔融液体；(2)上述熔融液体中加入液体基质混合均匀；(3)按照常规滴丸滴制、冷凝成型；(4)除去冷凝液，干燥即可。最后，本发明提供了西地那非滴丸在制备治疗勃起功能障碍的药物中的应用。本发明的有益效果通过下述试验例阐述试验例1通过滴制过程筛选处方1、实验原辅料情况：1.1原料：枸橼酸西地那非，批号：SDF：134748(5Kg)。厂家：武汉远成共创科技有限公司。1.2辅料：PEG400：批号：20130201，无色，粘稠，透明液体。厂家：南京威尔化工有限公司PEG6000：批号：FS150428142-6，白色，片状固体。厂家：辽宁奥克医药辅料有限公司。硬脂酸镁：批号：20160314。厂家：湖州展望药业有限公司。蔗糖：批号：F28160104。厂家：湖南九典制药股份有限公司。骨制B型药用明胶：批号：Y160514。厂家：青海明胶有限责任公司。微晶纤维素：批号：20160462。厂家：湖州展望药业有限公司。枸橼酸：批号：20160105。厂家：湖南华日制药。氧化镁：批号：160301。厂家：江苏鹏鹞药业有限公司。葡萄糖：批号：P20160118。厂家：潍坊盛泰药业有限公司。木糖醇：批号：C1603407。厂家：山东福田。玉米淀粉：批号：16042001。厂家：辽宁东源。聚山梨醇(吐温80)：批号：20160105。厂家：南京威尔化工有限公司。硬脂酸：批号：20150709。厂家：湖州展望药业有限公司。硬脂酸聚烃氧(40)酯(S40)：批号：20160120厂家：武汉顶辉化工有限公司。泊洛沙姆(P188)：批号101525305。厂家：SIGMA2、预期的规格：10mg/丸；5mg/丸采用滴头直径：2.34mm(35mg)、2.8mm滴制，原料过100目筛。3、实验条件：化料温度：水浴：85℃滴制温度：水浴：90℃冷凝液温度：5～8℃滴头大小：直径：2.34mm、2.8mm4、实验过程4.1规格：10mg/丸预实验：取西地那非原料6.25g，取熔融的PEG60006.25g，混合观察现象。现象：无法混合均匀，又加入PEG60006.48g，可以混合，但流动性不好。考虑加入PEG400调节流动性。具体处方如表1表1从处方1-7可以看出，对于药物西地那非来说，使用PEG400和PEG6000混合做为基质时，滴丸不符合要求，因此加入其它辅料进一步滴制。从处方9-12可见，加入表面活性剂后，滴制的滴丸仍然没有改善丸形等。从处方13-17处方中加了无机盐后，料液流动性提高，硬度适中，但是丸形仍然不能收圆。从处方18-21处方中加了糖后，丸形得到改善可以收圆，但是物料较稀，滴速时快时慢。从处方22-27中同时加入无机盐和糖，丸形圆，滴速快且平稳。处方1-27是规格10mg的样品，其中处方22-27滴丸加入无机盐和糖后，在外观，硬度，丸形，圆整度等方面都较好。处方28-37是规格5mg的样品，加入无机盐和/或糖和/或表面活性剂、淀粉等滴制的滴丸在外观，硬度，丸形，圆整度等方面都较好。通过试验发现增加无机盐和一些含羟基的糖类都可以增加料液的内聚力，是因为加入的无机盐和糖类和水分子之间的吸引力比较强，导致物料之间的范德华力增大，料液本身的表面张力增加，随之料液的内聚力增加。试验例二筛选处方的验证1、溶解度试验20mg西地那非原料溶在3ml的溶出介质(0.1mHCL)中。相当于1g到150ml溶出介质中，微溶。Ph6.8及pH7.0缓冲液中的溶解度为几乎不溶。(PH6.8缓冲液配制方法：取磷酸二氢钾27.22g，氢氧化钠2.584g，加脱过气的纯化水4L，使完全溶解，即得。用1mol/L氢氧化钠溶液调PH到7.0)纯水中的溶解度为1g到280ml。2.溶散时限：溶出仪测定：介质：纯化水，温度：37.2℃介质体积：450ml篮法，100转。选择较好的11组处方平行测定两次。表2注：TIME1：从外部观察滴丸消失时间。TIME2：完全崩解时间。筛选出的处方溶散时间都符合要求，优选处方29.33.36.373、平均丸重、单丸含量、含量均匀度表3处方平均丸重(mg)单丸含药量(mg)含量均匀度处方2643.0711.65088合格处方2747.2911.24774合格处方2838.515.328487合格处方2939.075.585767合格处方3038.065.31644合格处方3136.075.148028合格处方3231.834.286795合格处方3336.305.42871合格处方3439.905.584985合格处方3538.645.584904合格处方3636.305.523871合格处方3736.725.492524合格筛选出的处方在丸重、含量均匀度都符合要求。4、溶出度表4筛选出的处方溶出度符合要求。5、滴丸DSC测定结果：DSC测定方法：DSC测试条件：在氮气保护下进行操作，分别精密称取一定量的枸橼酸西地那非以及不同处方西地那非滴丸置于铝盘中，差示扫描量热仪升温速度为10℃/min，加热范围20—250℃。从原料药的DSC图谱1、2中可以看出，西地那非分别在201.0℃和206.5℃有两个尖锐的吸热峰，为其熔融峰；在处方26-37的DSC图谱中，56.9℃处尖锐的吸热峰为PEG6000熔融峰，出现在173℃左右小的吸热峰为西地那非熔融峰，说明在不同处方中，西地那非均以小晶体的形式高度分散在载体材料中，且相比于原料药，不同处方中西地那非的吸热峰均向左偏移，说明西地那非和辅料之间存在氢键相互作用，降低了西地那非的熔点，形成固体分散体系。