外用抗炎剂的制作方法

专利名称：外用抗炎剂的制作方法
工业应用领域本发明涉及一种含有尼美舒利作为活性成分的外用抗炎剂。具体地讲，本发明涉及一种外用抗炎剂及其制备方法，所述外用抗炎剂含有活性成分尼美舒利和基质组分，其中尼美舒利以分散状态混合于基质组分中。
现有技术非甾体抗炎制剂的缺点在于，当进行口服给药时它们会引起胃肠道疾病。为避免这些缺点，进行了各种研究以发展外用抗炎剂，并且已有许多商品进入了临床应用。然而，迄今为止所发展的外用抗炎剂虽然在基础试验中有效，但其临床效果却不佳。
尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基-N-甲磺酰苯胺)，一种非甾体抗炎药，首先在美国由Riker公司合成，然后在欧洲由Helsinn公司在瑞士发展为口服制剂。与传统的酸性抗炎药不同，已知尼美舒利可选择性地抑制PGE2(COX2)，是一种有望在临床应用中产生效果的新型药物。
关于尼美舒利的现有技术，可以参见美国专利3480597中记载的产品专利，和审定的日本专利公开(kokoku)昭-58-35989、审定的日本专利公开(kokoku)昭-58-50984以及审定的日本专利公开(kokoku)昭-59-44311中记载的方法专利。然而，在这些现有技术的参考文献中虽然提到了例如胶囊、霜剂、凝胶、纱带等剂型，但却没有关于实际药物制剂的说明书或实施例。
另外，可以引用以国际专利申请为基础的日本专利申请公开特许(kohyo)平6-502842作为关于尼美舒利药物制剂的参考文献。该专利目的是用环糊精制备尼美舒利的包合物以使尼美舒利可溶于水，从而增加尼美舒利的水溶性并增加其在胃肠道内的吸收。因此，该专利的目的不是外用。因此，没有发现阐述性地公开尼美舒利用于外用制剂的参考文献，也无从知道尼美舒利进行实际外用的具体剂型。
虽然尼美舒利具有与吲哚美辛(被认为是强效抗炎药)相同或更高的药理学效果，但将它进行局部应用时有许多未解决的问题。这些问题是，(1)尼美舒利的溶解性很差，难溶于水和各种有机溶剂。(2)为溶解尼美舒利而掺入的溶解能力很强的溶剂会引起皮肤刺激、皲裂、瘙痒和潮红等问题。(3)即使将尼美舒利溶解了，但得到的药物制剂变成了深黄色，从而使它的外观变得很差。(4)涂抹的药物制剂会将与制剂接触的衣服弄脏。
由于以上事实，以前试图将尼美舒利用于外用制剂的尝试都失败了。
本发明要解决的问题本发明的目的是得到一种含有尼美舒利的局部应用外用抗炎剂，它是尼美舒利的外用制剂，它吸收很好，无变色和皮肤安全性的问题。解决问题的方法考虑到尼美舒利作为外用制剂的上述缺点，本发明人进行了大量研究，结果发现，当将尼美舒利以分散的状态混合于基质组分中时，上述的所有缺点均得到了解决，从而完成了本发明。也就是说，当尼美舒利以分散状态混合于基质组分中时，它出人意料地表现出等于或高于那些将尼美舒利以溶解的形式进行混合的药物制剂的药理学效果。另外，可以减少加溶剂的用量从而提高皮肤安全性。此外，还证实不会发生药物制剂的变色，这与全溶型的药物制剂不同。也就是说，上述的作为外用制剂的所有问题均可以解决。
具体地讲，本发明的目的是通过将活性成分尼美舒利以分散的状态混合于基质组分中达到的，所述基质组分含有油性物质、非离子表面活性剂、碱性物质、水和/或吸收促进剂。更具体地讲，将0.1至5％重量份的细颗粒形式的活性成分尼美舒利分散并混合于基质组分中以制备外用制剂如霜或软膏，所述基质组分进一步含有亲水性聚合物或白凡士林。
可以使用任何形式的尼美舒利作为活性成分，只要能够将其在基质组分中制成分散状态。鉴于研磨进行分散的颗粒的容易程度和成本，尼美舒利的平均颗粒直径优选为0.01μm或更大。另一方面，鉴于透皮吸收度和涂抹时的感觉(粗糙的感觉)，平均直径优选为75μm或更小(即通过200目筛子的颗粒大小)，更优选从0.5至50μm，并进一步优选从1至30μm。
本发明的外用抗炎剂可按如下方法制备。例如，霜剂的制备是将热熔融油组分的油相和溶有水溶性成分的水相进行搅拌、混合；加入细颗粒形式的尼美舒利；进一步搅拌并冷却。软膏的制备是将细颗粒形式的尼美舒利在搅拌和冷却下加入热熔融的油组分中，并进一步进行搅拌和冷却。
鉴于对皮肤的刺激性和透皮吸收度，药物制剂的pH值最好控制在从4到8，更优选从5到7。
用于制备本发明的外用抗炎剂的基质的例子包括含有亲水性聚合物、油性物质、和水的所谓凝胶乳膏；由高级醇、烃、脂肪酸酯、多元醇、碱、防腐剂、水等制得的雪花膏；根据日本药典从白凡士林、表面活性剂、高级醇、烃、脂肪酸酯、多元醇、防腐剂、水等制得的亲水性软膏或吸收软膏；以及含有高级醇、多元醇等的FAPG基质。关于霜剂的药方，从透皮吸收性的观点来看，最为优选通过将0.1至5％重量份的尼美舒利掺入到含有0.2至3％重量份的亲水性聚合物、2至20％重量份的油性物质、0.5至7％重量份的非离子表面活性剂、0.01至5％重量份的碱性物质、和50至90％重量份的水的所谓凝胶膏中所得到的药物制剂。关于膏剂的药方，最为优选通过将0.1至5％重量份的尼美舒利掺入到含有35至80％重量份的白凡士林、2至20％重量份的油性物质、0.5至7％重量份的非离子表面活性剂的凡士林软膏中所得到的药物制剂。
下面对本发明的基质组分进行更细致的描述。
亲水性聚合物的例子包括羧乙烯聚合物(由B.F.Goodrich化学公司生产的聚羧乙烯940、941；由Wako纯化学工业有限公司生产的HIBISWAKO 104、105等)、羟丙基纤维素(由Nippon Soda有限公司生产的HPC-L、HPC-M等)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(由BASF公司生产的Lutrol F68等)。这些亲水性聚合物可以单独使用或以两种或多种的混合物的形式使用，考虑到霜剂的粘度和粘性，其加入量优选为0.2至3％重量份，更优选从0.5至2％重量份。
油性物质的例子包括脂肪酸酯，例如己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、中等链长的脂肪酸甘油三酯、中等链长的脂肪酸丙二醇(酯)、肉豆蔻酸异丙酯等；脂肪酸，例如硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸等；高级醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇、cetostearyl醇、油醇、二十二醇等；烃，例如白凡士林、液体石蜡、角鲨烷等；植物油脂，例如橄榄油、hohoba油、蓖麻油等；以及其它油性物质，例如克罗米通、苄醇等。在霜剂的情况下，考虑到霜剂的覆盖性、透皮吸收度、粘性、光亮、以及制剂在生产中的不稳定性(例如液体的分离)等，加入的油性物质的量从2至20％重量份，优选从5至15％重量份。在膏剂的情况下，加入的油性物质的量从2至20％重量份，优选从3至7％重量份。
表面活性剂的例子包括，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯等；甘油醇硬脂酸酯，例如一硬脂酸甘油酯、双甘油一油酸酯等；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯等；聚氧乙烯甘醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(10)一硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)一月桂酸酯等；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(23)鲸蜡基醚等；聚氧乙烯戊基苯基醚，例如聚氧乙烯(10)壬基苯基醚、聚氧乙烯(10)辛基苯基醚等；以及聚氧乙烯氢化蓖麻油；例如聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等。这些表面活性剂可以单独使用或以两种或多种的混合物的形式使用，加入量从0.5至7％重量份，优选从1至5％重量份。
碱性物质的例子包括无机或有机碱，例如氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺、二异丙醇胺、一乙醇胺等；鉴于透皮吸收度，有机碱为优选。这些碱性物质的加入量可以从0.01至5％重量份，优选从0.1至2％重量份。
此外，为了提高尼美舒利的透皮吸收度，依据药物配方的类型，可向上述药物制剂中加入吸收促进剂。吸收促进剂的例子包括，有机碱、克罗米通、中等链长的脂肪酸酯、l-薄荷醇、苄醇等。有机碱通过与尼美舒利成盐使其可溶于水，从而促进尼美舒利从基质中的释放。有机碱的例子包括，二异丙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺、和1-(2-羟乙基)吡咯烷，二异丙醇胺和1-(2-羟乙基)吡咯烷最为优选。加入的吸收促进剂的量从0.1至20％重量份，优选从0.2至10％重量份，单独地或以两种或多种的混合物的形式使用。
上述的碱性物质和作为吸收促进剂的有机碱还起着制剂的pH值控制剂的作用。即，当药物制剂的pH太低时(例如3或更低)，高的酸度对皮肤的刺激性很强。当pH太高时(例如9或更高)，药物的透皮吸收度下降，对皮肤的刺激增强，并且药物制剂呈黄色。因此，通过上述碱性物质或吸收促进剂的加入量，优选将药物制剂的pH值控制在从4到8的范围内。
除上述成分外，还可加入动物油脂、蜡、烃、防腐剂、湿润剂等。动物油脂的例子包括牛脂、猪油、马油等。蜡的例子包括微晶蜡、褐煤蜡、蜂蜡等。烃的例子包括石蜡、地蜡等。防腐剂的例子包括羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、羟基苯甲酸丁酯等。湿润剂的例子包括多元醇，例如甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇等。可以以霜剂和膏剂的常用量加入这些添加剂。
实施例通过下述实施例对本发明进行更详细的说明。实施例1成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径5至20μm) 3(2) 羧乙烯聚合物 1(3) 癸二酸二异丙酯 5(4) 肉豆蔻酸异丙酯 10(5) 克罗米通 3(6) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯 5(7) 羟基苯甲酸甲酯 0.1(8) 羟基苯甲酸丙酯 0.1(9) 二异丙醇胺 0.5(10)纯化水72.3100.0将成分(3)、(4)、(5)、(6)和(8)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(7)在75℃溶于大约90％的成分(10)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌。然后逐渐加入成分(1)，并通过搅拌使之分散。然后加入将成分(9)溶于剩余的成分(10)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。实施例2成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径20至40μm) 3(2) 羧乙烯聚合物1(3) 癸二酸二异丙酯 5(4) 肉豆蔻酸异丙酯 10(5) 克罗米通3(6) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯 5(7) 羟基苯甲酸甲酯 0.1(8) 羟基苯甲酸丙酯 0.1(9) 二异丙醇胺 0.5(10)纯化水 72.3100.0将成分(3)、(4)、(5)、(6)和(8)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(7)在75℃溶于大约90％的成分(10)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌。然后逐渐加入成分(1)，并通过搅拌使之分散。然后加入将成分(9)溶于剩余的成分(10)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。实施例3成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径5至20μm) 3(2) 羧乙烯聚合物 1(3) 癸二酸二乙酯 5(4) 中等链长的脂肪酸甘油三酯 8(5) 克罗米通 3(6) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯 5(7) 羟基苯甲酸甲酯 0.1(8) 羟基苯甲酸丙酯 0.1(9) 1-(2-羟乙基)吡咯烷 0.5(10)纯化水 74.3100.0将成分(3)、(4)、(5)、(6)和(8)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(7)在75℃溶于大约90％的成分(10)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌。然后逐渐加入成分(1)，并通过搅拌使之分散。然后加入将成分(9)溶于剩余的成分(10)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。