基于水凝胶的生物递送媒介物的制作方法

本申请要求2016年5月12日提交的标题为《基于水凝胶的生物递送媒介物(hydrogel-basedbiologicaldeliveryvehicle)》的美国临时专利申请号62/335,457的权益。

本公开涉及一种用于有效递送药物和生物材料制剂的递送系统水凝胶结合基质。更确切地说，它涉及一种水凝胶基质，所述水凝胶基质在其从液态转变为凝胶态时产生交联。呈液体形式的水凝胶基质能够包封药物储器以产生均质液体，其中均匀分布的药物储器含有一种或多种药物或靶分子。当结合基质(即，具有均匀分布的药物储器的水凝胶)固化为凝胶态时，它产生不破坏药物储器内含有的一种或多种靶药物或靶分子或不与其反应的交联。此基于水凝胶的生物递送媒介物可用于各种医疗应用。

背景技术：

水凝胶由于若干种原因已在医疗应用中变得受欢迎。为了形成水凝胶，它们频繁地需要使用生成化合物的自由基或其他辐射来交联。然而，这产生残余材料，所述残余材料由于其对于接受受试者的潜在有害影响而需要被去除。另外，通常通过被动扩散或通过使用热处理或辐射将药物或药品添加到水凝胶。但是这些不是加载水凝胶的理想方式，因为被动扩散产生低浓度的药物或药品，并且热处理或辐射经常导致药物药剂与水凝胶反应或导致损害或灭活生物药剂。

脂质体制剂经常是稀释的并且具有相对接近于水的粘度。当用作药物递送媒介物时，脂质体制剂可能易于从注射部位挤出或通过间隙空间从靶向的组织流出并且携带药物或靶分子远离靶向的部位。脂质体有时具有不可预测的稳定性。例如，如果脂质体聚结并且快速分裂开，则它们可能过快释放靶分子，或者如果脂质体足够稀释，则它们可能保持稳定并且阻止靶分子及时地被递送到靶组织。还存在其他形式的替代药物递送媒介物或药物储器，诸如致密水凝胶颗粒或多孔颗粒。然而，颗粒在注射或放置之后也会迁移并且往往在一个位点中聚集。

因此，需要一种溶液，所述溶液能够在不产生残余材料的情况下使水凝胶交联，有利于更高水平的药物/药品浓度加载，不与加载到水凝胶中的药物/药品反应或不使其失活，并且能够使药物递送媒介物(还称为药物储器)具有更多稳定性并在所需位置中在可预测的速率下释放。

技术实现要素：

所公开的基于水凝胶的生物递送媒介物是一种由以下构成的递送系统：药物储器，其包封药物或靶分子；和水凝胶基质，其在用于将药物储器保持在适当位置中时被称为结合基质。在其被植入在受试者内或受试者上时，本文公开的结合基质充当将药物储器保持均匀分散在整个递送系统中的支持物。结合基质不显著阻碍活性靶分子从药物储器扩散和洗脱。根据一个实施例，可调整所需的水凝胶制剂以影响靶分子的扩散并且增加或降低洗脱速率。

更确切地说，本文公开的递送系统通过在交联发生之前使脂质体制剂包封在结合基质的液体形成物内来解决脂质体制剂稳定性和释放的问题。这产生具有完全混合在其中的脂质体的均质液体。一旦混合，在水凝胶基质内产生交联的相对温和的反应条件不破坏脂质体或不与脂质体组分或脂质体内含有的药物或靶分子反应。

本文公开的递送系统还通过将颗粒悬浮并均匀分散在整个结合基质中并且将它们相对于彼此保持在适当位置来解决夹带的颗粒制剂释放的问题。在递送系统注射或放置到特定递送部位中之后，这允许药物从颗粒均匀且可预测地洗脱。脂质体洗脱取决于靶分子在脂质双层的情况下从其周围物物理分离，而颗粒根据从颗粒的扩散来洗脱靶分子。扩散取决于靶分子对于颗粒材料的亲和力、途径弯曲度、颗粒边界内和颗粒边界处的渗透性变化以及化学势和所得的化学梯度。如果靶分子必须首先溶解到周围的流体中，则有时相变可能是限制性步骤。

多种类型的水凝胶稠度的混合物可用于产生各种药物递送速率，并且因此产生靶分子的各种递送时间。可将水凝胶基质配制成在较浓的液体稠度至硬质的固体明胶颗粒的范围内。水凝胶基质的稠度影响水凝胶基质的降解程度，并且因此影响药物或靶分子从递送系统释放的速度和将其送到靶向的组织的递送。对于颗粒制剂，水凝胶降解允许颗粒与组织直接接触，并且在药物分配之后允许颗粒被身体吸收。颗粒可由促进愈合和再生长的蛋白质支架构成。

在一些实施例中，水凝胶基质组合物的浓性质可允许递送媒介物(即，药物储器)涂覆组织并且在这些组织内保持在适当位置，以便确保靶向的部位是所得的药物递送位置。如果水凝胶基质制剂足够浓缩并且高度交联，则它可影响洗脱和吸收速率。

附图说明

图1示出分子从所公开的递送系统的一个实施例内的药物储器洗脱。

图2示出具有可变的水凝胶基质密度的水凝胶储器类型。

图3示出具有在不同速率下洗脱分子的多种药物储器的递送系统的单个洗脱速率和总体洗脱速率。

图4示出施加到创伤伤口表面、然后交联的，具有药物储器的干燥冻干结合基质。

图5示出用于使深穿透性伤口愈合的所公开的递送系统的两种变型。

图6示出具有所公开的递送系统的两种变型的组织或疝补片的一个实例。

图7示出具有所公开的递送系统的两种变型的人造皮肤。

图8示出通过使用所公开的递送系统的两种变型形成的张拉整体。

图9示出通过使用所公开的递送系统的两种变型形成的嵌套几何结构。

图10示出涂覆有所公开的递送系统的一个实施例的导管壁。

图11示出涂覆有所公开的递送系统的一个实施例的传感器面。

图12示出涂覆有所公开的递送系统的一个实施例的肠的一部分。

具体实施方式

本公开涉及生物递送媒介物，其用于有效地将药物和靶分子递送到特定组织部位。将参考附图详细描述生物递送媒介物的各种实施例，其中相同的参考标号在全部图中表示相同的部件和组件。对各种实施例的提及不限制本文公开的生物递送媒介物的范围。另外，在此说明书中列出的任何实例不意图是限制性的，并且仅列出生物递送媒介物的许多可能的实施例中的一些。应理解，当情势所趋或因时制宜时，设想等效物的各种省略和替代，但是这些省略和替代意图在不背离本公开的精神或范围的情况下包括申请或实施例。另外，应理解，本文所用的措辞和术语用于描述的目的并且不应被认为是限制性的。

所公开的基于水凝胶的生物递送媒介物是由以下构成的递送系统100：药物储器104，其包封药物或靶分子106；和水凝胶基质，其在用于将药物储器104保持在适当位置时被称为结合基质102。

通常，本申请中公开的生物递送媒介物是递送系统100，其由以下药物储器104构成，所述药物储器封装并保护药物或靶分子106并且悬浮在水凝胶基质中，所述水凝胶基质在用于将药物储器保持在适当位置中时被称为结合基质102。药物储器104可以是例如致密水凝胶颗粒、多孔颗粒、脂质体、纤维素颗粒、呈晶体相或固相的药物本身(其在从递送系统100洗脱出时溶解)或蛋白质片段，所述蛋白质片段由于其与酪氨酸的缔合而在纤维素或脂质体药物储器104中而不是在酪胺取代的致密水凝胶颗粒中。产生递送系统100的方法通常涉及将药物储器104与药物或靶分子106缔合并且将所述组合混合到预交联的液体水凝胶基质(例如，酪胺取代的透明质酸钠，其中透明质酸钠中的预先确定百分比的羧基被取代为酪胺)中，所述水凝胶基质然后被交联(例如，通过添加过氧化氢以在酪胺分子之间产生共价键)以产生最终结合基质102。此交联在药物或靶分子106的存在下发生，并且有益地，不产生苛刻的反应条件或导致与药物或靶分子106的反应。然后可将递送系统100注射或放置在所需的递送部位108a上或递送部分108a处，并且药物基于所使用的结合基质102和特定药物储器104的密度在预先确定的速率下洗脱。

脂质体是药物储器104的一个实例。它们是球形囊泡，具有包围水性内部溶液的至少一个脂质双层。它们主要用作将药物或其他靶分子106递送到生物系统中的靶部位108a的媒介物。存在若干不同种类的脂质体，并且它们在大小方面是从小到大的囊泡，并且在层方面是从单个双层到多层的囊泡(即，具有多个脂质双层的脂质体)。脂质体通常通过以下方式制备：将脂族两亲分子与极性溶剂和靶分子混合，并且然后在剪切条件下声处理、挤出或放置混合物。

本公开涉及一种生物递送媒介物(即，递送系统100)，其通过将可用的药物储器104夹带到结合基质102中以稳定并控制药物递送速率来产生。在一些实施例中，脂质体是优选的递送媒介物104，因为它们可防止高度反应性的药物或靶分子106(例如毒素、抗体、大分子等)与水凝胶基质反应。然而，这些药物或靶分子106可在脂质体内聚集。因此，考虑并公开其他药物储器104。

通常，将含有药物、蛋白质、生物分子和/或靶向的材料/分子106的药物储器104包封到水凝胶基质中，所述水凝胶基质被交联以形成含有药物储器104的结合基质102。结合基质102允许在交联之前将药物储器104包封在液体制剂内，并且在交联发生之后不需要纯化步骤。温和的交联反应不损害其中含有的药物储器104或靶分子106或不与所述药物储器104或靶分子106反应。

在将递送系统100放置到靶向的生物组织108a中的过程中，结合基质102中的药物储器104由周围的交联的水凝胶材料稳定并且相对彼此保持在适当位置，如图1所示。在预先确定的时间量之后，结合基质102分解并且被周围的组织吸收，并且药物储器104和药物储器104中的靶分子106经由被动扩散释放到邻近的组织108a，如图1所示。这允许药物储器104及其分子货物106更可预测且可再现地递送到靶向的生物组织108a。