总结：通过含量、丸形、圆整度、丸重差异、硬度、溶出曲线、料液的流动性、液滴在滴头的成形情况等指标来筛选滴丸的处方工艺。得到的较好处方为：规格：10mg/丸：处方26和处方27。规格：5mg/丸：处方28、29、30、31、32、33、34、35、36、37。对12个处方的滴丸进行了纯水，pH6.8，0.1mHCL，0.01mHCL中等条件的溶出曲线考察。其中纯水、0.01mHCL、0.1mHCL溶液可以达到全溶出。pH6.8，不能达到全溶出。滴丸基本在10min中左右完全溶解。由实验结果可知：1)、由实验结果可知，100mg规格滴丸及片剂在纯水及0.01mHCL中的可以达到全溶出且溶出曲线和片剂一致。2)、由于滴丸与片剂的剂量不同，单一滴丸各个处方在水、pH6.8的缓冲液、0.01mHCL、0.1mHCL中可以达到全溶出。3)、100mg剂量时，滴丸及片剂在0.1mHCL、0.01mHCL、水的溶出曲线一致，都可以达到全溶出。4)、100mg剂量时，滴丸、片剂在和pH6.8的缓冲液中的达到平台后的溶出度有区别，10mg规格的滴丸溶出度均为20-30％之间，辉瑞的片剂为30％，5mg规格的滴丸溶出度在25-57％之间。结论：我们制得的滴丸在纯水、0.01mHCL、0.01mHCL中的溶出情况与片剂相似。Ph6.8缓冲盐中不能达到全溶出，溶出曲线和片剂一致。其中处方28、29、30、31、33、35、37的溶出度较高在47-57％之间。试验例三、西地那非滴丸吞服及舌下含服两种方式与原研片剂的对比特征1.实验目的评价两种西地那非制剂(滴丸、片剂)在Beagle犬体内的药代动力学特征(Cmax、Tmax、AUC、T1/2等)。2.实验材料2.1供试品及制剂●西地那非对照品(购自中国食品药品检定研究院，批号：510068-201401)。●参比制剂：西地那非片(万艾可，100mg/片，辉瑞制药有限公司生产，批号：M57224)。●受试制剂：西地那非滴丸(自制，5.0mg/粒，批号：20161028-3)。2.2实验动物2.2.1种系：Beagle犬2.2.2级别：SPF级2.2.3性别和数量：雄性，6只2.2.4规格：体重为8～12kg2.2.5动物来源：由北京马斯生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2011-0003。2.2.6饲养条件：屏障动物房(犬房)饲养，温度为20℃～25℃，相对湿度50％，单笼饲养，照明时间12h。2.3仪器：●分析天平(十万分之一)：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司，型号：XP205。●分析天平：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司，型号：MS204S。●UPLC-30A超快速液相色谱仪(日本岛津公司)与ABSCIEX5500QRTAP质谱(美国AB应用生物系统公司)联用系统。3.实验内容3.1分析方法本实验所建立的分析方法采用正离子检测模式，西地那非的准分子离子[M-H]+为475，所选定量离子对为m/z475→283，碰撞能为40eV，SprayVoltage4000，SheathGasPressure15，AuxGasPressure5，CapillaryTemperature350℃；色谱条件：选用C18色谱柱(50×2.1mm，3.5μm)；流动相为甲醇-0.1％甲酸水(70:30，v/v)，流速为0.2mL/min；样品预处理方法：运用固相萃取方法处理样品，在1.5mLEP管中加入100μL血浆、100μL内标溶液(艾司唑仑)、100μL50％的甲醇水溶液和400μL水，涡旋3～4s后转移至活化好的固相萃取小柱中，用1mL水洗涤杂质，之后用800μL的甲醇洗脱样品，收集洗脱液至干净的EP管中，40℃水浴下氮气吹干，残余物用150μL流动相溶解，离心3min(12500rpm)，取上清进样，进样量为10μL。3.2犬对比实验6只Beagle犬采用三周期交叉方式服用西地那非制剂及生物样本采集安排如下：表5注：每个周期间经7天清洗期4.观察指标药-时数据采用非房室模型法(统计矩法)分析相应的参数估算公式如下：AUC0～τ＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2AUC0～∞＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2+Cn/λAUMC0～τ＝∑(Citi+Ci-1ti-1)×(ti-ti-1)/2AUMC0～∞＝∑(Citi+Ci-1ti-1)×(ti-ti-1)/2+Cn(1/λ2+tn/λ)MRT＝AUMC0～∞/AUC0～∞t1/2＝0.693/λCL＝X0/AUC0～∞Vd＝CL×MRT式中λ为药时曲线末端相消除速率常数，tn和Cn分别为最后取血点时间和血浆药物浓度，药动学参数Tmax、Cmax取相应血浆样品实测值，X0为给药剂量。