专利名称:一种清热解毒的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种清热解毒的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域：
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背景技术：
急性上呼吸道感染、包括病毒性和细菌上呼吸道感染，为临床常见病、多发病，属中医外感发热症范畴。具有发病急、病程短、传播迅速、四季可见等特点。目前市售治疗该类疾病的中西药虽种类繁多，但因抗菌素广泛存在副作用，而有确切退热疗效的中药制剂又较少。“万应锭”(胡黄连100g、黄连100g、儿茶100g、冰片6g、香墨200g、熊胆20g等组成)等原为传统而古老的糊丸，且崩解缓慢，制剂质量较差，目前临床较少用，但其在以往的长期临床使用中疗效是十分显著的。但是该方的药物组成味苦、微腥，不易为患者所接收，且服用剂量大，制备工艺复杂。在中药现代化的潮流中，应该将传统中医药的优势、特点与现代科学技术相结合，以适应当代社会发展需求。鉴于此种情况，十分有必要对这个传统古方进行二次开发，引进先进的工艺技术和剂型，让久经考验的安全有效良方焕发新的活力。
发明内容 本发明的目的在于提供一种清热解毒的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的分散片，崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药物有困难的患者服用；本发明提供的胶囊、软胶囊制剂，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的片剂生产成本低，满足了临床多种用药选择的需要。
本发明是这样构成的按照重量计算，它是将熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g制作而成的口服制剂，包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上可以接受的剂型。准确的说所述的制剂是片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂。本发明所述的制备方法是取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮3次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至相对密度50℃～60℃时为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉；加入熊胆与冰片，然后分别制成不同的制剂。本发明所述制剂中的胶囊剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮3次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至相对密度50℃～60℃时为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥粉碎，过筛、制粒，再以等量递增法加入熊胆与冰片，混匀，装胶囊，即得本发明所述制剂中的片剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入糊精、微晶纤维素，混合均匀、制成颗粒；熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，分装，即得。糊精用量占颗粒总重的12.5％，微晶纤维素用量占颗粒总重的10％，羧甲基淀粉钠用量占颗粒总重的5％，硬酯酸镁用量占颗粒总重的0.5％。包衣工艺条件确定为进液速度40～50ml/min、喷雾压力0.3Mpa、包衣锅转速34～38r/min、片床温度38～48℃。本发明所述制剂中的分散片剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入4％交联羧甲基纤维素钠，60％乙醇用适量制软材，制粒，熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入1.5％微粉硅胶、1％滑石粉、5％交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片，即得。本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，熊胆与冰片粉碎成细粉，混匀，按药粉∶大豆油＝1∶1.2，加入大豆油，再加入4％蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，即得。
本处方由熊胆、大黄(酒制)、儿茶、冰片、胡黄连、香墨、玄明粉七味药组成。主药熊胆(粉)，在《本草纲目》中称“本品味苦、性寒无毒、退热”，《本草述》云“治喉痹”(相当于急性咽炎一类疾病)，具有清热解毒、镇痉明目之功效，可直挫热势；臣药大黄，性寒、味苦，归脾、肝、胃、大肠、心包经，具有清热通腑、泄火解毒之功效，通过痛腑下结之功引热下行，泻火解毒、釜底抽薪、上病下取，以缓火热毒邪上盛之势；儿茶，苦、涩，微寒，归肺经，清热化痰；冰片，辛、苦、微寒，归心脾、肺经，痛诸窍、散郁火，均善疗喉痹口疮；胡黄连，性苦、寒，归肝胃、大肠经，具有清热凉血燥湿之功效；香墨，辛、苦，归心、肝经，具有止血消肿之功效，为治血症及痈疡要药；玄明粉，性苦、寒，归胃、大肠经，具有泄热导滞之功效，以治目赤、肿痛及咽喉红肿见长。诸药助熊胆粉、大黄清热解毒，共为佐药。综观全方，君臣佐使，组方严谨，配合得当，故具有显著疗效。
并且申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
具体实施方式 本发明的实施例1熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g
取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮3次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至相对密度50℃～60℃时为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥粉碎，过筛、制粒，再以等量递增法加入熊胆与冰片，混匀，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例2熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g