除被动扩散(其中药物和靶分子106从药物储器104洗脱、通过结合基质102并出来再进入到周围组织108a中)之外，可发生第二阶或第三阶扩散。更确切地说，在将递送系统100放置在组织部位108a上、内或附近之后，具有比周围组织108a更高的渗透压度的结合基质102将从周围组织108a吸收水(其减慢洗脱速率)，并且分解为具有增加的表面积的更小颗粒。由于表面积与体积比增加，表面积的增加使洗脱速率随后增加。因此，洗脱速率可随时间增加。

在一些实施例中，不同水凝胶密度的层可用于产生结合基质102，如图2所示。因为密度更小的水凝胶能够实现更快的洗脱速率，所以通过使用具有不同水凝胶密度的层，可进一步控制洗脱速率。在一个实例中，结合基质102在中间可具有其最致密的材料，随后的每个层比前一层密度更小。在另一个实例中，结合基质102在中间可具有其最不致密的材料，随后的每个层比前一层密度更大。

在一个实施例中，当待与结合基质102组合使用的药物储器104中的至少一些是致密的水凝胶颗粒时，致密的水凝胶颗粒首先通过将药物或靶分子106溶解在预交联的液体水凝胶基质中来制备。在一些实施例中，预交联的液体水凝胶基质可包括与酶(例如，辣根过氧化物酶)组合的、预先确定百分比的、酪胺取代的透明质酸钠(下文中为“tha”)。在将药物或靶分子106添加到tha和酶混合物之后，可将交联剂诸如过氧化氢添加到水凝胶基质以促进制剂的交联和固化，从而将药物或靶分子106结合在适当位置。此程序的结果是形成可被研磨并定型为均匀粒径的致密水凝胶颗粒。

对致密水凝胶颗粒定型的优点是产生可用于控制稳定洗脱速率的、具有所需的表面积与体积比的颗粒。例如，通过多次完成以上所述的程序，使得产生具有各种密度和各种表面积与体积比的致密水凝胶颗粒的混合物，可将不同的颗粒混合在一起，使得在图3a所示的最终制剂中，单个洗脱速率可变化，如图3b所示，但是可使得总体洗脱速率在控制的洗脱速率下恒定所需长度的时间，从而提供平缓的洗脱曲线，如图3c所示。

因此，在产生一个或多个直径的致密水凝胶颗粒之后，将它们混合到基于水凝胶的结合基质102中，如图1和图3a所示。呈制剂形式的水凝胶基质可与致密水凝胶颗粒制剂相似，但是更稀，并且因此一旦放置在靶向组织108a中、上或附近就能够更快地溶解。可将致密水凝胶颗粒在所需的体积基质与体积颗粒比下混合到结合基质102中以进一步控制总洗脱和剂量。如果需要，可改变结合基质102的密度以影响从整个递送体积的洗脱速率。

对于多孔颗粒作为药物储器104将所需的药物或靶分子106放置到靶向的生物组织108a中的用途，先将多孔颗粒(其可以是聚合物并且是多孔性质的)与所需的药物或靶分子106一起加载，并且在此后按原样直接加载到水凝胶基质中，或与各种多孔性、表面积和负荷的多孔材料一起混合。在一个优选的实施例中，所需的药物或靶分子106在多孔颗粒的孔中，并且周围的靶组织108a可吸收多孔颗粒。除脂质体、致密水凝胶颗粒和多孔颗粒之外，可使用其他水凝胶或水溶性聚合物(诸如纤维素颗粒)来在水凝胶基质中结合之前产生药物储器104。可替代地，可直接将药物或靶分子106的晶体相或固相形式添加到结合基质102并且可不使用药物储器104。

可针对应用将结合基质102改良为更浓或更稀，并且在靶生物组织108a处保持在适当位置。更确切地说，交联的程度和组成可被设计成允许结合基质102在所需速率下分裂开，这优化了靶分子从药物储器106到生物组织108a的递送。例如，具有高度交联的结合基质102将花费更长的时间来降解，并且可使递送系统100(如果注射的话)并且因此使药物储器104中的药物或药剂106要花费更多时间到达靶向组织区域108a并保持在其中。

在一些实施例中，所公开的递送系统100允许将可在所需速率下从放置的块团洗脱的高浓度的靶药物和分子106放置在所需的组织部位108a内。例如，使用以上所述的方法添加到递送系统100的止痛物质可以相对高的浓度放置在手术部位中并且在所需速率下洗脱出以治疗手术后的疼痛。递送系统100可被设计成在若干天的时间段内洗脱止痛剂，并且这可预防疼痛综合征发展并且可允许患者更快地恢复并更早地返回家中。

另一个实例是使用可在所需的治疗时间内在组织108a内释放的全身毒性化合物(即，布比卡因(心脏毒性))。如果全身性地给予，则高浓度的全身毒性化合物可使用其他递送方法在足够有效治疗病状的浓度下在相同时间段内引发全身效应。

相似地，化学毒性剂可从所述块团以局部相对高的浓度供应，所述化学毒性剂将影响附近的快速生长细胞(即，肿瘤)，但是将不以相同方式影响整个生物系统。这对于患者产生更少的化疗症状，但是产生局部高浓度的化学毒性剂，从而使得其更有效。

在另一个实例中，加载具有内毒素/热原或细胞因子的药物储器104可引发局部较大的免疫应答，这可激活患者的免疫系统以将放置的递送系统100附近的癌症识别为外来物并攻击肿瘤细胞。还可使用白细胞介素-2或其他相似的免疫系统激活物来引发相似的应答。

水凝胶组合物的综述和使用情况

水凝胶组合物：综述

在一些实施例中，水凝胶基质由含有羧基化学官能团的生物聚合物骨架构成。生物聚合物骨架的实例包括透明质酸钠和蛋白质。羧基可与酪胺反应来产生羧基与酪胺分子的0.5％至5.0％取代，但是在理论上可在更低(例如，0.1％)和更高(例如，7.0％)取代下产生，其中取代的百分比指示制出的酪胺取代物相对于可用于待取代的羧基数量的百分比。除所需的取代速率之外，水凝胶基质的优选实施例具有所需的tha浓度。更确切地说，结合基质102的优选实施例由用1.5％或低于1.5％的酪胺取代的1.0％至5.0％浓度的tha构成(即，在水中1.0％至5.0％的tha)。致密水凝胶颗粒的优选实施例包括高于5％(即，15％至20％)的浓度(即，tha在水中的浓度)。

更确切地说，在一些实施例中，将tha放置到具有呈溶剂相的药物储器混合物104的溶液中。在本公开所用的实例中，含有多至20％tha的溶液是优选的浓度。在一些情况下，其中脂质体用致密水凝胶颗粒或具有变化稠度的颗粒的混合物取代或者其中混合物含有脂质体和致密颗粒两者以控制靶分子的递送速率，致密颗粒可以是大约5.5％的酪胺取代物，并且虽然通常是多至20％的生物聚合物(诸如透明质酸钠)骨架，但是在一些实施例中是大于20％的生物聚合物骨架。

以下简单的实例和描述进一步解释使用所公开的递送系统100以有效递送药物和靶分子106的基本概念可用于各种另外的医疗应用的方式，如下所述。

使用情况：血浆蛋白粘合剂补体的综述

对乙酰氨基酚、布洛芬和其他小分子可与强效的止痛剂组合并入到药物储器104中以改善对附近组织的药理学应答。对乙酰氨基酚优先结合到血浆蛋白质并且允许强效的止痛剂在较低浓度下赋予伤害性应答。与脂质体相对，在结合基质102中使用致密水凝胶颗粒或多孔颗粒允许主要药物持续更久并且在较低浓度下具有作用。

使用情况：癌症治疗中免疫刺激的综述

本文公开的药物储器104可加载有免疫系统刺激物，诸如但不限于白细胞介素-2、其他细胞因子等。局部强免疫应答可产生对于定位在植入的递送系统100附近的肿瘤组织的应答，并且充当对于肿瘤或其他靶组织108a的有效治疗。

使用情况：化学毒性癌症/异常组织生长治疗的综述

化学毒性剂可包封在药物储器104内并且然后用于产生可被递送到靶组织以终止不合需要的良性或非癌性增长，或用于靶向癌性组织的递送系统100。局部放置化学毒性剂将显著降低全身效应并且减少由暴露于化学毒性剂引起的症状，但是还维持靶组织或肿瘤108a附近的化学毒性剂的医疗作用剂量。本申请可用于实体瘤治疗、纤维瘤、前列腺、角蛋白生长等。连续暴露于靶组织部位108a附近的洗脱化学毒性材料将确保细胞不能使自身修复并在治疗后存活。这是有益的，一个原因是因为多次在使用化学毒性材料的治疗过程中，全身性影响是治疗困难肿瘤的限制性因素。使靶组织暴露最大化、同时使全身性暴露最小化是由所公开的递送系统100证明的新型概念。

使用情况：靶组织和肿瘤的辐射、射频、微波治疗的综述

在一些实施例中，靶分子可被局部地递送到靶细胞或肿瘤108a以用于随后的辐射、射频、质子或抗体治疗。金属颗粒或离子可在药物储器104中浓缩，所述药物储器然后可被添加到水凝胶基质以产生递送系统100。具有金属颗粒或离子的递送系统100然后可被注射在靶肿瘤108a内或附近。一旦辐照，二次辐射散射可增强治疗。虽然人造γ辐射的能量低于银河系宇宙线，但是由于可放置到靶组织108a中的金属诸如钽，它可通过二次散射来增强。然而，虽然靶向的肿瘤108a会受此治疗的影响，但是在质子束治疗过程中在肿瘤背侧上的递送系统100中存在的金属可保护在递送系统100后的组织。最后，递送系统100中存在的金属材料可通过射频辐照来激发，并且可产生可热杀死靶组织或肿瘤108a的局部热点。

以上所述的递送系统100和使用情况是所公开的技术的简单实例。以下是关于水凝胶结合基质102、药物储器104、可用药物和靶分子106以及最终递送系统100的各种有益用途的更多细节。

酪胺交联的生物聚合物：化学

如上所述，部分水凝胶基质制剂可包括酪胺交联的生物聚合物。这些生物聚合物可具有包括糖胺聚糖、酪胺交联的聚氨基酸、通常具有羧基官能团的酪胺取代的交联分子的特定化学组成、酪胺对于羧基的特定百分比的取代、特定交联机制、在水中的特定浓度的交联生物聚合物，并且/或者可包括共聚物。设想两种主要形式的生物聚合物，其中两种形式均基于具有基于酪胺的交联机制的结合基质102：基于酪胺取代的透明质酸钠(ha)的结合基质102a和基于蛋白质的结合基质102b。

更确切地说，水凝胶基质的组合物可包括糖胺聚糖，诸如但不限于透明质酸钠(即，酪胺交联的透明质酸钠)、肝素/硫酸肝素、硫酸软骨素/硫酸皮肤素或硫酸角质素。所述组合物还可包括酪胺交联的聚氨基酸，其可模拟蛋白质并且对于药物递送是理想的。聚氨基酸可用于在水凝胶基质中产生分子，诸如但不限于胶原、弹性蛋白或合成多肽。在一些实施例中，所述组合物可包括具有羧基官能团的酪胺交联的分子，其中所述分子是生物聚合物或生物相容性聚合物。用于产生水凝胶的生物聚合物可具有0.1％至7.0％的酪胺取代率，虽然一些制剂可使用更低或更高的取代率。优选地，1.0％至5.0％的取代率对于此用途是典型的。

存在各种通过其可发生产生结合基质102的交联的机制。然而，在一个优选的实施例中，酶诸如辣根过氧化物酶(hrp)与交联剂组合使用以使液体水凝胶基质交联。例如，在一个实施例中，与hrp组合的过氧化氢(h2o2)可用于诱导交联。在另一个实例中，各种化学物或光波可用于在水凝胶基质中产生自由基，hrp然后使用所述自由基以使酪胺分子交联。例如，可使用紫外(uv)光本身或与hrp组合来诱导交联。在另一个实施例中，二氧化钛(tio2)可被添加到uv和hrp并且用作催化剂来诱导交联。在又一个实施例中，γ辐照可与tio2和hrp一起用于诱导交联以产生结合基质102。在又一个实施例中，电离辐射与hrp一起使用将诱导交联。

结合基质102的组合物可包括一系列浓度的特定分子。例如，水中的tha的浓度的范围可以是0.0％至20.0％，并且h2o2可进行稀释，其浓度取决于hrp和tha的浓度。在一些实施例中，水是优选的缓冲液(虽然考虑其他缓冲液，诸如盐水或磷酸盐)，因为它在结合基质102中产生高渗透压度，所述高渗透压度然后使结合基质102从周围组织吸收流体。通过从周围组织吸收另外的流体(即，水)，减缓了药物从结合基质102洗脱出的过程。

酪胺交联的生物聚合物：灭菌/卫生

在一些实施例中，可采取特定的灭菌和卫生措施来确保递送系统100在被注射在患者身上或在患者身上使用时不引发另外的问题。例如，递送系统100可使用无菌制备，诸如无菌过滤。灭菌的另一种方法可包括环氧乙烷灭菌(eto)，其可对递送系统100进行化学灭菌。可使用的另外的方法是γ辐照和/或过氧化氢等离子体灭菌。还可使用各种防腐剂来维持无菌条件。

酪胺交联的生物聚合物：物理形式

由酪胺交联的生物聚合物构成的结合基质102可采取各种物理形式。一个这样的形式可以是水凝胶，并且根据药物储器104需要保持原样和在结合基质102中多长时间，水凝胶可具有一系列稠度。例如，具有低浓度的酪胺交联的生物聚合物的较不致密、更多流体的结合基质102将更快溶解，从而产生更快的药物或靶分子递送速率，而更致密、硬质的、酪胺交联的生物聚合物颗粒将更慢溶解，从而产生更慢的药物或靶分子递送速率。

在一些实施例中，递送系统100的物理形式可具有双向拉伸强度并且/或者可用于在多组分反应中使用。在一些实施例中，物理形式可以是涂层，如图10至图12所示，并且/或者可具有张拉整体(例如，嵌套几何结构)，如图8至图9所示。张拉整体可用于可能需要递送信号传导或生长促进分子的情况。递送系统100可采取的其他物理形式包括但不限于片、线、机织或非机织网(例如，机织管)、干燥粉末(例如，混合散剂)或颗粒。颗粒可呈各种大小(例如，亚微米颗粒至大颗粒)并且可具有可再现的大小分布。它们也可呈不同密度。例如，致密颗粒可用作药物储器104，并且疏松颗粒可用作纳米颗粒的粘合剂。

涂层

涂层对于许多医疗装置应用是重要的。例如，递送系统100可用于通过使用诸如但不限于共价结合到聚合物表面的技术，或简单地通过依赖于机械粘合到装置表面来产生涂层。另外，一旦附接到医疗装置表面，涂层就可通过添加材料并且然后将新层交联到与医疗装置接触的基底层来增强。涂层还可在非医疗装置诸如纱布上出现以防止新组织108b结合到纱布。

如果需要，还可产生不同组合物的层，诸如但不限于被一层基于胶原或蛋白质的结合基质102b覆盖的，基于tha的结合基质102a的基底层。相似地，基于tha的结合基质102a可涂覆有可交联到基于tha的结合基质102a的抗凝剂材料(例如，华法林或改进的华法林)。

特定使用情况的一个实例是将基于tha的结合基质102a涂覆在生物传感器上。例如，基于tha的结合基质102a可经由共价结合涂覆在葡萄糖血液传感器上，如图11所示。此涂层可防止在血糖传感器的表面处的结垢，结垢改变所测量对象的扩散速率并且因此导致错误的读数。通过防止结缔组织(即，疤痕组织)在生物传感器的表面上形成，基于tha的结合基质102a可提供周围组织的相似质量传递特性以确保不改变测量值。

张拉整体

在一些实施例中，所公开的递送系统100充当天然制备的胶原结构的合成等效物，并且因此能够有助于生物张拉整体，其中周围组织108a可迁移到基底材料中并且基于周围组织10sa的组织细胞形状、大小和间距开始形成新组织108b。因此，基底材料(即，递送系统100)由此可帮助使组织像之前一样再生长。例如，所公开的技术可产生人造的基于胶原或蛋白质的结构，所述结构模拟天然器官或组织并且允许干细胞和迁移的内皮细胞再产生新器官或组织108b。

更确切地说，一种再产生新器官或组织的方法是通过产生混合组合物的颗粒来产生空隙，如图8所示。一组颗粒可以是基于蛋白质或胶原的结合基质102b，而空隙或第二组颗粒可由基于tha的结合基质102a产生。在稳定的交联蛋白结构形成之后使用透明质酸酶可允许具有优选形状和大小的空隙在蛋白质-水凝胶新组织结构108b内形成。放置在结构108b内的细胞(诸如通用干细胞或来自周围组织的细胞)然后可被促进形成新组织108c，如由蛋白质结构108b中的空隙的大小和形状所指导的(即，细胞将分化为适当的组织类型)。当痂充当支架时，此过程就天然发生了。然而，因为疤痕组织形成，它不是理想的解决方式。使用基于tha的结合基质102a防止结缔(即，疤痕)组织形成。

再产生新器官或组织的另一个选择是打印多种形状(例如，卵形、球形、立方形等)来产生定制的细胞支架。可替代地，可使用来自活组织的胶原支架并且其可涂覆有基于蛋白质的结合基质102b以促进细胞分化并且因此促进组织生长108b。

可将嵌套几何结构添加到张拉整体上，如图9所示，其中可产生第二个较高水平的结构以模拟血管、肌腱、结缔组织等。可添加由基于tha的结合基质102a产生或被其涂覆的结构元件以在新组织108b的生长过程中将结构保持在一起。这使得在组织层之间能够产生微观/细胞水平几何结构以及大几何结构或大空隙或间隔(例如，如果基于tha的结合基质102a涂覆在每层上)。更确切地说，血管可天然地连接以包围所产生的脉管系统，并且可为发育的组织108b提供营养物质和氧气。根据正在产生的新器官或组织108b的复杂性，可存在另外较高的组织水平。

片

通常，水凝胶基质可具有低拉伸强度。然而，在一些实施例中，结合基质102可以是具有可用的拉伸强度的高浓度、基于蛋白质的结合基质102b。这种类型的结合基质102可呈可应用于组织表面108a的片的形式，如图5至图7所示。在一些实施例中，此水凝胶片递送系统100可防止组织表面108a干燥或损伤。在其他实施例中，它可防止组织表面108a在手术之后形成疤痕组织或结缔组织。

虽然一些先前已知的产品可具有水凝胶片，但是粘稠性质和难以使用阻止了广泛的用途。在所公开的情况下，可再吸收材料可用作基底材料以允许容易地发育到身体中。使用所公开的递送系统100的实施例的另一个益处是它可保留基于透明质酸的结合基质102a的益处。更确切地说，由于其吸湿性质，它可防止结缔组织形成和干燥。

还可产生水凝胶片递送系统100以用作新组织108b的生长的基底。例如，图7示出皮肤更换的情况，其中非可再吸收聚合物片112(其可以是机织或非机织片)可涂覆有基于tha的结合基质102a和浸渍有真皮基底组织的基于蛋白质的结合基质102b，并且可施加到创伤伤口表面108a。结合基质102a、102b还可包括药物或药剂106，所述药物或药剂106可帮助缓解疼痛、促进愈合或者是生长促进生物因子。基于蛋白质的结合基质102b可促进细胞迁移到伤口部位108a并且产生新皮肤108b，而夹在聚合物片112和基于蛋白质的结合基质102b之间的基于tha的结合基质102a可防止新产生的组织108b直接结合到聚合物片112。聚合物片112可保护并密封伤口，从而防止结合基质102a、102b损失水并提供机械支持。可替代地，如果必要，可使用多孔材料或膜材料以允许氧气在愈合过程中流入到伤口表面108a。在另一个实施例中，结合基质102a、102b可在没有聚合物层112的情况下施加到所述表面。

线

如以上公开的，所公开的递送系统100可采取的另一种物理形式是线形式，其中线可形成为单根纤维或线，或由若干基础纤维机织。机织的材料绳可具有中空芯或实心。在呈线形式的递送系统100的一个优选的实施例中，所述线可提供将表面相对彼此保持稳定所需的拉伸强度。更确叨地说，递送系统100可用于涂覆并填充生物聚合物的线或绳内的间隙。

虽然可能存在线或绳基底需要长期保持在体内的应用(例如，骨修复、关节成形术、肌腱修复等中的不锈钢或钛网)，但是几乎在所有应用中，希望用可再吸收材料构建线支持物。可再吸收材料包括但不限于聚乙醇酸、聚二氧环己酮和聚己内酯。所使用的优选聚合物可含有乙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯、l-丙交酯和对二氧环己酮。然而，丝、蛋白质和其他天然生物聚合物也可起作用。对于这些应用中的一些，异种异体组织和自显影组织也是可接受的。

