本发明涉及片剂制备
技术领域：
，尤其是罗氟司特薄膜包衣片制备工艺。
背景技术：
：罗氟司特一种口服的选择性磷酸二酯酶-4(pde4)抑制剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型慢性阻塞性肺病(copd)的治疗药物。十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物，罗氟司特上市的剂型为片剂。罗氟司特生物药剂学分类(bcs)属于二类(低溶解性–高渗透性药物)，属于难溶于水的药物，在制备药物的过程中药物的生物利用度基本上取决于药物从药物剂型中的释放，目前的罗氟司特薄膜包衣片在制备的过程中采用传统的制备工艺很难快速高效地实现制片生产。技术实现要素：本发明为解决上述技术问题之一所采用的技术方案是：罗氟司特薄膜包衣片制备工艺，包括如下步骤：s1：将罗氟司特微粉化，将淀粉、乳糖、硬脂酸镁过80目筛，备用；s2：将羟丙甲纤维素溶于水配制成不同浓度的水溶液，备用；s3：将1g上述的罗氟司特与15g淀粉多次等量递增混匀，所述罗氟司特与所述淀粉的混合物占总处方的比重为3.1％；所得上述混合物与398g乳糖和s1中的剩余淀粉混合；s4：上述混合结束加入粘合剂进行制粒；s5：将制好的软材制取湿颗粒；s6：将s5中所得的湿颗粒于鼓风干燥箱中60℃条件下干燥(干燥时间为2小时)；s7：将干燥的颗粒过20目筛整粒；s8：使用直径9mm浅凹模具，压片。优选地，s2中所述水溶液含羟丙甲纤维素的浓度分别为0.5％、1％、1.5％。优选地，所述s7中还包括如下步骤：加入硬脂酸镁于三维混合机中总混均匀；总混时间20分钟。优选地，s5中所述软材的具体步骤包括：在上述已经混匀的物料中，边搅拌边缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，加入完毕后，继续搅拌至软材均匀。优选地，s5中所述湿颗粒的具体步骤包括：将上述制好的软材置摇摆制粒机(筛网20目)中制取湿颗粒。优选地，所述s6中颗粒干燥包括如下步骤：将湿颗粒置干燥箱中干燥，温度设定为60℃；在干燥过程中，分别于1h、1.5h、2h、2.5h对颗粒进行翻动并取样，用干燥失重法测定颗粒中所含水分。优选地，所述总混步骤包括如下步骤：将已经整粒的干颗粒与硬脂酸镁，置三维混合机中混合15分钟，在不同位置取样测定含量，并计算rsd；同时测定颗粒的休止角、堆密度、敲实密度。本发明的有益效果体现在：利用本法制粒时，制粒情况良好，颗粒均匀，细粉少，素片光洁，片芯脆碎度符合要求；通过本法可以制备得到符合标准的样品，批间重现性良好，并与原研市售品质量相当，通过处方的制备工艺可顺利实现。具体实施方式下面对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。罗氟司特薄膜包衣片制备工艺，包括如下步骤：s1：将罗氟司特微粉化，将淀粉、乳糖、硬脂酸镁过80目筛，备用；罗氟司特片是小规格制剂，且罗氟司特是难溶于水的药物，罗氟司特粒径的大小决定了本品在体内的生物利用度，因此控制罗氟司特的粒径是非常重要的。中试工艺优化过程中，将罗氟司特微粉化，测定原料药粒径，并以制剂的溶出度为考察指标，进一步确定罗氟司特原料微粉化粒径范围。罗氟司特的粒径分布应在d(10)：0.5～1.5μm，d(50)：nmt6.0μm、d(90)：nmt15.0的范围内。拟大生产工艺的微粉化设备原理同中试微粉化设备相同，均采用气流球磨机，两者之间的放大倍数小于10倍，中试规模的微粉化工艺参数范围的确定，对规模放大后的混合工艺具有很好的数据支持，可以满足大生产规模的微粉化工艺对原料粒径的要求。