取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入糊精、微晶纤维素(糊精用量占颗粒总重的12.5％，微晶纤维素用量占颗粒总重的10％)，混合均匀、制成颗粒；熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁(羧甲基淀粉钠用量占颗粒总重的5％，硬酯酸镁用量占颗粒总重的0.5％)，混匀，压片，包薄膜衣(包衣工艺条件确定为进液速度40～50ml/min、喷雾压力0.3Mpa、包衣锅转速34～38r/min、片床温度38～48℃)，分装，即得片剂。
本发明的实施例3熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g
取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入4％交联羧甲基纤维素钠，60％乙醇用适量制软材，制粒，熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入1.5％微粉硅胶、1％滑石粉、5％交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片，即得分散片剂。
本发明的实施例4熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g
取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，熊胆与冰片粉碎成细粉，混匀，按药粉∶大豆油＝1∶1.2，加入大豆油，再加入4％蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，即得软胶囊剂。
实验例1成型工艺研究
1.1片剂
1.1.1浸膏粉流动性考查
休止角的测定浸膏粉制粒，取适量颗粒，采用固定漏斗法，将三支漏斗错位串联起来，固定于水平放置的圆形培养皿中，颗粒从漏斗中流出，直至堆积至平皿上缘溢出为止。通过培养皿半径(r)和圆锥的顶点到平皿上缘的高(h)，计算出休止角(a)，结果见下表。
休止角测定结果
实验结果表明该颗粒休止角平均为39.48，流动性一般，不利于压片。
1.1.2浸膏粉可压性考查
取浸膏粉，制粒，取适量颗粒50g压片，实验结果表明原胶囊粉可压性较差，不适合直接压片。
1.1.3辅料筛选
以上实验表明，浸膏粉不适宜直接压片，需加入助流和增加可压性的辅料，故进行了以下处方的筛选，处方见下表。
处方(以100片计，单位g)
制法称取以上各处方辅料，按等量递增法混合均匀，过80目筛，与胶囊粉混匀，压片。分别考察各处方流动性和可压性。结果见下表
流动性和可压性考查结果
通过以上实验，选择糊精和微晶纤维素作为本品的辅料，用量分别占颗粒总重的12.5％和10％左右，并确定片重为0.5g。
考虑到加入辅料均为细粉，为进一步增加物料的流动性与可压性，所以决定将糊精和微晶纤维素加入药粉中混匀进行制粒。
具体制法为玄明粉加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；大黄一半量与胡黄连加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并；浓缩至相对密度为1.30～1.32(50℃～60℃)的稠膏；儿茶、香墨及剩余半量大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，干燥(60～80℃)、粉碎、过筛，与上述稠膏混匀，干燥粉碎，过筛，加入糊精、微晶纤维素，混合均匀、制粒，再以等量递增法加入熊胆与冰片，混匀，压片。并将此颗粒和上述实验R7颗粒的休止角和可压性进行比较。结果见下表。
流动性和可压性考查结果
实验结果表明糊精和微晶纤维素参与制粒后，流动性和可压性得到了很大改善。
1.1.4崩解剂及用量筛选
通过对以上片子崩解时限的测定，发现崩解较为缓慢，所以决定在确定的处方上适当调整辅料用量，同时加入不同用量的羧甲基淀粉钠作为崩解剂，以崩解时限为考查指标进行考查，确定羧甲基淀粉钠用量，结果见下表。
崩解时限实验(以100片计，单位g)
根据上表可知，3号、4号崩解时限较短，但4号加入量较大，并且崩解时限与3号相近，故选择3号，即加入以颗粒总重量5％的羧甲基淀粉钠与颗粒混匀进行压片。
1.1.5润滑剂的筛选
本品在压片时有粘冲现象，为了增加颗粒的流动性，降低粘附性，以硬酯酸镁和滑石粉为润滑剂进行压片，结果见下表。
抗粘着性实验
根据上表可知，以3号、6号压片较好，但6号对片重影响较大，故选择3号，即加入以颗粒总重量0.5％的硬酯酸镁与颗粒混匀进行压片其润滑性较好。
1.1.6包衣工艺的确定
1.1.6.1片芯质量考查
由于片芯的脆碎度、硬度及光洁度对包衣影响很大，故以此三个因素来考查片芯质量。结果见下表。
片芯质量考查表
1.1.6.2包衣材料用量的计算
按素片重量增加计算，常规胃溶片按素片重量的2％～4％计算。本品按素片重量的3％计算。
1.1.6.3包衣溶液的配制
称取计算量的包衣材料，边搅拌边慢慢加入到纯水中，搅拌30分钟后备用。
1.1.6.4包衣工艺的确定
由于进液速度、喷雾压力、包衣锅转速及片床温度对包衣影响较大，须进行研究。考查结果见下表。
包衣工艺条件筛选表
根据上表，包衣工艺条件确定为进液速度40～50ml/min、喷雾压力0.3Mpa、包衣锅转速34～38r/min、片床温度38～48℃。
1.2分散片剂
分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
考察指标以制得的分散片的分散均匀度为考察指标。具体方法为取9种分散片各2片，置(20±1)℃的100mL水中，记录全部崩解并通过二号筛的时间(以秒为单位)，以此选择最佳的辅料配比。
处方筛选
结果表明，最佳的辅料用量为加入4％交联羧甲基纤维素钠制粒，熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入1.5％微粉硅胶、1％滑石粉、5％交联羧甲基纤维素钠。
1.3软胶囊
一般填充固体浸膏粉，需加入分散介质，制成混悬状(或称“牙膏状”)，利于填充压丸。软胶囊的分散基质，主要选用油类如大豆油、花生油、麻油及色拉油。针对油类基质品种的选择，选择大豆油作为主要基质。在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2为宜，实验结果见下表。
基质用量考察