网

网是所公开的递送系统100可采取的另一种物理形式。当需要水凝胶的拉伸强度来将组织边缘相对彼此保持稳定时(即，当使组织中的间隙、孔或空隙闭合时)，网基底可用于支持相对脆弱的结合基质102。当需要大体积的水凝胶以在放置之后保持在适当位置时，网基底也可充当机械支持物。

在一些实施例中，网基底可呈片的形式，其中网或纤维片可呈机织和非机织形式。虽然可能存在网基底需要长期在体内保持在适当位置的应用(例如，骨修复、关节成形术等中的不锈钢或钛网)，但是几乎在所有应用中，希望用可再吸收材料构建网或织物支持物，所述可再吸收材料可由如上所述的材料构成。

网：机织

网片的一种形式是机织片。在一些实施例中，机织织物和片的基底材料可形成为长线、纤维和/或带状物，其可被一起机织成具有可用大小的片。根据构造的材料和纤维的相对方向，机织材料可具有可变的拉伸强度。经线是将纬线保持在适当位置中的交织线。纤维特性可取决于纬线和经线的材料特性以及线的包装密度和大小。

水凝胶的机织片的一个实例是机织管。机织管可并入到管结构的壁中以向材料提供机械强度。在一些情况下，机织支持物可被分层以在片内含有材料或组织。

网：非机织

网片的第二形式是非机织片。在一些实施例中，产生具有可变线长度的混合物的非机织织物，其中可变线长度使用热、机械缠结或化学结合而结合在一起。在一些实施例中，当所述材料需要额外的拉伸强度时，可将非机织织物结合到机织织物。

例如，图6示出疝补片的用途，其中高拉伸生物聚合物110可在两侧上被基于蛋白质的结合基质102b覆盖，所述基于蛋白质的结合基质102b吸引巨噬细胞和内皮组织以用于新组织108的生长，所述新组织108本身被基于tha的结合基质102a包围。巨噬细胞可分解基于蛋白质的结合基质102b材料以使附近的细胞能够进入并进行伤口愈合。在另一个实施例中，强可再吸收织物基底可在两侧上被非机织织物覆盖，所述非机织织物具有水凝胶102可机械结合于其的大接触区。这种类型的构造的优点是基底材料可提供足够的拉伸强度以保持孔闭合。另外，基于tha的结合基质102a可防止身体在补片和周围的原始组织108a之间形成疤痕组织，并且它可允许身体再吸收并在基底织物周围产生新组织108b，从而以方向选择性在空隙中产生新组织108b。

酪胺交联的生物聚合物：递送方法

注射器

递送系统100可使用各种方法递送。在一个实施例中，可使用注射器。例如，注射器可与针、涂料器、喷嘴、导管或口服剂量组合使用。

在使用涂料器的实施例中，涂料器可通过将递送系统100通过塑料或金属施加器中的注射器排出而产生一至二英寸宽的递送系统100薄片，所述塑料或金属施加器通过模具面将递送系统100以片形式排出。当试图将递送系统100施加到大组织表面108a以便保护靶组织108a时，或产生从其将药物、生物制剂或靶分子106洗脱到组织108a的高表面积时，这是可用的。还可使用各种形状和几何结构的喷嘴来将较大体积的递送系统100排出到空隙或靶组织108a或排出到空隙或靶组织108a中。

在导管的情况下，递送系统100的可调性可允许其以液体构型通过小的诊断导管挤出。可替代地，单个组分(结合基质102、具有药物或靶分子106的药物储器104、酶和交联剂)可在即将进入导管之前混合，使得交联反应在体内发生。当需要大体积的材料从导管排出时，这可以是合乎需要的，因为它允许容易地递送。重要地，反应速率可以许多方式(即，酶浓度)修改，使得在递送和短操纵建立时间之后，递送系统100可被塑形为所需的形式。与栓塞、心脏成形术、二尖瓣和真皮填料相关的情况可获益于延迟的建立时间。确切地说，基于导管的应用可包括栓塞或栓塞线的填料。

辅助装置

在一些实施例中，可能需要递送系统100的浓溶液以施加在靶组织108a上或施加到靶组织108a。在这些情况下，可使用辅助装置，诸如棘轮螺钉、螺钉或触发装置。

在一个优选的实施例中，棘轮螺钉是其中柱塞有螺纹并且递送一系列设定容量的高压注射器和柱塞构型，其中由于当柱塞上的凸片撞击在注射器主体上的第二凸片上时产生的点击噪音，所递送的量是已知的。螺钉样构型可允许在用标准注射器不可获得的高压下递送材料。一个变型可以是一种装置，其中预交联的结合基质102可容纳在第一机筒中，并且交联剂诸如过氧化氢可容纳在第二机筒中以用于通过导管或其他小管腔递送。

螺钉辅助装置与棘轮螺钉辅助装置相似。然而，螺钉辅助装置不具有所递送的容量的可听通知。因此，当在高压下所需的大的最终容量不需要十分准确时使用螺钉辅助装置最佳。

触发装置也可辅助施加递送系统100的浓溶液。它与填缝枪相似，其中响应于扳机力的线性移动，它可驱动柱塞并且将浓材料从注射器排出。这对于流量的更精确控制是便利的。

可视化

除各种递送方法之外，递送系统100的一些实施例包括在递送系统100被施用到患者之后使递送系统100可视化的能力。这些方法包括但不限于显影剂和固体颜料，诸如不透辐射的且基于颜色的颜料。化合物和植入物的可视化和定位可以是用于医疗装置的适当功能和用途以及药理活性组分的递送的、困难却重要的活动。本文公开的递送系统100提供经由荧光透视、直接可视化、超声、荧光以及所有以上的组合或变型来使医疗装置的放置可视化的机会。

显影剂可用于以下应用：其中结合基质102及其内容物经由注射器、导管或其他远程装置递送到不可直接观察、但可通过将基于碘的显影剂并入在递送系统100内而在荧光透视下可视的位置。显影剂可直接溶解到结合基质102中，它可容纳在结合基质102内携带的致密水凝胶颗粒内，或者它可容纳在使显影剂保留达所述过程的持续时间的其他药物储器104内。因为显影剂最终将从结合基质102和颗粒或其他储器104洗脱出，所以理想地，这种方法将用于其中显影剂仅需要用于短时间段的可视化的应用中。在短时间段之后，显影剂不再经荧光透视可见。

可将固体颜料或颗粒诸如不透射线的(对于x射线是不可透过的颜料和固体材料)和颜色添加到结合基质102以用于特定标记目的。与显影剂相反，固体颜料将不从递送系统100洗脱并且将基本上是递送系统100的永久性呈现，除非并且直至身体已吸收结合基质102、药物储器104和药物或靶分子106。在一些实施例中，结合基质102可以是活生物有机体诸如异种移植物或工程化的单细胞生物有机体的锚定位置。这些活生物有机体可被设计成补充或处理代谢化合物或产生在周围组织108a上引发所需作用的化合物。

不透射线的材料的实例包括但不限于五氧化二钽(taox)、二氧化钛(tio2)、pt/ir、基于铁的材料、锆、i碱基、卤化聚合物以及晶体化聚合物。以下包括对这些中的一些的进一步解释。

五氧化二钽可用作医疗装置的栓塞和涂层的不透射线的标记。它可允许医疗装置在荧光透视下可视，因为所述物质是不透射线的。所述材料是生物相容的并且可微溶于水。可将钽颗粒添加到结合基质102的前体，并且一旦悬浮在制剂中就在适当位置交联。不透射线的颗粒的保留允许递送系统100可视化，只要结合基质102存在即可。

二氧化钛也可通过悬浮在液体水凝胶制剂中并且在适当位置交联来以相似方式使用。tio2的独特特性是它有能力在水和紫外光的存在下形成臭氧。形成结合基质102的独特方式是用uv辐射照射含有tio2的结合基质102。过氧化物酶利用臭氧来形成酪胺-酪胺交联。tio2的亮白色也可以是使递送系统100直接可视的方法。

pt-ir常用作导管和医疗装置上的标记物带以使进入表面可视。它是生物相容的并且不溶于水。与先前所述的方法相似，pt-ir的颗粒可悬浮在液体的结合基质102中并且然后在适当位置交联。递送系统100然后将在荧光透视下可见。

可将基于铁的材料添加到递送系统100以使其是不透射线的并在荧光透视下可见。低浓度的fe/磁性颗粒可悬浮在结合基质102中并且用于使药物储器104移动并将它们移动通过整个身体以到达所需的组织位置。这对于例如眼睛的组织中可能有特别的利益，其中操纵递送系统100可有助于使脱离的视网膜组织表面变平并且使其重新定位到眼睛背部。一旦修复完成，递送系统100就可经相似的移动方法去除。

氧化锆是通常用于牙科植入物的不透射线的材料。它具有与牙釉质相似的颜色，是生物相容的，并且可微溶于水。氧化锆颗粒可如上所述悬浮并且用于在荧光透视下标记递送系统100的位置。

递送系统100的一些实施例可使用单色颜料或材料而非不透射线的颜料和固体材料来使递送可视。可将各种颜色的染料加载到结合基质102中以帮助直接使递送系统100可视。所述染料可从水凝胶结合基质102洗脱并且用于具有短可视化时间的应用。染料的实例包括uv荧光、可见且有反应性的颜色改变染料。

二酪胺交联在紫外光下发荧光。在放置递送系统100的过程中或在手术闭合之前，uv源可照射所述部位并且确定递送系统100是否已正确地放置。这对于确定递送系统100是否已完全涂覆组织108a或完全填充空隙或间隙空间是尤其有用的。

酪胺交联的生物聚合物：药物递送

如本文所公开，存在多种方式可将药物储器104中的药物、靶分子或其他生物药剂106从递送媒介物100递送到靶向的组织或器官部位108a。一些实例包括但不限于洗脱和结合基质/保留。待递送的药物、靶分子或其他生物药剂106可包括但不限于大分子或小分子。

大分子

示例性大分子包括但不限于单克隆抗体，其通常单独地或组合地对于自身免疫疾病的治疗、肿瘤学和其他特定应用是非常有用的。然而，单克隆抗体通常以低浓度存在于制剂中，因为当在溶液中时，它们彼此结合、结晶或沉淀并且从溶液脱出。因此，为了增加存在于制剂中的单克隆抗体的浓度，由于其固体性质，可在不损害单克隆抗体的情况下在适当位置交联的结合基质102具有与液体溶液相比量减少的液体，并且因此可减少单克隆抗体的移动。通过迫使单克隆抗体扩散通过致密药物储器104来找到彼此，递送系统100降低单克隆抗体彼此接触的能力并且有效阻止其聚集，这允许它们以更高的浓度存在于制剂中。