s2：将羟丙甲纤维素溶于水配制成不同浓度的水溶液，备用；s3：将1g上述的罗氟司特与15g淀粉多次等量递增混匀，所述罗氟司特与所述淀粉的混合物占总处方的比重为3.1％；所得上述混合物与398g乳糖和s1中的剩余淀粉混合；s4：上述混合结束加入粘合剂进行制粒；s5：将制好的软材制取湿颗粒；s6：将s5中所得的湿颗粒于鼓风干燥箱中60℃条件下干燥(干燥时间为2小时)；s7：将干燥的颗粒过20目筛整粒；s8：使用直径9mm浅凹模具，压片。优选地，s2中所述水溶液含羟丙甲纤维素的浓度分别为0.5％、1％、1.5％。优选地，所述s7中还包括如下步骤：加入硬脂酸镁于三维混合机中总混均匀；总混时间20分钟。优选地，s5中所述软材的具体步骤包括：在上述已经混匀的物料中，边搅拌边缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，加入完毕后，继续搅拌至软材均匀。优选地，s5中所述湿颗粒的具体步骤包括：将上述制好的软材置摇摆制粒机(筛网20目)中制取湿颗粒。优选地，所述s6中颗粒干燥包括如下步骤：将湿颗粒置干燥箱中干燥，温度设定为60℃；在干燥过程中，分别于1h、1.5h、2h、2.5h对颗粒进行翻动并取样，用干燥失重法测定颗粒中所含水分。优选地，所述总混步骤包括如下步骤：将已经整粒的干颗粒与硬脂酸镁，置三维混合机中混合15分钟，在不同位置取样测定含量，并计算rsd；同时测定颗粒的休止角、堆密度、敲实密度。实施例1：小试放大第1批样品(批号120301)制备及主要工艺参数研究。设备:shk-6实验室用快速湿法制粒机、yk60摇摆式制粒机、dhg-9203a电热鼓风干燥箱、zp5旋转式压片机、gbb-38实验室用高效包衣机。(1)原辅料过筛、混合：取罗氟司特原料微粉化(粒度范围：d(90)＝13.498、d(50)＝5.398、d(10)＝1.086)，备用；乳糖、淀粉、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用。将处方量的罗氟司特与约13％处方量的淀粉等量递增混匀；备用(混匀后重量约占总处方量的3.1％)。将罗氟司特淀粉混合物与处方量乳糖和剩余淀粉在实验室用快速湿法制粒机中混合(搅拌：转速400转/分钟，切刀：转速600转/分钟)。于2min、4min、6min分别在上中下三个位置取样测定含量，并计算rsd，结果见表1。表1原辅料混合均匀性测定结果表(2)制取软材和湿颗粒制备软材：在上述已经混匀的物料中，边搅拌边缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，加入完毕后，继续搅拌至软材均匀。制取湿颗粒：将上述制好的软材置摇摆制粒机(筛网20目)中制取湿颗粒。(3)颗粒干燥：将湿颗粒置干燥箱中干燥，温度设定为60℃。在干燥过程中，分别于1h、1.5h、2h、2.5h对颗粒进行翻动并取样，用干燥失重法测定颗粒中所含水分，结果见表2。表2水分测定结果表取样时间1h15h2h25h水分(％)22171514从上述试验结果可以看出，在2h时颗粒中的水分已经达到平衡，干燥时间延长颗粒水分变化不大，初步将小试规模的干燥时间定为2-2.5h。考虑到颗粒的干燥速度与颗粒层厚薄有很大关系，应对规模放大后颗粒的干燥时间进一步研究。(4)整粒：将干燥完的颗粒，过20目筛整粒。(5)总混：将已经整粒的干颗粒与硬脂酸镁，置三维混合机中混合15分钟，在不同位置取样测定含量，并计算rsd，结果见表3。同时测定颗粒的休止角为38°，堆密度为0.55g/ml，敲实密度为0.62g/ml。表3颗粒含量均匀性测定结果表取样点123平均含量含量(mg/g)1.911.911.921.91(6)压片：根据测得的含量1.91mg/g，计算理论片重为261.1mg，将上述总混物用zp-5型旋转压片机、用圆形浅凹冲模压片。