1.一种式(i)的双官能化合物:
其中,所述靶向配体代表与富含亮氨酸的重复激酶2(lrrk2)结合的氨基嘧啶或吲唑,所述降解决定子代表与e3泛素连接酶结合的配体,所述连接子代表与所述降解决定子及靶向配体共价连接的部分,或其药学上可接受的盐或立体异构体。
2.如权利要求1所述的双官能化合物,其中,所述lrrk2靶向配体为氨基嘧啶。
3.如权利要求2所述的双官能化合物,其中,所述氨基嘧啶具有式(tl1-a)表示的结构:
4.如权利要求2所述的双官能化合物,其中,所述氨基嘧啶具有式(tl1-b)表示的结构:
5.如权利要求1所述的双官能化合物,其中,所述lrrk2靶向配体为吲唑。
6.如权利要求5所述的双官能化合物,其中,所述吲唑具有式(tl2-a)表示的结构:
7.如权利要求1所述的双官能化合物,其中,所述靶向配体具有式(tl2b)表示的结构:
其中:
x表示n、cr5或cr6;其中,r5表示
r6表示h、卤基或cf3;
r1表示
r2表示
r3表示h、卤基、cf3,或其中,r3表示cr6,r2表示nh且与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团;
且r4表示h、
8.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,所述x表示n,r4为h,且所述靶向配体具有式(tl2b1)表示的结构:
其中:
r2表示
r3表示h、卤基或cf3。
9.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,所述x表示n且r2为nh,r3表示cr6,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2b2)表示的结构:
10.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,x表示cr5,其中,r5为h且r2表示nh,r3表示cr6,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2b3)表示的结构:
11.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,r1为不存在(其亦意指r1表示h),x表示cr5,且r2表示nh,r3表示cr6,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2b4)表示的结构:
12.如权利要求7所述的双官能化合物,其中,x表示cr6,r1为不存在(其亦意指r1表示h),且r2表示nh,r3表示cr5,且r2和r3与其所结合的原子一起形成经r6取代的吡咯基团,所述靶向配体具有式(tl2-b5)表示的结构:
13.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物,其中,所述连接子以任何一种结构表示:
14.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合小脑蛋白(crbnr)。
15.如权利要求14所述的双官能化合物,其中,结合小脑蛋白的所述降解决定子以下列式的任一者表示:
其中,x为烷基、卤基、cn、cf3、ochf2或ochf3。
16.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合vhl。
17.如权利要求16所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子具有下列结构的任一者表示的结构:
其中,y’为键结、n、o或c;
其中,z为c5至c6碳环或c5至c6杂环基团,以及
18.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合蛋白质凋亡抑制因子。
19.如权利要求18所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子具有下列结构任一者表示的结构:
20.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子结合鼠双微体2。
21.如权利要求20所述的双官能化合物,其中,所述降解决定子具有下列结构任一者表示的结构:
22.如权利要求1所述的双官能化合物,其选自由下列组成的组:
以及其药学上可接受的盐及立体异构体。
23.一种药物组合物,含有治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的双官能化合物,或其药学上可接受的盐或立体异构体,及其药学上可接受的载体。
24.一种治疗由异常lrrk2活性介导的疾病或病症的方法,包括向有此需要的个体投予治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的双官能化合物,或其药学上可接受的盐或立体异构体。
25.如权利要求24所述的方法,其中,所述疾病或病症为帕金森氏症或脑癌。
26.如权利要求25所述的方法,其中,所述脑癌为胶质细胞瘤及多形性胶质母细胞瘤。