存在许多应用涉及单克隆抗体从递送系统100洗脱，其有助于长期治疗诸如黄斑变性的病状和疾病，尤其是当抗体靶向信号传导分子或级联中间产物时。

小分子

示例性小分子包括诸如但不限于以下的实施例：非类固醇抗炎药物(nsaid)、类固醇、抗癫痫药剂、抗生素、抗真菌剂、生物制剂、抗精神病药、富血小板血浆(prp)、白蛋白、痛风药、特立帕肽(诸如)、狄诺塞麦(诸如)、白蛋白、促红细胞生成素以及肿瘤药剂。

小分子：nsaid

可使用的nsaid是萘普生、布洛芬、塞来昔布、对乙酰氨基酚、阿司匹林、右布洛芬、二氟尼柳、双水杨酸酯、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、曲昔康、氯诺昔康、保泰松、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、氯尼辛以及利克飞龙。

通常，nsaid以小分子药物洗脱递送。药物储器104可具有更高浓度的tha。例如，根据药物储器浓度要求，它们可具有至少大于10％并且优选地是10％至20％的浓度。nsaid可与载体分子组合。否则，它们可能被水和血清从周围组织108a的流入阻碍。在一个实施例中，布洛芬可与对乙酰氨基酚混合并且容纳在结合基质102内以用于直接放置在组织108a内，用于作为局部用凝胶施加，或用于机械粘合到施加膜(例如，补片)。在此实例中，对乙酰氨基酚可结合到血浆蛋白，其可使布洛芬更有效。

本文公开的nsaid中的许多可用于治疗偏头痛、骨关节炎、肾结石、类风湿关节炎、银屑病关节炎、痛风、强直性脊柱炎、痛经、肌腱炎、黄斑水肿以及滑囊炎。它们可直接施加在治疗组织或器官部位108a附近(即，在手术过程中经注射或凝胶施加)或作为局部用补片施加在组织或器官部位108a附近。它们可与抗生素、抗真菌剂、选择性类固醇(如果局部化)、抗凝血剂(例如，预防血栓形成)、单克隆抗体、阿片类药物以及其他化合物组合使用。在一些实施例中，对乙酰氨基酚可以是nsaid的补充剂，因为它可结合到血浆蛋白，从而使nsaid更有效。然而，在药物洗脱递送系统100中，由于药剂缓慢从递送系统100洗脱出，剂量可接近nsaid的典型剂量的八至十倍。这对于必须频繁地直接从医疗专业人员接受药剂的个体而言是方便的。药物储器104可使用在多至7％的酪胺取代下的多至20％的tha浓缩物。优选的浓缩物是1.5％的取代物，在15％至20％的浓度下。将药物储器104保持在适当位置的结合基质102可使用多至1.5％的取代物，其具有经调整的浓缩物以将所需的施加稠度考虑在内(即，液体状形式将具有较低的浓度，而胶状形式将具有较高的浓度)。

萘普生是nsaid的一个实例。萘普生的典型剂量对于单次施用可在125mg至750mg的范围内。然而，在所公开的递送系统100中，由于其缓慢洗脱，剂量可接近此量的八倍。

布洛芬是nsaid的另一个实例。布洛芬的典型剂量对于单次施用可在200mg至800mg的范围内。然而，在所公开的递送系统100中，由于其缓慢洗脱，剂量可接近此量的八至十倍。

塞来昔布是nsaid的又一个实例。塞来昔布的典型剂量对于单次施用可在100mg至400mg的范围内。然而，在所公开的递送系统100中，由于其缓慢洗脱，剂量可接近此量的八至十倍。

对乙酰氨基酚是nsaid的另一个实例。对乙酰氨基酚的典型剂量对于单次施用可在500mg至1000mg的范围内。然而，在所公开的递送系统100中，由于其缓慢洗脱，剂量可接近此量的八至十倍。

阿司匹林是nsaid的另一个实例。阿司匹林的典型剂量对于单次施用可在81mg至1g的范围内。然而，在所公开的递送系统100中，由于其缓慢洗脱，剂量可接近此量的八至十倍。

右布洛芬是nsaid的另一个实例。右布洛芬的典型剂量对于单次施用可在500mg至1000mg的范围内然而，在所公开的递送系统100中，由于其缓慢洗脱，剂量可接近此量的八至十倍。

其中与典型施用相比在所公开的递送系统100中的剂量可以是八至十倍大的nsaid的其他实例包括二氟尼柳、双水杨酸酯、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、保泰松、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、氯尼辛以及利克飞龙。

小分子：类固醇

可使用的类固醇是孕激素(诸如孕酮)、皮质类固醇、雄激素(诸如睾酮)、雌激素、地塞米松、莫西沙星、干扰素β-1b以及醋酸格拉替雷。

孕酮是类固醇的一个实例，并且可作为单一丸剂注射施用或作为凝胶或呈补片形式局部施加。孕酮可用于闭经、子宫出血、增生、孕酮不足、早产、癫痫发作以及绝经前症状。

可使用的各种皮质类固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去羟米松、地塞米松、二醋酸二氟拉松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、肤轻松醋酸、氟可龙、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、醋酸可的松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋丙酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松、泼尼卡酯、新戊酸替可的松、曲安奈德以及醋酸曲安奈德。

二丙酸阿氯米松是可作为局部用凝胶、作为补片或呈另一种递送形式施加的皮质类固醇。然而，在一个优选的实施例中，呈凝胶或液体形式的局部用施加是所需的。浓度可根据类固醇强度变化。例如，如果递送系统100的施用通过补片或单一递送进行，则根据施加部位、递送系统100的物理形式和储器药物浓度，二丙酸阿氯米松可以多至其典型剂量的十倍施用。含有二丙酸阿氯米松的典型结合基质102可由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％的tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓度。

若干其他皮质类固醇也可作为局部凝胶、作为补片或呈另一种递送形式施加，所述若干其他皮质类固醇诸如但不限于安西奈德、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去羟米松、二醋酸二氟拉松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、肤轻松、糠酸莫米松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋丙酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、氢化可的松、泼尼卡酯、新戊酸替可的松以及曲安奈德。然而，在优选的实施例中，这些药物呈凝胶或液体形式的局部施加是所需的。浓度可根据类固醇强度变化。例如，如果递送系统100的施用通过补片或单一递送进行，则根据施加部位、递送系统100的物理形式和储器药物浓度，以上列出的药物可以多至其典型剂量的十倍施用。含有以上列出的药物的典型结合基质102由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％的tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓度。

布地奈德是可用作吸入剂的皮质类固醇。在持续释放的情况下，由于对于吸入剂剂量的较不频繁需求，所公开的技术的吸入形式可以是更优异的。药物储器颗粒104可能是非常小的(＜1微米)以具有适当的大小和接触肺组织108a并释放类固醇的能力。酪胺取代物可小于1％以确保被身体完全吸收，并且药物储器104可能呈固体形式，使得推进物可携带它。布地奈德也可用于治疗鼻炎和鼻息肉。为了治疗这些疾病，物理形式可以是稀液体。例如，它可以是基于tha的结合基质102a，其中结合基质102a具有小于1％的酪胺取代物和小于1％的tha浓度。药物储器104可以是1.5％的酪胺取代物或小于且多至20％的tha浓缩物。为了使用布地奈德治疗炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，递送系统100可作为栓剂施加。药物储器104可以是5.5％至7％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物，而结合基质102可以是1.5％的酪胺取代物和多至10％的tha浓缩物。栓剂可以是浓凝胶或者可具有固体的明胶样稠度。

倍他米松是可作为乳膏注射或施加的皮质类固醇，并且可用于治疗皮肤病、过敏病状诸如哮喘、由于新生儿肺发育的提前分娩、克罗恩氏病、炎性肠病(“ibd”)以及肾上腺皮质功能不全。对倍他米松在递送系统100中的用途的一个限制是在呈注射形式时，它应能够用大小合理的针注射。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是多至1.5％的酪胺取代物，具有多至1％的tha浓缩物。虽然结合基质102可由7％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成，倍他米松的一个优选实施例将是多至1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

戊酸倍他米松是可作为局部用凝胶、作为补片或呈另一种递送形式施加的皮质类固醇，并且可用于治疗大量疾病和病状，诸如但不限于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮炎、银屑病、哮喘、提前分娩肺发育、克罗恩氏病、ibd以及血液癌症类型。浓度可根据类固醇强度变化。例如，如果递送系统100的施用通过补片或单一递送进行，则根据施加部位、递送系统100的物理形式和储器药物浓度，戊酸倍他米松可以多至其典型剂量的十倍施用。含有戊酸倍他米松的典型结合基质102由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％的tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

地塞米松是可作为乳膏注射或施加的具有抗炎和免疫抑制特性的皮质类固醇，并且可用于治疗大量疾病和病状，诸如但不限于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮炎、银屑病、哮喘、提前分娩肺发育、克罗恩氏病、ibd以及血液癌症类型。在粘弹性补充的应用中，它还可用作疼痛药剂的补充剂。对地塞米松在递送系统100中的用途的一个限制是在呈注射形式时，它应能够用大小合理的针注射。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓度组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是多至1.5％的酪胺取代物，具有多至1％的tha浓缩物。虽然结合基质102可由多至7％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成，倍他米松的一个优选实施例将是多至1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

氟可龙是可作为凝胶或栓剂施加的皮质类固醇并且可用于治疗痔疾。在一些实施例中，药物储器104可以是5.5％至7％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物，而结合基质102可以是1.5％的酪胺取代物和多至10％的tha浓缩物。栓剂可以是浓凝胶或者可具有固体的明胶样稠度。

糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、环索奈德和醋酸曲安奈德是可作为鼻用凝胶施加的皮质类固醇，但是在一个优选的实施例中，作为烟雾施加到粘膜以用于治疗鼻炎、鼻息肉和哮喘。理想地，药物储器104将非常小并且将悬浮在液体载体溶液中，所以推进物可携带固体颗粒形式。在一些实施例中，可使用吸入剂，但是药物储器颗粒104可能非常小(＜1微米)以具有适当的大小和接触肺组织108a并释放类固醇的能力。在一些实施例中，药物储器104可以是多至1.5％的酪胺取代物(在环索奈德和醋酸曲安奈德的情况下是1％)以确保被身体完全吸收和10％至20％的tha浓缩物。虽然药物储器104的渗透压度优选是中性的，但是可做出变化以控制糠酸氟替卡松和/或丙酸氟替卡松的洗脱速率。

醋酸可的松是可用于治疗由于炎症和关节、肌腱或囊创伤引起的疼痛和肿胀的皮质类固醇。另外，醋酸可的松是用于与nsaid、可的松和粘弹性补充剂组分组合的理想候选物。例如，对乙酰氨基酚和醋酸可的松可在粘弹性补充水凝胶中与布洛芬组合。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是1.5％至7％的酪胺取代物，具有多至1％的tha浓缩物。虽然结合基质102可由多至7％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成，醋酸可的松的一个优选实施例将是多至1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

甲基强的松龙(可作为乳膏注射或施加的皮质类固醇)和强的松(可口服施用或注射的、具有免疫抑制特性的皮质类固醇)可用于治疗皮肤病、过敏病状、克罗恩氏病、ibd和肾上腺皮质功能不全。对甲基强的松龙和强的松在递送系统100中的用途的一个限制是在呈注射形式时，它们应能够用大小合理的针注射。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是多至1.5％的酪胺取代物，具有多至1％的tha浓缩物。甲基强的松龙和强的松的一个优选实施例将是多至1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

睾酮是可用于睾酮不足的雄激素类固醇并且可作为局部用凝胶、作为补片或呈另一种递送形式(诸如通过注射以用于长期洗脱，其优于经由补片或凝胶进行的通过皮肤的洗脱)施加。然而，在优选的实施例中，这些药物的呈凝胶或液体形式的递送系统100的局部施加是所需的。浓度可根据类固醇强度变化。例如，如果递送系统100的施用通过补片或单一递送进行，则根据施加部位、递送系统100的物理形式和储器药物浓度，睾酮可以多至其典型剂量的十倍施用。含有睾酮的典型结合基质102由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

睾酮还可施用到变性人患者并且用于肿瘤学以治疗前列腺癌。高剂量的睾酮似乎杀死前列腺癌细胞，并且癌症附近的注射丸剂可以更长的时间段(与它以全身性方式提供的情况相比)递送局部高剂量以确保癌细胞暴露于高睾酮剂量。一个潜在危险是低至中等水平的睾酮可能促进前列腺癌生长。因此，如果睾酮剂量不足够高，它可能是有害的而非有益的。与皮质类固醇的情况一样，对睾酮在递送系统100中的用途的一个限制是在呈注射形式时，它应能够用大小合理的针注射。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是多至1.5％的酪胺取代缩物，具有多至1％的tha浓缩物。含有睾酮的典型结合基质102将由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％的tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

雌激素是可作为局部用凝胶、作为补片或呈另一种递送形式注射或施加的类固醇，并且可用于治疗更年期妇女或变性人患者的雌激素不足。对雌激素在递送系统100中的用途的一个限制是在呈注射形式时，它应能够用大小合理的针注射。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是多至1.5％的酪胺取代物，具有多至1％的tha浓缩物。含有睾酮的典型结合基质102由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％的tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

在递送系统100的局部用或补片形式中，浓度可根据类固醇强度变化。例如，如果递送系统100的施用通过补片或单一递送进行，则根据施加部位、递送系统100的物理形式和储器药物浓度，雌激素可以多至其典型剂量的十倍施用。含有雌激素的典型结合基质102将由多至7％的酪胺取代物构成，在多至20％的tha浓度下。在一个优选的实施例中，结合基质102可具有少于1.5％的酪胺取代物和少于5％的tha浓缩物。

小分子：抗生素

可用于所公开的递送系统100的各种抗生素是盐酸莫西沙星(avalox)(诸如莫西沙星)、β-内酰胺(诸如青霉素衍生物和头孢菌素)、大环内酯、氟喹诺酮、四环素、氯四环素、氧四环素、去甲环素、赖甲四环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、吡甲四环素、强力霉素、替加环素以及氨基糖苷。

小分子：生物料剂

在一些实施例中，生物制剂诸如但不限于克帕松(免疫调节剂)和倍泰龙(免疫抑制剂)可通过注射(例如，皮下)施用并且可用于治疗多发性硬化症。通过使用所公开的递送系统100来递送生物制剂，可使用更高的浓度，这使得注射更不频繁。生物制剂在所公开的递送系统100中的用途的一个限制是在呈注射形式时，它应能够用大小合理的针注射。在一些实施例中，药物储器104是可由多至1.5％的酪胺取代物和多至20％的tha浓缩物组成的致密水凝胶颗粒，而结合基质102可以是多至1.5％的酪胺取代物，具有多至1％的tha浓缩物。

小分子：其他

可包含在所公开的递送系统100中的其他小分子可治疗诸如以下的病状和疾病：癫痫发作、精神病、自身免疫疾病(如类风湿关节炎和多发性硬化症)、痛风、肝功能衰竭、贫血以及癌症。nsaid和金可用于帮助治疗类风湿关节炎。特立帕肽、狄诺塞麦和白蛋白可用于肝功能衰竭。促红细胞生成素(epo)可用于贫血和癌症。

除了注射以外并且如以上简单提及，递送系统100可被递送并且用于各种其他应用，诸如但不限于预防粘附、凝血、组织补片、组织增大、药物递送、矫形、涂层、栓以及组织工程化。

酪胺交联的生物聚合物：粘附预防

许多侵入性医疗程序和手术在诸如以下的活动过程中损害内部组织108a：可能在所述程序过程中发生的操纵、切割、缝合和干燥。手术后，递送系统100可以片形式施加，或者它可作为涂覆并附着到受影响的组织表面108a的块被注射，从而预防粘附。透明质酸是身体中的天然屏障并且防止组织108a结疤。所公开的递送系统100的一个益处是它使受损组织部位108a能保持被涂覆在透明质酸中足够长以使意外创伤愈合而不在附近的组织表面108a之间形成结缔组织的结疤桥。

在一些实施例中，具有基于tha的结合基质102a的递送系统100足够浓以涂覆并附着到组织表面108a，但是足够稀以通过注射器、施加管或瓶、或特殊的片施加器来施加。与其他医疗应用相似，可将其他药物或分子106添加到补充剂，从而使受影响的组织108a愈合并得到保护。各种实例包括但不限于以下：(a)可添加nsaid以减少肿胀并治疗疼痛，(b)可添加抗生素和抗真菌剂以防止伤口部位108a感染，(c)可添加随时间将从水凝胶结合基质102洗脱出并治疗局部疼痛的强止痛剂，以及(d)可添加在一周或更长时间内洗脱出并促进更快的愈合的生长因子和启动子。

酪胺交联的生物聚合物：凝血

服用抗凝血剂的患者身上的创伤伤口、扩散擦伤或切割伤和挫伤的出血如果不停止可迅速变得危及生命。在一些实施例中，所公开的递送系统100提供用于在伤口部位108a处促进凝血的若干方案，诸如但不限于脱水、使用纤维蛋白、使用特定渗透压度、使用血管收缩剂或以上的任何组合。

凝血：脱水

吸收血液的血浆组分并使其脱水促进伤口或创伤部位108a处的凝血。因此，在一个实施例中，使用者可将由松散的、粉末状的、基于tha的结合基质102a构成的，具有药物储器104的递送系统100施加到出血和/或渗液的受影响的组织108a，并且允许它吸收血浆。在另一个实施例中，使用者可从具有推进物的干燥粉末气溶胶递送系统施加作为干燥冻干的凝胶粉末的粉末，如图4所示，其中一筒干燥冻干的凝胶粉末被推出并且作为伤口表面的干燥粉末而被施加。图4示出由于创伤而暴露并且因此受益于所公开的递送系统100的各种组织(例如，表皮、基底真皮层、脂肪组织、肌肉层)。所述粉末可快速附着到出血或渗液的血液或组织表面108a，快速吸收并且引起凝血。在一些实施例中，结合基质102的粉末形式可在施加时被预交联。在另一个实施例中，一旦渗出物被吸收，可将h2o2的溶液或烟雾施加到基于tha的结合基质102a，从而使其让基于tha的结合基质102a交联。递送系统100可充当物理屏障并且充当填塞。

凝血：纤维蛋白

在一些实施例中，可将凝血启动子诸如纤维蛋白添加到结合基质102并且在适当位置交联，使得纤维蛋白保持活性。然后可将含有具有纤维蛋白的交联的结合基质100的递送系统100作为一片或一系列片分配在伤口表面108a上。在一些实施例中，它可被注射在挫伤的中心以促进出血组织的凝血。

凝血：渗透性

递送系统100可促进凝血的另一种方式是通过使用高浓度的低取代tha来产生高渗透压度的结合基质102。结合基质102本身具有足够高的渗透压度来从周围的组织、崩坏的出血毛细管和小直径血管吸收水。然而，添加高负载的盐可进一步增加渗透压度。本申请还可用于在美容应用中使蛛状血管病(动脉)崩坏。

凝血：血管收缩剂

在一些实施例中，可将血管收缩剂诸如肾上腺素和强刺激剂添加到结合基质102，在适当位置交联，并且可将最终产物施加到伤口部位108a或注射到挫伤中。当与结合基质102组合使用时，血管收缩剂可促进血流的减慢并且从脉管系统排出，同时结合基质102可促进脱水和血液的凝血。

凝血：组合装置

促进凝血的所有上述方法可以任何组合形式使用。它们可在出血部位附近的毛细管和小血管中产生血管收缩，同时结合基质102和凝血启动子使血液凝血并密封伤口表面108a。还可添加各种补充组分106以保护所述部位，直至可进行另外的医疗治疗，诸如但不限于抗生素、抗真菌剂、止痛剂等。在一些实施例中，递送系统100一旦覆盖伤口表面108a，就可形成保护性物理屏障并且可像天然痂一样起作用。

酪胺交联的生物聚合物：组织补片

除预防粘附和刺激凝血之外，所公开的递送系统100可用作组织补片以治疗各种疾病状态，如图6所示和以上所述。由聚四氟乙烯、聚丙烯和聚乙烯组成的聚合物组织补片、网状物和吊带可使身体在可导致疼痛的植入物周围形成疤痕组织并且可侵蚀周围的组织，从而加剧组织间隙或孔或使其更严重。在所公开的递送系统100的一个实施例中，递送系统100可用作支持周围组织108a的组织补片，它可使孔和间隙闭合，并且/或者它可维持此闭合足够长的时间以允许组织一起愈合。然后它可吸收回到体内，从而消除去除它的需要。结合基质102也可直接加载或间接地与生长启动子、止痛剂、胶原颗粒一起加载(即，使用药物储器)，或部分地由胶原骨架配制，使得可在间隙或孔上形成支持结缔组织。

呈组织补片形式的递送系统100可用于使伤口愈合，提供机械支持或用于包装。递送系统100可被配制成包含胶原颗粒或通过直接使用小分子量胶原产生。递送系统100可与其他强拉伸材料或其他水凝胶组合以产生保护片。与其他应用相似，结合基质102可加载有药物或靶分子106诸如抗生素、抗真菌剂、止痛剂、类固醇、nsaid等，以治疗损伤或创伤伤口的症状。

在一些实施例中，在放置和交联之前，结合基质102可接种有红细胞或白细胞。在其他实施例中，在交联之后并且在放置递送系统100之后，结合基质102可通过将红细胞或白细胞直接注射到结合基质102中来接种有红细胞或白细胞。除红细胞或白细胞之外，在放置或交联之前或之后，结合基质102可接种有血浆组分，诸如prp。一旦在适当位置，巨噬细胞就可吸引成纤维细胞、干细胞，并且将组织细胞迁移到递送系统100中。根据伤口类型和位置，如果以规则时间间隔施加在薄层中，递送系统100可具有最佳的作用。如果结合基质102诸如基于蛋白质的结合基质102a作为单一大丸剂施加，则严重的深穿透性伤口可最佳地应答，如图5所示。

更确切地说，深穿透性伤口可能需要新组织生长108b，所公开的结合基质102被独特地配制来解决此问题。例如，如图5所示，基于蛋白质的结合基质102b可施加在伤口部位处或施加到受损组织102a，并且基于tha的结合基质102a可作为保护涂层施加在组织108a的顶部。基于蛋白质的结合基质102b随时间吸引巨噬细胞和内皮组织以用于新组织108b的生长。巨噬细胞可分解基于蛋白质的结合基质102b材料并且将上皮细胞或其他附近的细胞吸引到结合基质102中以形成新组织108b。基于tha的结合基质102a发挥作用以保护伤口部位并且防止疤痕组织形成。

除伤口愈合之外，所公开的递送系统100可提供机械支持，可采取疝补片的形式，可用于帮助修复皮肤和肌肉，可帮助修复或产生新血管，并且可用于包装。

酪胺交联的生物聚合物：组织增大

所公开的递送系统100的另一个用途包括用于组织增大。例如，递送系统100可用作真皮填料，用于泌尿学目的(例如，用于尿失禁或粪便失禁)，用作玻璃体更换物，用于心肌组织(例如，二尖瓣或主动脉瓣)，用于食道组织，用于胃肠目的(例如，胃旁路)，用于声襞医学化，用于肌肉筋膜，用作空隙填料(例如，用作器官更换物)，或用作愈合垫(例如，用于糖尿病)。

关于其作为真皮填料的用途，递送系统100可被产生为足够致密而具有足够的持续时间来充当真皮填料。透明质酸钠形式可充当填料以使真皮组织饱满并扩展，使得它们拉伸表面并去除折痕和深褶皱。可将另外的组分添加到水凝胶制剂以延长填料在真皮组织中的持续时间，所述另外的组分诸如但不限于胶原粉末和/或纤维。这些另外的组分可通过促进巨噬细胞迁移到结合基质102中并将上皮细胞吸引到结合基质102中以形成新真皮组织108b来促进新组织108b的形成。

酪胺交联的生物聚合物：药物递送

在一些实施例中，如上所述，递送系统可用作药物递送媒介物。例如，它可包括药物或靶分子106，并且因此有助于伤口愈合、疼痛、肿瘤学和眼科学。它可包括小分子药物，并且它可充当代谢储器、类固醇储器或真皮补片。结合基质102可以是光学上透明的，具有针对各种任务的最佳密度，并且它可被吸收，这使得不需要在治疗后去除递送系统100。

酪胺交联的生物聚合物：矫形

在一些实施例中，递送系统100可具有作为矫形工具的用途。例如，它可有助于粘弹性补充、人造软骨、骨泥或接合剂、生长板修复、肌腱修复以及治疗筋膜炎。关于其在粘弹性补充中的用途，结合基质102可用于帮助补充滑液，所述滑液天然地由3至4mg/ml透明质酸构成并且是存在于囊和腱鞘中的天然润滑剂。当较老的关节和组织无法产生足够的滑液时，它们允许软骨和在严重受损的关节中的骨头接触邻接的表面并产生疼痛。因此，结合基质102可补充滑液并且使关节能够足够愈合以使疼痛最小化。因为透明质酸通常在体内相当快地循环，所以所公开的发明的一些实施例可使用含有抵抗酶促降解的交联透明质酸的人造透明质酸溶液。在递送系统100的其他实施例中，可使用高度取代并交联的水凝胶制剂，其将优于已存在的配方，因为它不需要交联后的纯化。如上所述，可将补充组分106添加到结合基质102，所述补充组分诸如但不限于类固醇、nsaid、止痛剂、生长因子以及补充润滑材料。

酪胺交联的生物聚合物：涂层

所描述的递送系统100的另一个应用可作为涂层，其中在将递送系统100用于导管(如图10所示)、手术装置、需要保护的器官(如图12所示)、可植入传感器(如图11所示)、人造心脏以及人造血管上之前，将透明质酸并入到结合基质102中。在放置在装置的表面上之前并入透明质酸是重要的，因为在表面上的适当位置交联可减少制造过程中的微粒生成。透明质酸存在于细胞外基质、滑液和眼睛的玻璃体胶状物中。它是极度吸湿的，所以它将吸引水并且给予组织饱满感。它是极度润滑的并且在润滑组织表面诸如关节、肌腱-腱鞘和眼睛方面发挥重要作用。透明质酸是光学透明的，并且因此是眼睛的玻璃体胶状物的主要组分之一。最后，透明质酸充当组织细胞的屏障，从而在一些情况下防止疤痕组织形成。例如，透明质酸防止组织细胞进入被高浓度量的透明质酸占据的空间，并且通过防止组织细胞进入所述空间，它可防止疤痕组织形成。一些细菌诸如链球菌将其本身掩盖在厚的透明质酸涂覆物中，使得免疫系统不能达到细胞壁并且在感染早期开始攻击感染细菌。相似地，透明质酸涂层可用于保护、润滑它所涂覆的表面并且抵抗表面结垢。

除已涂覆导管和线的亲水和润滑涂层的各种制剂之外，它们还可被包含透明质酸的所公开的结合基质102的一个实施例涂覆，如图10所示。在交联和涂覆之前，此基于tha的结合基质102a涂层可加载有药物和生物活性材料(例如，干细胞、生物材料以预防痉挛)106。一旦被涂覆(例如，使用对导管表面的共价结合)，基于tha的结合基质102a就可交联并且可提供血流内的洗脱空间。可将额外几层基于tha的结合基质102a添加在初始基于tha的结合基质102a层的顶部上。在一程序的过程中可洗脱药物和生物活性材料106以用于各种益处(例如，生成脉管响应)。在一些实施例中，可涂覆整个导管，这将帮助阻止动脉对受损产生响应。在其他实施例中，涂覆可限于导管的特定部分，诸如其工作长度。导管可被设计成包括可拆卸部分，其中这些部分被有意留在脉管系统或附近的组织中。因此，留在脉管系统或组织中的导管的所述部分上的保护性的、基于tha的结合基质102a对于患者可以是有益的。

灭菌后，用于操纵组织的手术装置可涂覆有基于tha的结合基质102a以产生能在使用过程中防止组织对装置的粘附和附着的保护性润滑表面。夹具、牵引器、端口等是可涂覆有基于tha的结合基质102a以在手术过程中保护组织的装置的实例。

在一些实施例中，所公开的基于tha的结合基质102a可用于递送系统100中以用于在器官上使用。更确切地说，采集用于移植的器官经常具有有限的可用于在植入之前移植和检查的时间，因为采集的组织可能开始在其外表面上干燥，并且它们可能不具有良好的o2交换。为了解决这些问题，器官可在具有基于tha的结合基质102a的递送系统100中被涂覆以防止其外表面干燥并增强o2传输到组织中。如先前的公开信息那样，结合基质102可加载有增强组织的健康和活力的组分106。具有交联的结合基质102的递送系统100的浓性质可使其在组织的表面上保持在适当位置。

基于tha的结合基质102a也可用于递送系统100中以用于在程序过程中在器官上使用，如图12所示，以防止结缔组织形成。更确切地说，在某些程序或手术过程中，外科医生可抓取组织或器官并使其在周围移动以便进入身体的所需区域。此移动可促进这些对应组织或器官10sa的表面上的疤痕组织形成，这在肠的情况下可导致疼痛或肠阻塞。

所公开的递送系统100也可帮助植入的传感器，如图11所示，所述传感器在植入之后经常快速结垢，从而改变所测量的可变物的扩散速率并且阻碍植入传感器所监测的可变物的准确读取。具有基于tha的结合基质102a的递送系统100不仅防止传感器表面结垢并防止疤痕组织在传感器周围形成，它还具有与组织相同的质量传递和扩散特性。因为，正在由传感器监测的蛋白质、激素或小分子可不受阻碍地移动穿过基于tha的结合基质102a涂层，并且传感器可提供准确测量。

人造心脏是具有挑战性的装置，因为流动特征可致使血细胞破裂并导致凝块。具有基于tha的结合基质102a的递送系统100可用作人造心脏上的涂层以降低壁表面附近的剪切力。另外，结合基质102可浸渍有胶原，其将促进内皮细胞迁移到递送系统100中并且产生血管壁样的涂层。具有基于tha的结合基质102a的递送系统100也可防止表面结垢和血栓形成。

如上所提及，在一些实施例中，所公开的递送系统100可在人造血管上使用；在双组分纤维或线上使用，所述双组分纤维或线具有基于胶原/蛋白质的外环，具有浸渍有内皮细胞或干细胞组织的透明质酸钠线；在皮肤上使用；与添加到结合基质102或浸渍在结合基质102内的抗生素、抗真菌剂、生长因子、营养物质和活组织组合使用；作为栓使用以填充环形空间诸如血管或瘘管(例如，动静脉瘘、肛瘘和产科瘘)或填充憩室。它可用于动静脉畸形、用于动脉瘤、用于脑空间、用作主动脉背部填充物、用作左心耳、用于实体瘤或用于子宫纤维瘤。