调节冲头压力在7-9kg，压片速度为6转/分，检查素片，其平均硬度为7.8kg，脆碎度0.11％，溶出度30min为93.9％，含量为99.7％，含量均匀度符合规定。(7)包衣：使用胃溶型薄膜包衣粉配制固含量约为8％的包衣液，采用普通包衣锅进行小试样品的素片包衣，包衣锅转速：12-18rpm/min，干燥温度70℃，喷液速率6g/min，喷气压力0.2mpa，包衣时间：50分钟。包衣增重为2.81％，然后在包衣锅内热风干燥10分钟，所得样品置于干燥器保存备用。得成品，标记批号：120301。(8)检查：对样品的含量、有关物质、溶出度、含量均匀度分别进行检测。实施例2：小试放大第2批样品(批号120302)制备及主要工艺参数研究。(1)原辅料过筛、混合：取罗氟司特原料微粉化(粒度范围：d(90)＝13.498、d(50)＝5.398、d(10)＝1.086)，备用；乳糖、淀粉、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用。将处方量的罗氟司特与约13％处方量的淀粉等量递增混匀；备用(混匀后重量约占总处方量的3.1％)。将罗氟司特淀粉混合物与处方量乳糖和剩余淀粉在实验室用快速湿法制粒机中混合均匀(搅拌桨转速400转/分钟，切刀转速600转/分钟，4分钟)。在上中下三个位置取样测定含量，并计算rsd，结果见表4。表4原辅料混合均匀性测定结果表(2)制取软材和湿颗粒制备软材：在上述已经混匀的物料中，边搅拌边缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，加入完毕后，继续搅拌至软材均匀。制取湿颗粒：将上述制好的软材置摇摆制粒机(筛网20目)中制取湿颗粒(3)颗粒干燥：将湿颗粒置干燥箱中干燥，温度设定为60℃。在干燥过程中，分别于30min对颗粒进行翻动，于2h结束干燥，用干燥失重法测定颗粒中所含水分，结果为1.5％(4)整粒：将干燥完的颗粒，过20目筛整粒。(5)总混：将已经整粒的干颗粒与硬脂酸镁，置三维混合机中混合20分钟，在不同位置取样测定含量，并计算rsd，结果见表5。同时测定颗粒的休止角为35°，堆密度为0.53g/ml，敲实密度为0.60g/ml。表5颗粒含量均匀性测定结果表取样点123平均含量含量(mg/g)1.921.941.921.93(6)压片：根据测得的含量1.91mg/g，计算理论片重为259.4mg，将上述总混物用zp-5型旋转压片机、用圆形浅凹冲模压片。调节冲头压力在7-9kg，压片速度为8转/分，检查素片，其平均硬度为7.5kg，脆碎度0.11％，溶出度30min为94.19％，含量为100.20％，含量均匀度符合规定。(7)包衣：使用胃溶型薄膜包衣粉配制固含量约为8％的包衣液，采用普通包衣锅进行小试样品的素片包衣，包衣锅转速12-18rpm/min，干燥温度70℃，喷液速率6g/min，喷气压力0.2mpa，包衣时间：50分钟。包衣增重为3.02％，然后在包衣锅内热风干燥10分钟，所得样品置于干燥器保存备用。得成品，标记批号：120302。(8)检查：对样品的含量、有关物质、溶出度、含量均匀度分别进行检测。实施例3：小试放大第3批样品(批号120303)制备及主要工艺参数研究。(1)原辅料过筛、混合：取罗氟司特原料微粉化(粒度范围：d(90)＝13.498、d(50)＝5.398、d(10)＝1.086)，备用；乳糖、淀粉、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用。将处方量的罗氟司特与约13％处方量的淀粉等量递增混匀；备用(混匀后重量约占总处方量的3.1％)。将罗氟司特淀粉混合物与处方量乳糖和剩余淀粉在实验室用快速湿法制粒机中混合均匀(搅拌桨转速400转/分钟，切刀转速600转/分钟，4分钟)。