实施例4成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径5至20μm) 5(2) 羧乙烯聚合物 1(3) 癸二酸二乙酯 5(4) 中等链长的脂肪酸甘油三酯 8(5) 克罗米通 3(6) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯5(7) 羟基苯甲酸甲酯0.1(8) 羟基苯甲酸丙酯0.1(9) 1-(2-羟乙基)吡咯烷0.5(10)纯化水72.3100.0将成分(3)、(4)、(5)、(6)和(8)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(7)在75℃溶于大约90％的成分(10)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌。然后逐渐加入成分(1)，并通过搅拌使之分散。然后加入将成分(9)溶于剩余的成分(10)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。实施例5成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径0.5至10μm)3(2) 羧乙烯聚合物 1(3) 己二酸二异丙酯5(4) 肉豆蔻酸异丙酯10(5) l-薄荷醇 2(6) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯5(7) 羟基苯甲酸甲酯0.1(8) 羟基苯甲酸丙酯0.1(9) 二异丙醇胺0.5(10)纯化水73.3100.0将成分(3)、(4)、(5)、(6)和(8)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(7)在75℃溶于大约90％的成分(10)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌。然后逐渐加入成分(1)，并通过搅拌使之分散。然后加入将成分(9)溶于剩余的成分(10)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。实施例6成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径0.5至10μm) 0.5(2) 硬脂酸 5(3) 己二酸二异丙酯3(4) 鲸蜡醇5(5) 中等链长的脂肪酸甘油三酯 7(6) 聚氧乙烯(23)鲸蜡基醚 3(7) 脱水山梨糖醇一硬脂酸酯1(8) 1，3-丁二醇 5(9) 二异丙醇胺1(10)苯甲酸钠 0.1(11)纯化水69.4100.0将成分(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(8)、(9)、和(10)在75℃溶于成分(11)制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃或更低的温度下逐渐加入成分(1)并将混合物搅拌直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。实施例6成分 重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径0.5至10μm) 3(2) 克罗米通 3(3) 癸二酸二乙酯 5(4) 微晶蜡 10(5) 中等链长的脂肪酸甘油三酯 7(6) 丙二醇脂肪酸酯 10(7) 苄醇 4(8) 二异丙醇胺 0.2(9) 二丙二醇 7(10)丙二醇一硬脂酸酯 7(11)纯化水 43.8100.0将成分(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)和(11)在80℃加热熔融。在50℃下逐渐加入成分(1)并搅拌使之分散，得到含有尼美舒利的抗炎膏剂。实施例8(分散型霜剂，其中活性成分的颗粒直径为76至180μm)成分重量份(1) 尼美舒利(颗粒直径75至180μm)3(2) 羧乙烯聚合物 1(3) 肉豆蔻酸异丙酯15(4) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯5(5) 羟基苯甲酸甲酯0.1(6) 羟基苯甲酸丙酯0.1(7) 丙二醇3(8) 二乙醇胺 0.5(9) 纯化水72.3100.0将成分(3)、(4)、和(6)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(6)和(7)在75℃溶于大约90％的成分(9)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌。然后逐渐加入成分(1)，并通过搅拌使之分散。然后加入将成分(8)溶于剩余的成分(9)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。