对于实体瘤，递送系统100可插入在主供血动脉处以阻塞肿瘤。在一些实施例中，递送系统100可包含促凝剂。它还可包含化学毒性化合物、靶向肿瘤特异性抗原的单克隆抗体、细胞凋亡标志(例如，fas受体、胱门蛋白酶和bcl-2抑制剂)、渗透性破坏物、射频吸收颗粒、自由基产生剂(例如，具有电离辐射的tio2)以及免疫原性化合物/启动子。

递送系统100的另一个用途是用作具有促凝组分的栓塞凝胶。例如，具有高渗透压度组分的结合基质102可使周围血管痉挛和紧缩。当收缩状态维持延长的时间段(例如，若干分钟)时，可阻断血液流向实体瘤并且下游组织可死亡。可将化学毒性剂添加到可洗脱到周围组织108a中并提供局部高浓度的化学毒性化合物的结合基质102和/或药物储器104。这可增加附近的癌性组织死亡、同时预防由弥散性的高剂量化学毒性剂或化合物产生的全身效应的可能性。

促凝组分的另一个实例是促凝血组分。可将促凝血组分添加到递送系统100(例如，添加到高渗透压度结合基质102或添加到标准结合基质102)，并且可从栓塞递送系统100洗脱并使凝块形成。

递送系统100还可用作栓塞块以阻塞子宫肌瘤。如在用于实体瘤的情况下，当直接阻塞不足以用于肌瘤破坏时，结合基质102或药物储器104可包含促凝剂和/或化学毒性剂以用于难去除或扩散性的纤维瘤。

递送系统100作为阻塞块的另一个用途是用于瘘管和憩室。基于肽的结合基质102可促进巨噬细胞迁移和硬化组织形成。在一些实施例中，结合基质102或药物储器104可包含具有或不具有干细胞的内皮细胞以用于组织形成和阻塞。

酪胺交联的生物聚合物：组织工程化

除以上所述的用途之外，所公开的递送系统100可用于体内或体外组织工程化。体外组织工程化的实例包括3d自身移植物、3d异种移植物、3d干细胞、自身移植物和异种移植物组织的3d组合(例如，异种移植物胰岛细胞与胶原和自身移植物干细胞组合以促进异种移植物细胞周围的血管形成)、2d膀胱、2d皮肤、2d插管、神经管、胶原嵌套几何结构以及冻干和研磨的胃或膀胱内衬。

涉及所公开的递送系统100的3d自身移植物的实例包括采集的胰岛细胞。更确切地说，在采集宿主胰腺组织或来自脂肪组织的胰腺和间充质干细胞的组合之后，可将采集的细胞加载到尸体或猪胰腺的胶原壳或3d打印的支架中。干细胞可与宿主细胞一起作用以在包括模拟胰腺细胞支架的间距、空隙大小和密度的嵌套几何结构的支架中产生新胰岛细胞。递送系统100的结合基质102可用作tha涂层以保护支架和新胰岛细胞。

在一些实施例中，递送系统100还可用作圆柱体中的纤维素壳以用于机械保护，或者它可作为小于1.5mm直径的小球或颗粒片段被注射。更确切地说，保护异种移植物的一种方式是将它们嵌入在由薄壁、纤维素、防止宿主组织攻击它们的麦秆状管构成的纤维素壳内，其中所述壳具有高机械强度。纤维素壳的一个限制是营养物质和氧气扩散到移植物中被限制并且废产物扩散出移植物被限制。为了解决此受限扩散，所公开的技术的一些实施例将递送系统100并入到纤维素壳中。与水凝胶配对的水凝胶颗粒可以是小的并且不需要高强度壳。另外，当使用递送系统100时，材料扩散进移植物中和扩散出移植物容易地多。递送系统100的一个缺点是其组分可吸收到身体中，并且因此如果它确实吸收，则可能不将异种移植物细胞长时间保持在所需的位置。因此，纤维素壳和递送系统100的组合可用于能够防止来自宿主组织的攻击并且在所需位置能够持久。

与3d自身移植物相似，所公开的递送系统100可帮助3d异种移植物。基于tha的结合基质102a可保护来自猪、人类供体或人类尸体的细胞诸如胰岛细胞免受宿主的免疫系统的影响。在一些实施例中，结合基质102可与肝星状细胞组合以形成长期活力。所述细胞然后可被浓缩，并且1.5mm直径的最大实心棒(例如，纤维素壳)可包围包封在基于tha的结合基质102a内的细胞。纤维素壳可为递送系统100提供递送方法和机械保护。所述组合物可通过使用降解壳(即，肠线)来修改，并且基于tha的结合基质102a可保护异种移植物免受宿主免疫系统的影响。在中度血管化的组织中，可实现1.5mm的最大扩散距离(例如，针对o2、营养物质、废物去除等)。一些实施例可通过使用注射而不是纤维素壳(即，更致密的凝胶颗粒)来修改呈现的组合物。在一个实施例中，至少存在三十天活力最小值。在一个优选的实施例中，至少存在十二个月活力最小值。在一个实施例中，替代性方式是使用具有致密的、基于tha的结合基质102a的递送系统100的一个实施例来包围细胞。具有致密的、基于tha的结合基质102a的递送系统100可允许经由小直径针进行注射，同时允许材料流入到部位中并且进入到间隙空间中。

除胰岛细胞之外，来自尸体供体的甲状腺细胞在被采集并分选在宿主组织中之后，可用于异种移植物中。在甲状腺癌、结节过多或创伤性颈部损伤的情况下，可从尸体或供体采集活的甲状腺细胞，并且可如以上针对胰岛细胞所述包封异种移植物。可允许活组织产生激素，并且可监测组织中存在的激素水平。这是有益的，因为生物系统在控制剂量和剂量定时方面远远优于人造系统。

与针对胰岛细胞和甲状腺细胞所公开的方法相似，可采集或捐献来自活组织的垂体细胞，并且可在由于损害、基因缺陷或其他原因而不具有足够的生长激素或黄体生成激素的情况下进行移植。益处是预防综合征、生长速率异常，并且以良好受控的方式完成移植。在侏儒症的情况下，生长激素可直接从组织供应。在巨人症的情况下，垂体可经由辐射或手术方式灭活，并且然后活组织可使用递送系统100递送以在可接受的速率下提供生长激素。

为了产生3d干细胞，三维组织支架可通过将递送系统100的薄层放在另一层的顶部上来产生，其中每层含有在微观和宏观几何结构两个方面模拟靶组织类型的特定几何结构。不同的材料还可用于所述层的不同区域以引发来自周围组织的所需应答。所需应答的一个实例是促进干细胞迁移或巨噬细胞迁移到可吸引新干细胞的成核位点，并且开始伤口愈合过程，其最终结果是在起作用的并完全分化的所需组织类型。在另一个实例中，所述方法包括使用容易溶解的材料诸如石蜡或小分子量聚合物产生空隙和宏观几何结构，并且允许结合基质102填充间隙空间并且然后在适当位置交联。一旦聚合物或填料材料通过溶解被去除，然后水凝胶支架就作为初始所需的几何结构的负空间影像被留下。这将为嵌套的几何结构(环形管、致密或较不致密区域等)留出余地，如图9所示。虽然两种方法均可用于产生大结构，但是对于一种方法，不同的方式相对于另一种可以是最佳的。

在一些实施例中，它们递送系统100可用于通过允许结合基质102充当基底层以用膀胱内皮细胞进行建立来产生简单的膀胱组织。可设置表面几何结构以促进组织生长，并且对结合基质102可供应允许组织比可在实验室中当前生长的速率更快生长的营养物质和生长启动子。与以上所述的针对3d干细胞的方法相似，可产生微观和宏观几何结构以促进生长或更复杂和成熟的膀胱壁。

在一些实施例中，递送系统100可用于产生神经管，诸如但不限于嗅鞘细胞或纳米小管。例如，各种浓度的嗅鞘细胞可悬浮在结合基质102中并且注射到脊髓或神经束位点中。

使用递送系统100的体外组织工程化的另一种形式是针对胶原嵌套的几何结构。在一些实施例中，结合基质102的胶原形式可以像3d打印机一样以连续层施加，以形成与在靶器官中存在的细胞外基质相似的胶原网络。因为此结合基质102接种有干细胞，所以未分化的细胞可采取胶原基质的形状，并且由于机械形式，开始转变为此靶器官的分化细胞。

冻干的或自由干燥的胃、膀胱或皮下组织内衬是可使用所公开的递送系统100完成的体外组织工程化的另一种形式。历史上，在一些情况下，冷冻干燥的膀胱粉末已施加到开放性伤口的表面以发展愈合细胞前沿。理论上，胃内衬、膀胱内衬和基底真皮层中存在的组织含有促进高速率的组织生长的生长因子，因为这些是快速腐蚀并且必须继续生长以更换腐蚀/磨损的表面的组织。可能与通过再水合粉末产生的胶原支架组合的这些生长因子允许来自伤口的周围组织迁移到支架中，开始生长，并且开始向外生长以填充伤口。周围组织108a可能具有使新细胞分化并且在正确位置产生适当的组织类型的控制因子。这可产生与蜥蜴可再生尾部的方式和两栖动物可再生肢体的方式相似的情况。在此应用中，粉末状组织可并入到在致密且稳固的制剂中的结合基质102中以防止伤口感染。此制剂可密封边缘并且产生新细胞可迁移到其中并开始新组织生长108b的稳健基质。在一个实施例中，递送系统100可以小片施加以允许细胞从基底组织层108a构建并且在正确位置中产生新组织108b。在没有张拉整体和/或来自周围组织的细胞信号传导的情况下，大肢体的生长或更换可能必须在每日施加的小薄片中生长，直至肢体完全再生。相似地，此方法可用于使大伤口愈合，其中组织块缺失并且身体可能具有大间隙或开口或可能具有大遂穿伤口。

以上所述的各种实施例仅以例示的方式提供并且不应被解释为限制所附的权利要求书。本领域技术人员将易于理解可在不根据本文示出和描述的示例性实施例和申请并且不背离以下权利要求书的真实精神和范围的情况下做出的各种修改和变化。