LRKK2的野生型及突变型的降解剂的制作方法

文档序号:25292595发布日期:2021-06-01 17:44阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(i)的双官能化合物:

其中,所述靶向配体代表与富含亮氨酸的重复激酶2(lrrk2)结合的氨基嘧啶或吲唑,所述降解决定子代表与e3泛素连接酶结合的配体,所述连接子代表与所述降解决定子及靶向配体共价连接的部分,或其药学上可接受的盐或立体异构体。

2.如权利要求1所述的双官能化合物,其中,所述lrrk2靶向配体为氨基嘧啶。

3.如权利要求2所述的双官能化合物,其中,所述氨基嘧啶具有式(tl1-a)表示的结构:

其中,弯曲的线条表示连接至的点。

4.如权利要求2所述的双官能化合物,其中,所述氨基嘧啶具有式(tl1-b)表示的结构:

其中,弯曲的线条表示连接至的点。

5.如权利要求1所述的双官能化合物,其中,所述lrrk2靶向配体为吲唑。

6.如权利要求5所述的双官能化合物,其中,所述吲唑具有式(tl2-a)表示的结构:

其中,弯曲的线条表示连接至的点。

7.如权利要求1所述的双官能化合物,其中,所述靶向配体具有式(tl2b)表示的结构:

其中:

x表示n、cr5或cr6;其中,r5表示

或表示h,其中,星号(*)表示连接至所述杂环的点,且弯曲的线条表示连接至的点,

r6表示h、卤基或cf3;

r1表示

或表示h;

r2表示

r3表示h、卤基、cf3,或其中,r3表示cr6,r2表示nh且与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团;

且r4表示h、前提为r1和r5的一者为的连接点。

8.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,所述x表示n,r4为h,且所述靶向配体具有式(tl2b1)表示的结构:

其中:

r2表示以及

r3表示h、卤基或cf3。

9.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,所述x表示n且r2为nh,r3表示cr6,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2b2)表示的结构:

10.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,x表示cr5,其中,r5为h且r2表示nh,r3表示cr6,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2b3)表示的结构:

11.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,r1为不存在(其亦意指r1表示h),x表示cr5,且r2表示nh,r3表示cr6,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2b4)表示的结构:

12.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,x表示cr6,r1为不存在(其亦意指r1表示h),且r2表示nh,r3表示cr5,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2-b5)表示的结构:

13.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物,其中,所述连接子以任何一种结构表示:

以及

14.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合小脑蛋白(crbnr)。

15.如权利要求14所述的双官能化合物,其中,结合小脑蛋白的所述降解决定子以下列式的任一者表示:

以及

其中,x为烷基、卤基、cn、cf3、ochf2或ochf3。

16.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合vhl。

17.如权利要求16所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子具有下列结构的任一者表示的结构:

其中,y’为键结、n、o或c;

其中,z为c5至c6碳环或c5至c6杂环基团,以及

18.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合蛋白质凋亡抑制因子。

19.如权利要求18所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子具有下列结构任一者表示的结构:

以及

20.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合鼠双微体2。

21.如权利要求20所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子具有下列结构任一者表示的结构:

以及

22.如权利要求1所述的双官能化合物,其选自由下列组成的组:

以及其药学上可接受的盐及立体异构体。

23.一种药物组合物,含有治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的双官能化合物,或其药学上可接受的盐或立体异构体,及其药学上可接受的载体。

24.一种治疗由异常lrrk2活性介导的疾病或病症的方法,包括向有此需要的个体投予治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的双官能化合物,或其药学上可接受的盐或立体异构体。

25.如权利要求24所述的方法,其中,所述疾病或病症为帕金森氏症或脑癌。

26.如权利要求25所述的方法,其中,所述脑癌为胶质细胞瘤及多形性胶质母细胞瘤。


技术总结
本发明揭示靶向LRKK2进行降解的双官能化合物(降解剂)。本发明亦揭示含有所述降解剂的药物组合物及使用所述降解剂治疗神经退化疾病和病症的方法,例如,帕金森氏症及脑癌(如胶质细胞瘤及多形性胶质母细胞瘤)。

技术研发人员:N·S·格雷;J·哈彻
受保护的技术使用者:达纳-法伯癌症研究所有限公司
技术研发日:2019.10.16
技术公布日:2021.06.01
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