参考实施例(活性成分溶解的霜剂)成分重量份(1) 尼美舒利3(2) 羧乙烯聚合物1(3) 肉豆蔻酸异丙酯 15(4) 聚氧乙烯(20)山梨糖醇一硬脂酸酯 5(5) 羟基苯甲酸甲酯 0.1(6) 羟基苯甲酸丙酯 0.1(7) 1，3-丁二醇 3(8) 二乙醇胺6(9) 纯化水 66.8100.0将成分(3)、(4)、和(6)在75℃加热熔融。向其中加入将成分(5)和(7)在75℃溶于大约90％的成分(9)中制成的溶液，并将混合物搅拌使其乳化。在50℃下逐渐加入成分(2)并将混合物充分搅拌以溶解成分(2)。然后逐渐加入成分(1)，并搅拌混合。然后加入将成分(8)溶于剩余的成分(9)中制成的溶液，搅拌混合物直至混合物变为均相，得到含有尼美舒利的抗炎霜剂。试验实施例1角叉菜胶介导的大鼠足部水肿抑制试验应用对角叉菜胶介导的大鼠足部水肿的抑制测试实施例1、2、5、7和8和参考实施例的霜剂以及购买到的含有吲哚美辛的霜剂的抗炎活性。试验方法将试验物质涂抹于重量为132至150g的雄性Wister大鼠的右足底，然后将右足底用包裹膜包裹进行固定。涂抹药物后，将动物用塑料颈扣固定并放入单独的笼内，以防止动物用嘴食取药物。涂抹药物4小时后，用含有少量温水的吸收棉将药物彻底清除。立即向足底皮下注射含有1％角叉菜胶的生理盐水(0.1ml)。3小时后，测量足部的体积，基于注射亲炎性物质前的足部体积计算水肿形成率。试验结果列于表1。
表1
从表1的结果可以清楚的看到，与购买到的吲哚美辛霜剂相比，实施例1、2、5、7和8的药物制剂表现出更强的抗炎效果，其效果等于甚至高于含有溶解状态尼美舒利的参考实施例的霜剂。试验实施例2染色试验制备本发明的霜剂以及参考实施例的霜剂并将其在棉布上摊开，观察染色程度。试验结果列于表2。
表2
从表2可以清楚地看出，在以溶解状态含有尼美舒利的参考实施例的霜剂的情况下，棉布被染色，而根据本发明的实施例1和2的霜剂几乎没有染色。
发明的效果尼美舒利以分散状态进行混合的本发明的外用抗炎剂的药理学效果等于或高于溶解型的制剂，安全、无皮肤刺激性，并且由于无色而不会弄脏皮肤和衣服。因此，本发明特别适用于作为皮肤病学领域中治疗湿疹、皮炎等的药物，和作为矫正法领域中用于治疗慢性关节风湿病、骨关节炎、肩关节周炎、腱鞘炎、肌痛、以及损伤后的肿胀和疼痛的外用抗炎制剂。
权利要求
1.一种含有活性成分尼美舒利和基质组分的外用抗炎剂，其中所述的尼美舒利以分散状态混合于所述的基质组分中。
2.权利要求1的外用抗炎剂，其中尼美舒利以0.1至5％重量份的量进行混合。
3.权利要求1的外用抗炎剂，其pH值从4到8。
4.权利要求1的外用抗炎剂，其中所述的基质组分含有亲水性聚合物、白凡士林、油性物质、非离子型表面活性剂、水、碱性物质和/或吸收促进剂。
5.权利要求4的外用抗炎剂，其中所述的吸收促进剂是有机碱、克罗米通、中等链长的脂肪酸酯、l-薄荷醇、和/或苄醇。
6.权利要求5的外用抗炎剂，其中所述的有机碱是二异丙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺、和/或1-(2-羟乙基)吡咯烷。
7.权利要求1至6中的任意一个所要求的外用抗炎剂，其中的剂型为霜剂。
8.权利要求7的外用抗炎剂，其中尼美舒利以0.1至5％重量份的量混合于含有0.2至3％重量份的亲水性聚合物、2至20％重量份的油性物质、0.5至7％重量份的非离子表面活性剂、0.01至5％重量份的碱性物质、和50至90％重量份的水的凝胶样霜基中。
9.权利要求1至7中的任意一个所要求的外用抗炎剂，其中的剂型为软膏剂。
10.权利要求9的外用抗炎剂，其中尼美舒利以0.1至5％重量份的量混合于含有35至80％重量份的白凡士林、2至20％重量份的油性物质、0.5至7％重量份的非离子表面活性剂的凡士林软膏中。
11.制备外用抗炎剂的方法，包括将活性成分尼美舒利以细颗粒的形式逐渐加入基质组分中，并通过搅拌使尼美舒利分散。
12.权利要求11的方法，其中使用加热熔融的油组分作为基质组分。
13.权利要求11的方法，其中将加热熔融的油组分的油相和溶有水溶性成分的水相通过搅拌进行混合并用作基质组分。
14.权利要求11至13中的任意一个所要求的方法，其中使用的细颗粒型尼美舒利的平均颗粒直径从0.01至75μm。
全文摘要
一种外用抗炎剂，含有分散于基质组分中的活性成分尼美舒利，吸收良好、安全且不变色。
文档编号A61K47/10GK1162262SQ9519550
公开日1997年10月15日 申请日期1995年10月5日 优先权日1994年10月5日
发明者宫田悟, 谷口恭章, 益田宪治, 河村洋一 申请人:赫尔辛保健公司