5、结论：滴丸剂的血药浓度达峰时间(Tmax)小于片剂，吸收速度快；2.滴丸剂的药物暴露量大于片剂，生物利用度高。本发明的滴丸无论口服还是舌下含服，起效时间均比片剂快，舌下含服效果更好些。有益效果1、滴丸制剂药物与基质的比例很关键。为提高西地那非滴丸的生物度，添加提高原料溶解度的辅料，考察了多种辅料在滴丸剂中的作用。最终确定，添加一些可增加内聚力的辅料，例如糖类及无机盐，可使滴丸的成型性好，同时可以提高滴丸的硬度，加入表面活性剂可以加速滴丸的溶解，使溶散时限变短。本发明所述的西地那非滴丸，包括西地那非、基质，以及可增加内聚力的辅料。本发明滴丸枸橼酸西地那非载药量可以在5-10mg，加入可以提高滴丸内聚力的物质如无机盐类和糖类，使滴丸的丸重可以达到40-50mg，且滴丸圆整率高，不拖尾，防止小丸的产生。2、本发明的滴丸剂的血药浓度达峰时间(Tmax)小于片剂，吸收速度快；滴丸剂的药物暴露量大于片剂，生物利用度高。附图说明图1西地那非原料药及处方28(F1)、29(F2)、30(F3)、31(F4)、33(F6)、35(F8)、37(F10)DSC图谱图2西地那非原料药及处方32(F5)、34(F7)、36(F9)、26(F11)、27(F12)DSC图谱具体实施方式：实施例1处方：原料14.04g；PEG40012g；PEG400012g；蔗糖3g；Nacl1.2g；水2g实施例2处方：原料14.04g；PEG40010g；PEG400014g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；微晶纤维素0.1g；蔗糖0.5g实施例3处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600015g；Nacl5g实施例4处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600012.35g；Nacl5g；蔗糖1.5g；吐温800.15g实施例5处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600013.48g；Nacl5g；蔗糖1.5g；S401g实施例6处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600013.48g；Nacl5g；蔗糖1.5g；P1881g实施例7处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600013.45g；Nacl5g；蔗糖1.5g；单硬脂酸甘油酯1g实施例8处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600013.45g；Nacl5g；羧甲基淀粉钠0.5g；微晶纤维素0.1g；吐温800.15g实施例9处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600013.45g；Nacl5g；羧甲基淀粉钠0.5g；微晶纤维素0.2g；吐温800.15g；实施例10处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600012.45g；Nacl5g；羧甲基淀粉钠0.5g；微晶纤维素0.2g；S400.5g实施例11处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600012.45g；Nacl5g；羧甲基淀粉钠0.5g；微晶纤维素0.2g；S401g实施例12处方：原料7.02g；PEG40010g；PEG600012.45g；Nacl5g；羧甲基淀粉钠0.5g；微晶纤维素0.2g；P1881g实施例13处方：原料12.77g；PEG4008.5g；Nacl3g；PEG600015.13g；吐温800.6g实施例14处方：原料12.77g；PEG40010.5g；Nacl4.5g；PEG600012.23g；实施例15处方：原料12.77g；PEG40011g；Nacl6g；PEG600013.23g实施例16处方：原料14.04g；PEG40010g；氧化镁1.5g；PEG600015.73g实施例17处方：原料14.04g；PEG40011g；氯化钙4g；PEG600017g实施例18处方：原料13g+PEG40011g+Kcl4g+PEG600013g+氧化镁0.20g实施例19处方：原料14.04g；PEG40011g；Kcl5g；PEG600013g实施例20处方：原料14.04g；PEG40010g；木糖醇1g；Nacl0.2g；PEG600015g；实施例21处方：原料14.04g；PEG4009g；木糖醇1g；Nacl0.2g；PEG600015g；实施例22处方：原料14.04g；PEG40010g；木糖醇0.2g；Nacl1g；PEG600015g；实施例23处方：原料14.04g；PEG4009g；木糖醇1g；Nacl0.2g；PEG600015g；实施例24处方：原料14.04g；PEG4009g；木糖醇1g；Nacl0.2g；PEG600015g；水3g实施例25处方：原料14.04g；PEG4009g；木糖醇1g；Nacl0.6g；PEG600015g；水3g实施例26处方：原料14.04g；PEG4009g；木糖醇1g；Nacl1g；PEG600015g；实施例27处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠1g；PEG600015g；实施例28处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400015g；实施例29处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400015g；交联羧甲基纤维素钠0.04g实施例30处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400015g；聚维酮K300.04g实施例31处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400015g；聚维酮K300.01g实施例32处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400015g；水2g；聚维酮K300.004g实施例33处方：原料14.04g；PEG4008g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400012g；S404g实施例34处方：原料14.04g；PEG4008g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400012g；硬脂酸4g实施例35处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400014g；微晶纤维素2g实施例36处方：原料14.04g；PEG4008g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400014g；羟丙甲纤维素0.5g实施例37处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400014g；微晶纤维素0.1g实施例38处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG600014g；微晶纤维素0.1g实施例39处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG40008g；羟丙甲纤维素0.1g；PEG60006g实施例40处方：原料14.04g；PEG4009g；玉米淀粉0.5g；PEG600014g；实施例41处方：原料14.04g；PEG4009g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400014g；水2g；微晶纤维素0.1g；木糖醇0.1g实施例42处方：原料14.04g；PEG40010g；蔗糖2.5g；PEG600014g实施例43处方：原料14.04g；PEG40010g；蔗糖2.5g；PEG600014g；实施例44处方：原料14.04g；PEG40012g；蔗糖2.5g；PEG600012g；实施例45处方：原料14.04g；PEG40012g；蔗糖3g；PEG600012g；Nacl0.6g；实施例46处方：原料14.04g；PEG40010g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400014g；微晶纤维素0.1g；蔗糖1g实施例47处方：原料14.04g；PEG40010g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl1.2g；PEG400014g；微晶纤维素0.1g；蔗糖3g；吐温800.4g实施例48处方：原料14.04g；PEG40010g；羧甲基淀粉钠0.5g；Nacl0.6g；PEG400014g；微晶纤维素0.1g；蔗糖0.8g实施例49处方：原料14.04g；PEG40010g；甘露醇1g；PEG600015g实施例50处方：原料14.04g；PEG40010g；聚乙烯醇0.5g；PEG600015g；水2.0g实施例51处方：原料14.04g；PEG40010g；聚乙烯醇0.2g；PEG600015g；水2g实施例52处方：原料14.04g；PEG40010g；葡萄糖1g；PEG600015g实施例53处方：原料14.04g；PEG40010g；乳糖1g；PEG600015g实施例54处方：原料14.04g；PEG40010g；starch15000.5g；PEG600015g实施例55处方：原料14.04g；PEG40010g；枸橼酸1g；PEG600015g实施例56处方：原料14.04g；PEG40010g；明胶(10％水溶液)2g；PEG600015g。当前第1页1 2 3