在上中下三个位置取样测定含量，并计算rsd，结果见表6。表6原辅料混合均匀性测定结果表(2)制取软材和湿颗粒制备软材：在上述已经混匀的物料中，边搅拌边缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，加入完毕后，继续搅拌至软材均匀。制取湿颗粒：将上述制好的软材置摇摆制粒机(筛网20目)中制取湿颗粒。(3)颗粒干燥：将湿颗粒置干燥箱中干燥，温度设定为60℃。在干燥过程中，分别于30min对颗粒进行翻动，于2h结束干燥，用干燥失重法测定颗粒中所含水分，结果为1.4％。(4)整粒：将干燥完的颗粒，过20目筛整粒。(5)总混：将已经整粒的干颗粒与硬脂酸镁，置三维混合机中混合25分钟，在不同位置取样测定含量，并计算rsd，结果见表7。同时测定颗粒的休止角为34°，堆密度为0.54g/ml，敲实密度为0.61g/ml。表7颗粒含量均匀性测定结果表取样点123平均含量含量(mg/g)1.901.941.861.90(6)压片：根据测得的含量1.92mg/g，计算理论片重为263.4mg，将上述总混物用zp-5型旋转压片机、用圆形浅凹冲模压片。调节冲头压力在7-9kg，压片速度为10片/分，检查素片，其平均硬度为7.4kg，脆碎度0.12％，溶出度30min为95.01％，含量为100.62％，含量均匀度符合规定。(7)包衣：使用胃溶型薄膜包衣粉配制固含量约为8％的包衣液，采用普通包衣锅进行小试样品的素片包衣，包衣锅转速：12-18rpm/min，干燥温度70℃，喷液速率6g/min，喷气压力0.2mpa，包衣时间：50分钟。包衣增重为3.18％，然后在包衣锅内热风干燥10分钟，所得样品置于干燥器保存备用。得成品，标记批号：120303。(8)检查：对样品的含量、有关物质、溶出度、含量均匀度分别进行检测。通过上述各实施例的小试工艺，对主药与稀释剂的混合时间、颗粒干燥时间、压片时冲头的压力以包衣片包衣增重进行了初步研究。小试规模的主药与稀释剂的混合时间为4～6分钟，颗粒干燥时间确定为2-2.5小时，控制中间体颗粒含水量小于2.0％，总混时间在20-25分钟，压片时的压力在7-9kg，同时将包衣增重确定为3％左右，可制备得到符合标准的样品，批间重现性良好，并与原研市售品质量相当，说明通过处方的小试放大工艺可顺利实现。后期中试工艺采用的设备同拟定的大生产设备原理基本一致，中试工艺的研究和验证可为大生产工艺的验证提供有效的基础和支持，因此工业的大生产放大易于实现。中试的批量确定为10万片/批。通过小试样品工艺参数的基本确定本制剂的关键工艺参数，用三批中试样品对工艺参数进行验证，分别在所确定的工艺参数上下限上进行制备操作。小试和中试生产工艺的变化汇总见下表8，变化内容包括批量、设备、工艺参数等。相关的支持性验证研究，见小试和中试生产工艺优化过程的相关研究内容。表8生产工艺变化汇总结果表明：可顺利实现放大，大生产工艺根据工艺验证方案进行拟定。批分析汇总：现将小试、中试各三批样品的分析汇总，见表9。表9批号生产地点规模收率样品用途12030武汉先路医药科技有限5000片86.4％工艺验证12030武汉先路医药科技有限5000片85.8％工艺验证12030武汉先路医药科技有限5000片83.3％工艺验证12040山东希尔康泰药业有限10万片92.68％工艺验证、质量研究、稳定性研究12040山东希尔康泰药业有限10万片92.55％工艺验证、质量研究、稳定性研究12040山东希尔康泰药业有限10万片91.63％工艺验证、质量研究、稳定性研究以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中；对于本
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