本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种盐酸鲁拉西酮缓释片及其制备方法。
背景技术：
1、药品概况
盐酸鲁拉西酮精神分裂症成年的四项6周对照研究证实盐酸鲁拉西酮的有效性和安全性。在这些研究中，盐酸鲁拉西酮在主要疗效指标方面相对安慰剂显示明显大的改善,其中包括在研究终结时阳性和阴性症状量表(panss)总分和简明精神病评定量表(从panss量表衍生)，共有5项试验证实了盐酸鲁拉西酮的耐受性和安全性。最突出症状包括幻觉，妄念，思维和行为紊乱，和多疑。听到其他人听不到的声音是最常见类型的幻觉。、
2、市场前景
盐酸鲁拉西酮(lurasidonehci)属于非典型抗精神病药物类，是由日本住友制药公司开发的一种具有双重作用的非典型抗精神病药，2010年10月28日美国fda批准上市，用于精神分裂症患者的治疗，其商品名为latuda，推荐剂量每日1次片剂，用于精神分裂症患者的一线治疗。
2012年5月大日本制药制药报告，latuda®（盐酸鲁拉西酮）在两项i型双相情感障碍抑郁症的iii期试验中达到主要终点和关键的次要终点，并计划年底向美国食品药品管理局(fda)递交盐酸鲁拉西酮治疗i型双相情感障碍抑郁症的补充新药申请(snda)。
3、产品优势
1）每日一片，口服方便。
2）疗效确切。对5-ht2a受体和多巴胺d2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。
3）有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。
4）第二适应症用于治疗双相情感障碍正处于三期临床。计划年底递交补充申请。
缓释片指口服后在较长时间内缓慢地非恒速释放药物，其特点是药物按时间变化先多后少的持续非恒速释放。它不会像普通片那样一到体内就完全释放，这样缓释片就不会对胃肠道产生较大刺激，主要起保护作用，多所以用在局部刺激较大的药物。使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降到最小，可以减少服药次数，从而提高病人的顺应性。
骨架片是缓控释制剂的重要组成分,指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂,药物分散在多孔或无孔的材料中,通过各种机制释放药物,使药物缓慢释放。在胃肠道释放过程中,药物与胃肠黏膜接触浓度小,有利于减少药物的毒副作用。应用于缓释骨架片中的骨架材料有亲水凝胶骨架材料,溶蚀性骨架材料,不溶性骨架材料,混合骨架材料几类。其中亲水凝胶骨架品种最多,居缓释控释制剂之首。其释药机制主要是溶出原理、扩散原理及溶蚀与扩散、溶出相结合作用原理。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等）②非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖和半乳糖等）③天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、爪耳树胶和西黄蓍胶等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）。混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和疏水凝胶骨架材料相互混合后制成的。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、甘油脂类、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。
脂肪酸甘油酯类包括单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯，是由长链脂肪酸或者油脂与甘油反应而制得。是一种非离子型的表面活性剂。其中单硬脂酸甘油酯作为粘合剂，使释药机理更加合理。在缓释片骨架材料中，尚未见到关于单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯的报道。
白蜂蜡英文名称:beeswax，是由含26~34个碳原子的脂肪醇与软脂酸形成的酯。其在栓剂中常见，蜂蜡作为油相的一种。
巴西棕榈蜡质地非常坚硬，具有极高的光泽，极易乳化，有着良好的保油性。蜡质的棕榈蜡作为载体辅料，冷凝喷雾制粒制备酒石酸泰万菌素颗粒制剂。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种盐酸鲁拉西酮缓释片，不仅延缓药物盐酸鲁拉西酮的释放速度，使药物的释放更加稳定，提高药效，同时具有良好的体内体外相关性。
为达到上述发明目的，本发明的技术方案是：一种盐酸鲁拉西酮缓释片，包括：盐酸鲁拉西酮、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂；其中，按照质量百分比计，盐酸鲁拉西酮5%～15%，疏水骨架材料50%~90%，粘合剂1%~5%，润滑剂0.5%~5%；
所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯、蜡和促融剂的混合物；所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种；所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。
优选的疏水骨架材料为硬脂酸棕榈酸甘油酯、微晶纤维素、白蜂蜡、棕榈蜡和促融剂的混合物。
所述的疏水骨架材料，按照质量百分比计，各组份的含量为：微晶纤维素5%~50%，甘油酯10%~80%，蜡10%~30%，促融剂5%~10%。
所述疏水骨架材料的优选组份含量为：蜡和促融剂:微晶纤维素和甘油酯混合物的质量比为1:3。
所述的促融剂为peg6000或peg2000。上述技术方案中，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮k-30的乙醇溶液。
上述技术方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅中的一种或两种。
上述盐酸鲁拉西酮缓释片的制备方法包括以下步骤：
（1）配料称量后，将盐酸鲁拉西酮、甘油酯、微晶纤维素，混匀、过筛；
（2）将蜡和促融剂混合，加热熔融；
（3）将熔融液加入步骤（1）得到的混合物中，加粘合剂制成软材；
（4）将上述软材过筛制粒，干燥，用筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到所述盐酸鲁拉西酮缓释片。
其中，步骤（1）所述的过筛为过80目筛；步骤（4）所述的过筛均为过30目筛。
其中，步骤（2）所述的熔融为在85℃熔融。
和现有技术相比，本发明的现有技术具有以下优点：
1.现有缓释片的方法多使用致孔剂达到缓释目的，然而吡呗地尔的释放度具有
ph敏感性，在酸性条件下溶出度高，在水中溶出度较低。使用致孔剂不能达到吡呗地尔的缓释效果。本发明所采用的技术方案，不使用致孔剂，采用硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯与微晶纤维素相配合，能够很好的解决盐酸鲁拉西酮的缓释问题。
2.单独使用硬脂酸棕榈酸甘油酯无法制粒，单独使用微晶纤维素药物释放太快，
无法达到缓释效果。硬脂酸棕榈酸甘油酯与微晶纤维素的混合使用，可以很好的调控药物的释放。
3.现有技术中，蜡经常作为打光糖衣片或者作为缓释片的薄膜包衣。本发明技
术使其作为疏水骨架材料，熔融后与甘油脂类制粒压片，能很好的调控吡呗地尔释放度。
4.本发明所述的缓释片采用药物与疏水骨架材料的混合骨架材料，克服了单一
一种材料的难以调控，测试体外释放，显示较好的缓释效果。同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于扩大生产。
具体实施方式
下面将通过对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：盐酸鲁拉西酮缓释片的制备
称取0.8g盐酸鲁拉西酮，2.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，5g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，2.5g的蜡状熔融液（0.5g白蜂蜡，1g棕榈蜡和1gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（浓度为5%wt.）作为粘合剂（溶液用量10g）制软材，30目筛制粒，60℃干燥1h，30目筛整粒后，加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅，混匀，压片。
实施例2：盐酸鲁拉西酮缓释片的制备
称取1.0g盐酸鲁拉西酮，5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，2.5g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，2.5g的蜡状熔融液（0.5g白蜂蜡，1g棕榈蜡和1gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（浓度为5%wt.）作为粘合剂（溶液用量10g）制软材，30目筛制粒，60℃干燥1h，30目筛整粒后，加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅，混匀，压片。
实施例3：盐酸鲁拉西酮缓释片的制备
称取1.2g盐酸鲁拉西酮，0.5g单硬脂酸甘油酯，2.5g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，2g的蜡状熔融液（1.5g白蜂蜡和0.5gpeg2000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（浓度为2%wt.）作为粘合剂（溶液用量10g）制软材，30目筛制粒，60℃干燥1h，30目筛整粒后，加入0.1g硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例4：盐酸鲁拉西酮缓释片的制备
称取2g盐酸鲁拉西酮，4.8g硬脂酸棕榈酸甘油酯，0.3g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，1.5g的蜡状熔融液（0.6g棕榈蜡和0.3gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（浓度为2%wt.）作为粘合剂（溶液用量5g）制软材，30目筛制粒，60℃干燥1h，30目筛整粒后，加入0.05g二氧化硅，混匀，压片。
实施例5：盐酸鲁拉西酮缓释片的制备
称取2.5g盐酸鲁拉西酮，0.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，0.5g单硬脂酸甘油酯，2g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，1.75g的蜡状熔融液（1g白蜂蜡，0.5g棕榈蜡和0.5gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（浓度为5%wt.）作为粘合剂（溶液用量10g）制软材，30目筛制粒，60℃干燥1h，30目筛整粒后，加入0.25g硬脂酸镁和0.25g二氧化硅，混匀，压片。
实施例6：盐酸鲁拉西酮缓释片的制备
称取3g盐酸鲁拉西酮，3.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，3g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，1.5g的蜡状熔融液（0.7g白蜂蜡，0.3g棕榈蜡和0.5gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（浓度为2%wt.）作为粘合剂（溶液用量25g）制软材，30目筛制粒，60℃干燥1h，30目筛整粒后，加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅，混匀，压片。