由上表可见药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2药液质量较好。
为了增加分散介质的稠度，在大豆油内加入适量的蜂蜡，加热融解，使其和蜂蜡混匀，并对蜂蜡用量进行了考察结果见下表。
蜂蜡用量考察
由上表可见加入4％的蜂蜡较好。
实验例2药理作用
2.1对小鼠二甲苯致炎试验
取体重18±2g的健康小鼠，随机分组，雌雄各半，空白对照组灌服0.25ml/10g体重剂量的蒸馏水，万应锭组灌服万应锭0.085g/ml浓度，0.25ml/10g体重剂量，本发明胶囊剂、片剂、分散片剂、软胶囊剂0.085g/ml浓度，0.25ml/10g体重剂量，给药30分钟后立即用浸湿二甲苯的滤纸在小鼠左耳贴15秒，15分钟后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm直径钢冲分别在左右耳廓相同部位打下圆耳片，扭力天平称两耳片湿重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标。
结果表明，本发明制剂具有良好的抗炎作用，作用优于万应锭。
2.2家兔伤寒菌致热试验
试验前禁食12小时，试验当日间隔1小时测量家兔正常体温两次，选择体温在38.6-39.5℃，且体温波动在0.3℃以内者取37只，随即分组，空白对照组灌服蒸馏水3ml/kg体重，阳性对照组灌服万应锭0.05g/ml浓度3ml/kg体重剂量，本发明胶囊剂、片剂、分散片剂、软胶囊剂组灌服0.05g/ml浓度，3ml/10g体重剂量。灌服给药后，各组家兔立即以0.3ml/kg体重剂量耳缘静脉注射伤寒菌苗，观察7小时内不同时间的体温变化情况。
结果表明，本发明制剂解热作用良好，优于万应锭。
权利要求
1、一种清热解毒的中药制剂，其特征在于按照重量计算，它是将熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g制作而成的口服制剂，包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上可以接受的剂型。
2、按照权利要求
1所述的清热解毒的中药制剂，其特征在于所述的制剂是片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂。
3、按照权利要求
1、2所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮3次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至相对密度50℃～60℃时为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉；加入熊胆与冰片，然后分别制成不同的制剂。
4、按照权利要求
3所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的胶囊剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮3次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至相对密度50℃～60℃时为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥粉碎，过筛、制粒，再以等量递增法加入熊胆与冰片，混匀，装胶囊，即得。
5、按照权利要求
3所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入糊精、微晶纤维素，混合均匀、制成颗粒；熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，分装，即得。
6、按照权利要求
5所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂这样制备糊精用量占颗粒总重的12.5％，微晶纤维素用量占颗粒总重的10％，羧甲基淀粉钠用量占颗粒总重的5％，硬酯酸镁用量占颗粒总重的0.5％。
7、按照权利要求
5所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂这样制备包衣工艺条件确定为进液速度40～50ml/min、喷雾压力0.3Mpa、包衣锅转速34～38r/min、片床温度38～48℃。
8、按照权利要求
3所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入4％交联羧甲基纤维素钠，60％乙醇用适量制软材，制粒，熊胆与冰片粉碎成细粉后与上述颗粒混匀，再加入1.5％微粉硅胶、1％滑石粉、5％交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片，即得。
9、按照权利要求
3所述的清热解毒的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取玄明粉，加2.5倍量水加热使溶解，滤过，滤液备用；取大黄一半量与胡黄连加水煎煮三次，每次8倍量提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与玄明粉液合并，浓缩至50℃～60℃时相对密度为1.30～1.32的稠膏；儿茶、香墨及剩余大黄用75％乙醇适量拌润，闷1小时，60～80℃干燥、粉碎成细粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，熊胆与冰片粉碎成细粉，混匀，按药粉∶大豆油＝1∶1.2，加入大豆油，再加入4％蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，即得。
专利摘要
本发明是一种清热解毒的中药制剂及其制备方法，它主要由熊胆11.1g、酒大黄222.2g、儿茶111.1g、冰片22.2g、胡黄连166.7g、香墨33.4g、玄明粉22.2g制备而成；对于急性上呼吸道感染、包括病毒性和细菌上呼吸道感染有比较明显的治疗效果；与现有技术相比，本发明克服了现有技术、产品存在的问题；提供的制备方法，能够正确指导企业的生产，保证产品的有效、可靠。
文档编号A61K9/00GK1990008SQ200510022393
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月26日
发明者何祖新 申请人:四川金辉药业有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan