专利名称：：用于诊断和治疗的新的靶向组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的靶向组合物及其用途。更具体地，本发明涉及靶向组合物，该组合物能够被送至身体的组织而用于诊断成像和/或用于服用生物活性剂。
背景技术：
：各种成像技术已被用于诊断疾病。这些成像技术包括X射线成像。在X射线中，所产生的影像能够反映患者身体中的结构和组织的不同密度。为了提高这种成像技术的实用性，造影剂可被用于提高所感兴趣的组织相对于周围组织的密度。例如，这类造影剂的实例包括钡的化合物和碘化物，它们可用于胃肠区域的X射线研究，所述胃肠区域包括食管、胃、肠和直肠。造影剂也可用于计算机化X射线断层照相术(CT)和计算机辅助X射线断层照相术(CAT)研究，从而改善感兴趣组织如胃肠道的影像。磁共振成像(MRI)是另一种成像技术，与X射线不同，MRI不涉及电离辐射。MRI可用于在各种扫描面上产生身体的截面影像，所述扫描面如轴向、冠状、弧矢或正交。为了进行身体的成像，MRI使用磁场、射频能量和磁场梯度。组织间的对照或信号强度差异主要反映组织的T1(纵向)和T2(横向)松弛值以及质子密度，所述质子密度一般与游离水的含量相对应。为了利用对照介质改变患者区域内的信号强度，可使用几个可能的方法。例如，对照介质可设计成能够改变T1、T2或质子密度。一般地讲，MRI需要使用造影剂。如果在进行MRI时不使用造影剂，那么在成像结果中将感兴趣的组织与周围组织区分开来是非常困难的。在过去，人们将注意力主要集中在用于MRI的顺磁造影剂上，顺磁造影剂涉及含有不成对电子的材料。不成对电子在主磁场中起着小磁铁的作用，从而增加了纵向(T1)和横向(T2)的松弛速率。顺磁造影剂典型地含有金属离子，如过渡金属离子，该离子提供了不成对电子源。然而这些金属离子也通常具有很高的毒性。为了降低毒性，金属离子典型地与配位体螯合。金属氧化物(以氧化铁最著名)已经被用作MRI造影剂。尽管小颗粒氧化铁(如具有直径小于大约20nm的颗粒)可具有所需的顺磁松弛性能，但其主要作用在于体积磁化率。硝基氧化物(nitroxide)是另一类MRI造影剂，这类氧化物也是顺磁的，它们具有相对低的松弛性，而且一般较顺磁铁的效果要差。现有的MRI造影剂均受到大量的限制。例如，成像噪声增加可能于某些造影剂有关，包括含螫合金属的造影剂。这种噪声一般会使固有的蠕动性运动及由呼吸或血管动作引起的运动加强。另外，造影剂的强度通常取决于所使用的造影剂的浓度及脉冲序列。造影剂的吸入会使图像的解释复杂，特别是在小肠的末梢部分，除非使用足够高浓度的顺磁物质。参见Kommesser等人“磁共振成像”(MagneticResonanceImaging)6124(1988)。其它造影剂对脉冲顺序变化的敏感性可能是低的，并且可产生更一致的对比作用。然而，高浓度的颗粒(如铁酸盐)可引起特别明显的磁敏感的人为现象，例如在肠液吸收且可使超磁材料浓缩在结肠中。毒性是另一个常与目前可获得的造影剂(包括MRI的造影剂)相关的问题。例如，铁酸盐在口服后常常引起恶心症状，以及胃肠胀气和暂时的血清铁升高。游离形式的钆离子(被复合成Gd-DTPA)具有高的毒性。胃肠道的各种环境(包括酸性增高(低的pH)的胃和碱性增高(高的pH)的肠中)可增加复合物脱偶合和分离游离离子的可能性。超声是另一个研究身体各个部分的有价值的诊断成像技术，包括，例如脉管系统，如组织的微细脉管。超声比其它诊断技术具有某些优点。例如，包括核医学和X射线的诊断技术通常包括将病人暴露于离子化的电子射线之下。此射线可引起亚细胞材料损伤，包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白质。超声不包括这种潜在有伤害作用的射线。另外，超声比其它诊断技术较为便宜，包括CT和MRI的诊断技术都需要复杂和昂贵的设备。超声包括将病人暴露于声波下。通常，声波因身体组织的吸收而驱散，渗透通过组织或被组织反射。组织对声波的反射通常是指反向散射或反射性，这形成了开发超声成像的基础。在这种情况下，不同的组织对声波产生不同的反射。这种不同的反射由各种因素产生，包括被观察的特定组织的构成和密度。超声包括对不同反射波的检测，通常使用可检测具有频率为1兆赫兹到10兆赫兹(MHZ)的声波的换能器。检测的波可被结合形成测定的图象，并且将测定的声波转化成被研究组织的图象。如同在上文诊断技术中所述的那样，超声通常也使用造影剂。例如造影剂包括，如固体颗粒的悬浮剂、乳化的液滴和充气泡。参见Hilmann等，美国专利4,466,442及公开的国际专利申请WO92/17212和WO92/21382。Widder等(公开的专利申请EP-A-0324938)公开了稳定的泡囊型超声成像剂，它由加热变性的生物相容性蛋白质，如白蛋白、血红蛋白和胶原蛋白产生。由超声产生的图象的质量有明显改进。然而，需要更进一步提高，特别是对灌注有血液的脉管组织成像时。因此，需要改进超声技术，包括改进造影剂，它能够对脉管系统和与血管相关的器官产生医学上有用的图象。液-气界面对声波的反射极为有效。因此，泡囊(包括充气泡)作为造影剂是有用的。本文使用的“泡囊”是指微泡，它通常是以存在有一种或多种围绕着内腔的膜或壁为特征，内腔中填充有气体或气体前体。泡囊的例子包括，例如脂质体、胶粒等。如下文更进一步讨论的那样，泡囊作为造影剂的有效性取决于各种因素，包括如泡囊的尺寸和/或弹性。关于泡囊尺寸的作用，进行如下讨论。本领域技术人员已经知道，泡囊反射的信号是泡囊半径(r6)的函数(瑞利散射)。因此，在诊断超声的频率范围内，直径为4微米(μm)的泡囊的散射能力大约为直径2微米泡囊的64倍。因此，通常说，泡囊越大，反射的信号越强。然而，泡囊的尺寸受到泡囊必须通过毛细管的直径的限制。通常，含有直径大于10微米泡囊的造影剂是危险的，因为微血管可被闭塞。因此，需要造影剂中有超过99％的泡囊的直径小于10微米。泡囊的平均直径也是重要的，应当大于1微米，优选大于2微米。泡囊的体积称重平均直径应当约为7-10微米。泡囊的弹性也是重要的。这是因为高弹性的泡囊可以变形，如果需要，从而“压缩”通过毛细管和/或泡囊周围允许血液流过，这可减少闭塞的可能性。含有泡囊的造影剂的有效性也取决于泡囊的浓度。一般地，泡囊浓度越高，造影剂的反射性越大。另一个与泡囊造影剂有效性相关的重要特性是泡囊的稳定性。如本文所述，特别是充气泡，“泡囊的稳定性”是指在暴露于高于大气压的压力下之后泡囊保留所包裹的气体的能力。作为有效的造影剂，泡囊通常需要在暴露于300毫米(mm)汞柱(Hg)压力下约1分钟保留大于50％的包裹气体。特别有效的泡囊是在暴露于300mmHg压力下1分钟后保留75％的包裹气体，包裹90％气体的泡囊是特别有效的造影剂。除去压力之后，泡囊恢复其原有尺寸也是非常需要的。这通常称作“泡囊的弹性”。缺乏所需稳定性的泡囊是不良的造影剂。例如，如果泡囊在体内释放其包裹的气体，反射性就会减弱。类似地，具有差的弹性的泡囊的尺寸在体内会减小，也导致反射性减弱。现有技术中公开的泡囊的稳定性通常对于用作造影剂来说是不足的。例如，现有技术公开了泡囊(包括充气脂质体)，它含有含类脂的壁或膜。参见Ryan等的美国专利4,900,540和4,544,545；Tickner等的美国专利4,276,885；Klaveness等的WO93/13809和Schneider等EP0554213和WO91/15244。Lanza等在WO93/20802中公开了声学反射寡层脂质体，它是可增加两层之间水的空间的多层脂质体或是以非浓缩形式套入两层内的脂质体，并因此包含内部分离的双层；该文献也描述了将其用作超声造影剂以增强超声成像及检测给予病人的脂质体中药物的释放情况。D′Arrigo在美国专利4,684,479和5,215,680中分别描述了气/液乳剂和类脂包裹的泡囊。公开在现有技术中的许多泡囊具有不理想的稳定性，因此现有技术的泡囊在体内很可能导致破裂，例如过早地释放包含在其中的治疗剂和/或诊断剂。人们进行了各种研究，试图改进泡囊的稳定性。这些研究包括，例如，制备膜或壁中含有蛋白质(如白蛋白)或通过交联明显增加强度的材料的泡囊。如，参见Klaveness等WO92/17212，其中公开了含有用生物可降解的交联剂交联的蛋白质的泡囊。Moseley等在1991年于Napa，CaliforniameetingoftheSocietyforMagneticResonanceinMedicine上进行了介绍，其摘要的题目是“泡囊一种新的MR敏感性造影剂”。Moseley等描述的泡囊含有用人白蛋白壳包裹的空气。另外，泡囊膜可含有不是蛋白质但用生物相容的交联剂交联的化合物。参见Klavenss等的WO92/17436、WO93/17718和WO92/21382。稳定泡囊的现有技术(包括外膜中使用蛋白质或使用膜组分)具有各种缺点。例如，上文所述的交联通常包括新材料的使用，包括交联的蛋白质或其它化合物，其代谢结果是未知的。另外，交联需要另外的化学步骤，包括分离和纯化交联的化合物。而且，使用蛋白质(如白蛋白)泡囊膜和交联的泡囊膜成分赋予了泡囊壁刚性。这会导致泡囊的弹性降低，从而降低了变形和通过毛细管的能力。因此，现有技术含有蛋白质和/或交联材料的造影剂极有可能闭塞血管。因此，需要探索新的和/或更好稳定性的造影剂及其制备方法。本发明涉及此项研究以及达到其它重要的目的。发明概要本发明部分涉及用于诊断成像的造影剂。具体地，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于诊断成像的造影剂，该造影剂含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的另一实施方案涉及靶向组合物，该组合物含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的再一实施方案涉及泡囊组合物，该组合物在含水载体中包含含有与靶向配位体结合的类脂、聚合物或蛋白质和气体的泡囊，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的另一实施方案涉及靶向泡囊组合物，该组合物包含含有与靶向配位体结合的氟化气体的泡囊，其中所述的靶向配位体靶向组织或受体。本发明还有一个实施方案涉及用于治疗或诊断的制剂，与生物活性剂结合的该制剂含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的再一实施方案涉及制备靶向组合物的方法，该方法包括将类脂、蛋白质或聚合物、气体和靶向配位体结合在一起，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的另一实施方案涉及制备用于诊断或治疗的制剂的方法，该方法包括将生物活性剂和一组合物结合在一起，该组合物包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明还有一个实施方案涉及一种靶向组合物，该组合物是通过将类脂、蛋白质或聚合物、气体和靶向配位体结合在一起制备的，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的再一实施方案涉及用于制得或治疗的靶向制剂，该制剂是通过将生物活性剂和一组合物结合在一起制备的，该组合物包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明还有一个实施方案涉及提供患者内部区域成像的方法，该方法包括(I)给患者服用靶向组合物，该组合物包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(II)利用超声扫描患者以获得可见的区域影像。本发明的另一实施方案涉及提供患者内部区域影像的方法，该方法包括(I)给患者服用泡囊组合物，该组合物在含水载体中包含含有与靶向配位体结合的类脂、聚合物或蛋白质和气体的泡囊、其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(II)利用超声扫描患者以获得可见的区域影像。本发明的再一实施方案涉及诊断患者疾病组织存在的方法，该方法包括(I)给患者服用靶向组合物，该组合物包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配立体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(II)利用超声扫描患者以获得患者任何疾病组织的可见影像。本发明还有一个实施方案涉及诊断患者疾病组织存在的方法，该方法包括(I)给患者服用泡囊组合物，该组合物在含水载体中包含含有与靶向配位体结合的类脂、聚合物或蛋白质和气体的泡囊，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(II)利用超声扫描患者以获得患者任何疾病组织的可见影像。本发明的另一实施方案涉及体内治疗性传递生物活性剂的方法，该方法包括给患者服用治疗有效量的制剂，与生物活性剂结合的该制剂含有靶向组合物，该组合物含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。本发明的另一实施方案提供了下式化合物其中各X1独立地为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-X4-C(＝X5)-、-C(＝X5)-X4-或-C(＝X5)-；各X2和X3独立地为直接的键、-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4、-X4-C(＝X5)-R5-、-C(＝X5)-X4-R5-、-X4-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-C(＝X5)-R5-C(＝X5)-X4-或-R5-C(＝X5)-X4-R5-X4-C(＝X5)-；各X4独立地为-O-、-NR4-或-S-；各X5独立地为O或S；M为-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-或-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-R5-；Y为氢或可药用抗衡离子；Z为亲水聚合物；Q为靶向配位体或另外的前体；各R1独立地为含1至约50碳的烷基；各R2独立地为含1至约30碳的亚烷基；各R3和R4独立地为氢或含1至约10碳的烷基；各R5独立地为直接的键或含1至约30碳的亚烷基。本发明还有一个实施方案涉及下式化合物L-P-T其中L为类脂、蛋白质或聚合物；P为亲水聚合物；和T为靶向配位体。通过下文详细的说明，本发明的这些方面及其它方面会变得更加清楚。发明详述正如上文及整个公开文本中所使用的，除非另有指明，下列术语将被理解为具有下列含义。“类脂”是指通常为两性和生物相容的合成或天然存在的化合物。类脂典型地含有亲水成分和疏水成分。类脂的实例包括脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、表面活性剂、脂肪醇、石蜡、萜烯和类固醇。“类脂组合物”是指典型地在含水介质中含有类脂化合物的组合物。类脂组合物的实例包括悬浮液、乳剂和泡囊组合物。“类脂制剂”是指还含有生物活性剂的类脂组合物。“泡囊”是指通常特征在于存在能够形成一个或多个内部空隙的一个或多个壁或膜的球体。例如，泡囊可由类脂(包括这里描述的各种类脂)、蛋白质材料或聚合物材料(包括中性、合成和半合成的聚合物)形成。优选的泡囊是指那些含有由类脂形成的壁或膜的泡囊。在这些优选的泡囊中，类脂可以是单层或双层形式，单层或双层类脂可用于形成单层或双层泡囊。在一个以上单层或双层的情况下，单层或双层通常是同轴的。因此，类脂可用于形成单一叠层泡囊(包含一个单层或双层)、低聚叠层泡囊(包含大约两个或大约三个单层或双层)或多个叠层泡囊(包含大于大约三个单层或双层)。类似地，由蛋白质或聚合物制得的泡囊可包含一个或多个同轴壁或膜。由蛋白质或聚合物制得的壁或膜基本上可以是固体(均质)，它们或者是多孔或半多孔。这里描述的泡囊通常是指如脂质体，胶束，水泡，微泡，泡囊，类脂、聚合物和/或蛋白质涂层的水泡、微泡和/或泡囊，泡囊，气溶胶，笼形结合泡囊等等。根据需要，泡囊内部的空隙可由液体(如包括含水液体)、气体、气体前体和/或固体或溶质材料填充，例如包括靶向配位体和/或生物活性剂。“脂质体”通常是指两性化合物的球形簇束或聚集体，包括类脂化合物，所述化合物典型地为一层或多层同轴层，如双层。它们在这里也可指类脂泡囊。由非离子类脂形成的脂质体也可以是指“niosomes”。“胶束”是指由类脂形成的胶体。在有些优选的方案中，胶束包含单层或六方形H2相构型。在其它优选的方案中，胶束可包含双层构型。“气溶胶”通常是指以具有许多小的内部空隙为特征的球体。气溶胶可由合成材料(如由间苯二酚和甲醛制得的泡沫塑料)形成，也可由天然材料如多糖或蛋白质形成。“笼形物”是指与泡囊有关的固体、半多孔或多孔颗粒。在优选的方案中，笼形物可以形成含由泡囊组成的空洞的笼形结构。如果需要的话，可将稳定剂与笼形物相结合，从而促进泡囊与笼形物的结合。例如，可形成笼形物的适宜材料包括多孔磷灰石如羟基磷灰石钙，以及聚合物和金属离子的沉淀物如与钙盐沉淀的藻酸。本发明的泡囊优选含有气体或气体前体。“充填气体的泡囊”是指包封气体的泡囊，而“充填气体前体的泡囊”是指包封气体前体的泡囊。泡囊可最小地、部分地或基本上完全地被气体和/或气体前体填充。在有些优选的实施方案中，泡囊基本上完全被气体和/或气体前体填充。在气体和/或气体前体填充的泡囊中所使用的术语“基本上”是指泡囊内部空隙体积中大于大约50％是由气体组成。优选泡囊内部空隙体积中大于大约60％基本上是由气体组成，大于大约70％更优选；甚至更优选泡囊内部空隙体积中大于大约80％基本上是由气体组成，大于大约90％还要更优选；在一个特别优选的实施方案中，泡囊内部空隙体积中大于大约95％是由气体组成，大约为100％尤其优选。尽管不在本发明的优选实施方案考虑之列，但如果需要的话，泡囊可不含有或基本上不含有气体或气体前体。“泡囊组合物”是指典型地在含水介质中包含泡囊的组合物。“包囊制剂”是指还含有生物活性剂的泡囊组合物。例如，用于泡囊制剂的适宜泡囊或泡囊类包括充填气体的泡囊和充填气体前体的泡囊。乳剂”是指两种或多种液体的类脂混合物，而且通常以胶体形式存在。类脂可非均匀地分散在乳剂中。另外，类脂可以如簇束或层(包括单层或双层)形式存在。“悬浮液”是指飘浮在液体中的细分液体或固体颗粒的混合物，该混合物可在延长的时间内保持稳定。“六方形HII相结构”一般是指液体介质(如含水介质)中的管形聚集体，其中类脂的亲水部分通常与管内的液体环境具有内在的关系。类脂的疏水部分一般向外发射，配合物呈现六方管的形状。在六方相结构中，一般将许多管包装在一起。“患者”是指动物，包括哺乳动物，特别是入。短语“患者的内部区域”和“感兴趣的区域”是指整个患者或患者的特别区域或部位。患者的内部区域及感兴趣区域可包括如利用诊断成像造影的区域和/或利用生物活性剂处理的区域。这类区域的实例包括如心脏区域(包括心肌组织)以及其它身体组织(包括脉管系统和循环系统以及肿瘤组织)。这里使用的短语“脉管系统”是指身体中或器官中或部分身体中的血管。“生物活性剂”是指可用作治疗剂和诊断剂的物质，例如在诊断病人是否存在某种疾病的方法中和/或在治疗病人疾病的方法中应用的物质。本文所使用的“生物活性剂”也指能够在体外和/或体内发挥生物作用的物质。生物活性剂可以是中性的或带正电荷的或带负电荷的。适宜的生物活性剂的实例包括诊断剂、药物、合成的有机分子、蛋白质、肽、维生素、载体化合物和遗传物质，该遗传物质包括核苷、核苷酸和多核苷酸。“诊断剂”是指可在使病人内脏器官成像和/或诊断病人是否存在某种疾病的方法中使用的任何试剂。例如，诊断剂的实例包括在超声、核磁共振或计算机化断层X射线照相法中应用的造影剂，例如，它包括脂本文所描述的类脂和/或泡囊组合物。本文所使用的“聚合物”是指由一个或多个重复单位化合形成的分子。因此，例如，术语“聚合物”可以为二聚物、三聚物和低聚物。聚合物可以为合成的、天然存在的或半合成的。在优选的形式中，术语“聚合物”指包含10个或多个重复单位的分子。“增稠剂”是指各种通常为亲水性的物质，当将其与本文所描述的类脂和/或泡囊组合物混合时，该物质可发挥粘度调节剂、乳化剂和/或助溶剂、悬浮剂和张力增加剂的作用。我们希望由于该特性，增稠剂能够有助于维持组合物的稳定性。“分散剂”是指表面活性剂，当将其加到胶体微粒(例如包括本文所描述的某些类脂和/或泡囊组合物)的悬浮介质中时，该物质可促进微粒的均匀分离。在某些优选实例中，分散剂可包含极好的硅氧烷化合物。“遗传物质”通常是指核苷酸和多核苷酸，包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。遗传物质可通过本领域普通技术人员已知的合成化学方法，或通过重组技术，或通过联合使用两种方法来制备。NDA和RNA可包含或不包含非天然核苷酸并且可以为单链的或双链的。“遗传物质”也指有意义和反意义DNA和RNA，即，与DNA和/或RNA的特定核苷酸序列互补的核苷酸序列。“药物”是指可用于治疗(包括预防、诊断、减轻或治愈)病人疾病的任何治疗剂或预防剂。在治疗上有用的肽、多肽和多核苷酸可包括在术语药物的含义内。“稳定剂”是指生物相容性的并且能够促进泡囊在类脂组合物中形成的物质。本文所使用的“稳定剂”也指生物相容性的并且能够改善泡囊稳定性的物质。在某些优选实例中，稳定剂包含聚合物。本文所使用的“聚合物”是指由两个或多个重复单位化合形成的分子。因此，例如，术语“聚合物”包括二聚物、三聚物和低聚物。在其它某些优选的实例中，稳定剂包含非聚合物质，例如包含单体物质。“稳定剂”也包括某些本发明生物活性剂。稳定剂可以是中性的或带正电荷的或带负电荷的。优选的中性稳定剂为极性物质。在涉及类脂的优选实例中，稳定剂可以通过共价键和/或非共价键与类脂化合物连接。“泡囊稳定性”是指填充气体的泡囊在大约300mmHg下暴露大约1分钟后，保留其中所包封气体的能力。测定泡囊稳定性并用百分数(％)表示，它是最初包封在泡囊中并且在解除压力后所保留的那部分气体量。泡囊稳定性也与“泡囊弹性”有关，它是指在解除压力后泡囊恢复到其原来尺寸的能力。“共价结合”是指分子间结合，它涉及在两个原子的结合轨道上共用电子。“非共价结合”是指在两个或多个独立的分子间发生的分子间相互作用，它不涉及共价键。分子间相互作用依赖于各种因素，例如包括所涉及分子的极性(如果有的话)和所涉及分子的电荷(正电荷或负电荷)等等。优选地，非共价键结合选自离子相互作用，偶极-偶极相互作用和范德华力及其混合作用。“离子相互作用”或“静电相互作用”是指在两个或多个分子间的分子间相互作用，其中，各分子是带正电荷的或带负电荷的。因此，例如“离子间相互作用”或“静电相互作用”是指在第一个带正电荷的分子和第二个带负电荷的分子之间的引力。例如，离子或静电相互作用包括在带负电荷的稳定剂，例如遗传物质，以及带正电荷的类质，例如，阳离子类脂如月桂酰基三甲基溴化铵。“偶极-偶极相互作用”通常是指发生在两个或多个极性分子间的引力。因此，“偶极-偶极相互作用”是指不带电荷的，局部带正电荷的第一个极性分子(通常称作δ+)和不带电荷的，局部带负电荷的第二个极性分子(通常称作δ-)之间的引力。例如偶极-偶极相互作用的实例为磷脂酰胆碱带正电荷的首基，例如，胆碱首基和带负电荷的原子，例如杂原子，如，在稳定剂如多糖中存在的氧，氮或硫之间的引力。“偶极-偶极相互作用”也指分子间的氢键，其中，氢原子作为带负电荷原子间的桥对独立的分子发挥作用并且其中氢原子通过共价键占据第一个分子和通过静电力占据第二个分子。“范德华力”是指非极性分子间的引力，它通过量子力学计算。范德华力通常与相邻分子诱导的瞬间偶极有关并且涉及电子分布的改变。“氢键”是指引力或电桥，它可发生在通过共价键结合到带负电荷原子(例如氧，硫，氮等等)上的氢原子和另一带负电荷的原子之间。氢键可以发生在第一个分子的氢原子和第二个分子的带负电荷原子之间(分子间氢键)。氢键也可以发生在一个分子所包含的氧原子和带负电荷的原子之间(分子内氢键)。“亲水性相互作用”是指可基本上结合，吸收和/或溶解在水中的分子或部分分子。“生物相容”是指通常对生物功能无损害并且不产生任何程度不适宜的毒性，包括过敏反应和疾病状态的物质。在某些实例中，“与……结合”是指在本发明组合物，包括在类脂组合物和泡囊组合物中合并靶向配位体。“与……结合”也指在本发明组合物，包括在类脂组合物和泡囊组合物中合并生物活性剂。生物活性剂和/或靶向配位体可以与本发明组合物以任何方式结合。例如，在类脂组合物中，生物活性剂和/或靶向配位体可以通过共价键和/或非共价键与类脂化合物或稳定剂，也可以不与稳定剂结合。在泡囊组合物中，生物活性剂和/或靶向配位体可以包封在泡囊的内部空间。例如，生物活性剂和/或靶向配位体也可以通过在泡囊壁内所包含的类脂之间散布而结合在泡囊壁内。另外，希望将生物活性剂和/或靶向配位体设置在泡囊的表面。在任何情况下，生物活性剂和/或靶向配位体可通过化学方法与泡囊壁，例如包括泡囊的内壁和/或外壁相互作用并且可基本上保留在泡囊壁上。例如，该相互作用可采取共价键结合和/或非共价键结合的形式。在某些实例中，相互作用可使泡囊稳定。“靶向配位体”是指可以促进本发明组合物与体内组织和/或受体靶向结合的物质。靶向配位体可以是合成的、半合成的或天然存在的。例如，可作为靶向配位体的物质包括蛋白质包括抗体，糖蛋白和外源凝集素，肽，多肽，糖类包括单糖和多糖，维生素，甾体化合物，甾体化合物类似物，激素，辅助因子，生物活性剂和延长物质，包括核苷，核苷酸和多核苷酸。靶向配位体的“前体”是指可转化为靶向配位体的物质。例如，该转化可能涉及将前体与靶向配位体结合。靶向前体部分的实例包括马来酰亚胺基、二硫基如邻吡啶基二硫基、乙烯砜基、叠氮基和α-吲哚乙酰基。“肽”是指可包含大约20-100个氨基酸基的含氮化合物。“蛋白质”是指可包含大约100个以上氨基酸基含氮化合物。“包衣”或“涂层”是指稳定剂与类脂和/或泡囊的相互作用并且可涉及共价键和/或非共价键结合。“组织”通常指可完成特定功能的专有细胞。已知，本文所使用的术语“组织”可以指各个细胞或大量细胞或细胞的聚集体，例如，膜或器官。术语“组织”也包括某个异常细胞或大量异常细胞。例如，组织的实例包括心肌组织(也指心脏组织或心肌)，包括心肌细胞和心肌细胞；膜组织，包括内皮和上皮；层状体；结缔组织，包括间质组织；以及肿瘤。“受体”指在细胞内或细胞表面上的分子结构，一般地，其特点为选择性地与特定物质结合。例如，受体的实例包括供肽激素，神经递质，抗原，补体碎片和免疫球蛋白结合的细胞表面受体和供甾体激素结合的细胞质受体。本发明范围内的受体实例为糖蛋白GPIIbIIIa，它是血小板整联蛋白。“内皮细胞”或“内皮”中细胞和/或组织的聚集体，所述组织可以是正常的和/或生病的并且可以包含单层扁平透明的内皮细胞，该层细胞可以以边对边的方式或以重叠的方式连接形成膜。可见，内皮细胞在浆膜的表面，作为心脏内膜、血管和淋巴管的一部分，在脑和脊髓的表面和在眼的前房中。内皮起源于胚胎的中胚层并且包括心脏组织，包括梗塞的心脏组织，心血管系统，外周血管系统，如动脉、静脉和毛细血管(血管的位置处于心脏的外周)，血凝块和动脉粥样硬化斑周围的区域。“上皮细胞”或“上皮”中细胞和/或组织的聚集体，所述组织可以是正常的和/或生病的并且可以包含一层或多层细胞，所述细胞可以通过支撑在基膜上的游离胶质物质连接在一起。内皮可以分成各种类型、例如包括单层细胞(简单的内皮)；大于一层的细胞(分层内皮)；和基本上固定在一起，不显示分层现象的3-4层细胞。不同形式的简单内皮通常指鳞状的、铺壁的、圆柱形的、含腺的、球状的和/或有纤毛的。内皮起源于胚胎的中胚层或下胚层。内皮包括心脏组织，包括梗塞的心脏组织，心血管系统，外周血管系统，如动脉、静脉和毛细血管、血凝块和动脉粥样硬化般周围的区域。“心肌”通常指心脏组织，包括心肌细胞，心肌，内皮和上皮细胞。术语“心肌”包括梗塞的心脏组织，心血管系统，外周血管系统，如动脉、静脉和毛细血管(血管的位置在心脏的外周)，血凝块，血栓和动脉粥样硬化斑周围的区域。“肿瘤细胞”或“肿瘤”指异常细胞和/或组织的聚集体，所述组织可能与疾病状态有关，其特点是不受控制的细胞增殖。疾病状态可涉及各种细胞类型，例如包括扁平，上皮和心肌细胞。疾病状态包括肿瘤，癌症，白血病和再狭窄损伤。“烷基”指直链，支链或环状烃基。优选地，烷基为直链或支链烃基，更优选直链烃基。例如，支链或直链烃基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。环状烃基(即环烷基)的实例包括环戊基、环己基和环庚基。“链烯基”指至少含一个碳-碳双键的烷基。例如链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、癸烯基和十二碳烯基。“烷氧基”指烷基-O-基，其中烷基如上所述。例如烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和庚氧基。在某种程度上，本发明的目的是提供类脂和/或泡囊组合物。所述组合物的实例包括类脂组合物，它包含类脂、靶向配位体和气体或气体的前体，其中所述靶向配位体可以是体内的靶组织、细胞和/或受体并且可以通过连接基连接到类脂上。所述组合物的实例也包括泡囊组合物，它在含水载体中包含有类脂，蛋白质或聚合物组成的泡囊，靶向配位体和气体或气体前体，其中，所述靶向配位体可以是体内的靶组织、细胞和/或受体在后面的实例中，靶向配位体可以通过连接基连接到泡囊上，包括构成泡囊的类脂、蛋白质或聚合物。就类脂组合物，并且特别是泡囊形式的类脂组合物而言，在低于所涉及类脂的凝胶-液晶相转变温度下制备类脂组合物是有利的。该相转变温度是指类脂双层将由凝胶状态转化为液晶状态的温度。例如，见Chapnan等，J.Biol.Chem.1974249，2512-2521。通常认为，由凝胶状态-液晶状态相转变温度高的类脂制备的泡囊在任何特定温度下的不透性增强。见DerekMarsh，CRCHandbookofLipidBilayers(CRCPress，BocaRaton，FL1990)，139页，关于饱和的二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸的主链解链转变。本领域技术人员将很容易获得各种类脂的凝胶状态-液晶状态相转变温度并且例如在LiposomeTechnology，Vol.I，1-18(CRCPress，1984)中描述。下表列出了某些有代表性的类脂及其相转变温度。表1饱和的二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸主链解链转变温度</tables>例如，见DerekMarsh.CRCHandbookofLipidBilayers.139页(CRCPress.BocaRaton，FL1990)。通过将至少少量，例如大约为所使用类脂总量1-10摩尔％的负电荷类脂混合到本发明类脂和/或泡囊组合物中，可以提高泡囊的稳定性。例如适宜的负电荷类脂包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和脂肪酸。不受任何工作理论的约束的条件下，该负电荷类脂可通过抑制泡囊因融合在一起引起破裂的趋势来提高泡囊的稳定性。因此，负电荷类脂通过在泡囊的外表面建立均匀的负电荷层发挥作用，其中，所述负电荷层将受到在其它类似泡囊上的、类似的负电荷层的排斥。在该方法中，泡囊彼此接近的机会减少，泡囊彼此接近可导致膜或各泡囊皮的破裂和将所接触的泡囊合并成一个大泡囊。当然，该合并方法的继续将导致明显的泡囊降解。特别是就泡囊组合物而言，所使用的类脂物质也优选为柔韧的。这在本发明范围内就意味着，泡囊可通过改变其形状而通过直径小于泡囊直径的孔。据信，多种类脂适宜于混合到类脂组合物中。特别就泡囊组合物而言，可使用胶束和/或脂质体，以及本领域技术人员已知可适用于泡囊制备的任何物质及其组合物。所使用的类脂可以是天然的、合成的或半合成的类脂。如上所述，例如适宜的类脂通常包括脂肪酸、天然脂肪、磷脂、糖脂、脂族醇和蜡、萜烯和甾体化合物。例如，可用于制备本发明类脂组合物的类脂实例包括脂肪酸、溶血类脂、胆碱磷酸、如与血小板激活因子(PAF)有关的物质(AvantiPolarLipids，Alabaster.AL)，包括1-烷基-2-乙酰基-sn-甘油基3-胆碱磷酸和1-烷基-2-羟基-sn-甘油基3-胆碱磷酸，它们以血凝块作为靶；含饱和和不饱和类脂的磷脂酰胆碱，包括二油酰磷脂酰胆碱、二十四酰磷脂酰胆碱、二十五酰磷脂酰胆碱、二十二酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰胆碱(DSPC)和二花生四烯酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、磷脂酰乙醇胺(如二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰乙醇胺(DSPE))、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油(包括二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG))、磷脂酰肌醇、鞘类磷脂(如鞘磷脂)、糖酯(如神经节甙酯GM1和GM2)、葡萄糖酯、硫脂类、糖鞘类磷脂、磷脂酸(如二棕榈酰磷脂酸(DPPA)和二硬脂酰磷脂酸(DSPA))、棕榈酸、花生四烯酸、油酸、载有多聚体的类脂(如甲壳质、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇(PEG))，本文中作为“聚乙二醇化类脂”也指优选的载有多聚体的类脂，它包括二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DPPE-PEG)，是指具有与其连接的PEG聚合物的类脂DPPE，包括，如DPPE-PEG5000，是指连接平均分子量约5000的PEG聚合物的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺聚合物、载有磺化的单-、双、寡或多糖的类脂，胆固醇、硫酸胆固醇酯和半琥珀酸胆固醇酯，半琥珀酸生育酚，具有连接脂肪酸的醚和酯的类脂，聚合的类脂(现有技术中各种各样已知的)，磷酸二乙酰酯，磷酸双二十六醇酯，硬脂酰胺，心磷胺，具有6-8个碳原子长度的短链脂肪酸的磷脂，具有不对称酰基链(如一个为6个碳原子的酰基链而另一个为12个碳原子的酰基链)的合成磷脂，神经酰胺，包括niosome的非离子脂质体如，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯、羟基硬脂酸甘油聚乙二醇酯、蓖麻醇酸甘油聚乙二醇酯、乙氧化大豆甾醇、乙氧化蓖麻油聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物和硬脂酸聚氧乙烯脂肪酸酯，甾醇脂肪酸酯包括硫酸胆甾醇酯、丁酸胆甾醇酯、异丁酸胆甾醇酯、棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、乙酸羊毛甾醇酯、棕榈酸麦角甾醇酯和正丁酸值物甾醇酯，糖酸甾醇酯包括葡糖苷酸胆甾醇酯、葡糖苷酸羊毛甾醇酯、匍糖苷酸7-去氢胆甾醇酯、匍糖苷酸麦角甾醇酯、葡糖酸胆甾醇酯、葡糖酸羊毛甾醇酯和匍糖酸麦角甾醇酯，糖酸和醇的酯包括匍糖苷酸十二酯、匍糖苷酸十八酯、葡糖苷酸十四酯、葡糖酸十二酯、匍糖酸十四酯和葡糖酸十八酯，糖和脂肪酸的酯包括十二酸蔗糖酯、十二酸果糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、匍糖苷酸、匍糖酸、和多糖醛酸，皂草苷包括菝葜皂苷配基、异菝葜皂苷配基常春配基齐墩果酮酸和洋地黄毒苷配基，二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、甘油和甘油酯包括三棕榈酸甘油酯二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯，长链醇包括正癸醇、十二醇、十四醇、十六醇和正十八醇，6-(5-胆甾烷-3β-基氧基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖甙，二半乳糖二甘油酯，6-(5-胆甾烷-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖甙，6-(5-胆甾烷-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖甙，12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)十八酸，N-〔12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)十八酰基〕-2-氨基棕榈酸，(4′-三甲基氨基)丁酸胆甾烷酯，N-琥珀酰基二油酰磷脂酰乙醇胺，1，2-二油酰-sn-甘油，1，2-二棕榈酰-sn-3-琥珀酰甘油，1，3-二棕榈酰-2-琥珀酰甘油，1-十六烷基-2-棕榈酰甘油二氧磷基乙醇胺和棕榈酰高半胱氨酸和/或它们的组合物。如果需要，可以使用阳离子类脂，例如，N-〔1-(2，3-二油酰氧基)丙基〕-N，N，N-三甲基铵氯化物(DOTMA)、1，2-二油酰氧基-3-(三甲基氨基)丙烷(DOTAP)和1，2-二油酰-3-(4′-三甲基氨基)-丁酰-sn-甘油(DOTB)。如果在类脂组合物中使用阳离子类脂，阳离子类脂与非阳离子类脂的摩尔比约为1∶1000-1∶100。优选地，阳离子类脂与非阳离子类脂的摩尔比约为1∶2-1∶10，约为1∶1-1∶2.5是优选的。甚至更优选阳离子类脂与非阳离子类脂的摩尔比约为1∶1。在同时含有阳离子和非阳离子类脂的类脂组合物的情况下，各种类脂可用作非阳离子类脂。优选地，该非阳离子类脂包括一种或多种DPPC、DPPE和二油酰磷脂酰乙醇胺。作为上文所列阳离子类脂的替代物，在本发明的类脂组合物中也可以使用载有阳离子聚合物的类脂，如聚赖氨酸或聚精氨酸以及烷基磷酸酯、烷基次磷酸酯和烷基亚磷酸酯。在本发明的某些优选的实施方案中，类脂组合物可包括下式的一种或多种阳离子类脂其中，处x，y和z独立地为0-约100的整数；各X1独立地为-O-、-S-、NR5-、-C(＝X2)-、-C(＝X2)-N(R5)-、-N(R5)-C(＝X2)-、-C(＝X2)-O-、-O-C(＝X2)-或-X2-(R5X2)P(＝X2)-X2-；各X2独立地为O或S；各Y1独立地为磷酸根、N(R6)a-、S(R6)a-、P(R6)a-或-CO2R6，其中a为1-3的整数；各Y2独立地为-N(R6)b-、-S(R6)b-或-P(R6)b-，其中b为0-2的整数；各Y3独立地为磷酸根、N(R6)a-、S(R6)a-、P(R6)a-或-CO2R6，其中a为1-3的整数；各R1、R2、R3和R4独立地为1到大约20个碳的亚烷基；各R5独立地为氢或1到大约10个碳的烷基；并且各R6独立地为-[R7-X3]c-R8或-R9-[X4-R10]d-Q，其中各c和d独立地为0-约100的整数；各Q独立地为磷酸根、-N(R11)q、-S(R11)q、-P(R11)q或-CO2R6，其中q为1-3的整数；各X3和X4独立地为-O-、-S-、NR5-、-C(＝X2)-、-C(＝X2)-N(R5)-、-N(R5)-C(＝X2)-、-C(＝X2)-O-、-O-C(＝X2)-或-X2-(R5X2)P(＝X2)-X2-；各R7独立地为1到大约20个碳的亚烷基；各R8独立地为氢或1到大约60个碳的烷基；各R9和R10独立地为1到大约20个碳的亚烷基；并且各R11独立地为-[R7-X3]c-R8或-R9-[X4-R10]d-W，其中各W独立地为磷酸根、-N(R12)w、-S(R12)w、-P(R12)w或-CO2R6，其中w为1-3的整数；并且R12为-[R7-X3]c-R8，条件是式(I)化合物至少含一个并且优选至少含两个季铵盐。可并入本发明组合物中的另一阳离子类脂化合物为下式化合物其中各Y1独立地为磷酸根、N(R2)a-、S(R2)a-、P(R2)a-或-CO2R6，其中a为1-3的整数；R1为1到大约60个碳的亚烷基，它包含0到大约30个-O-，-S-、NR3-或-X2-(R3X2)P(＝X2)-X2-杂原子或杂原子基；R2为-R4-[(X1-R5)x-Y2]y-R6，其中各x和y独立地为0到大约100的整数；各X1独立地为直接的键、-O-、-S-、NR3-、-C(＝X2)-、-C(＝X2)-N(R3)-、-N(R3)-C(＝X2)-、-C(＝X2)-O-、-O-C(＝X2)-或-X2-(R3X2)P(＝X2)-X2-；各X2独立地为O或S；各Y2独立地为-S(R2)b-、-N(R2)b-或-P(R2)b-，其中b为0-2的整数；各R3独立地为氢或1到大约10个碳的烷基；各R4和R5独立地为直接的键或1到大约30个碳的亚烷基，它包含0到大约15个-O-、-S-、NR3-或-X2-(R3X2)P(＝X2)-X2-杂原子或杂原子基；并且各R6独立地为氢或1到大约60个碳的烷基，它包含0到大约30个-O-、-S-、NR3-或-X2-(R3X2)P(＝X2)-X2-杂原子或杂原子基；条件是式(II)化合物至少含一个并且优选至少含两个季铵盐。在另一实例中，本发明类脂组合物可包含下式阳离子类脂化合物其中各x、y和z独立地为0到大约100的整数；各X1独立地为-O-、-S-、NR5-、-C(＝X2)-、-C(＝X2)-N(R5)-、-N(R5)-C(＝X2)-、-C(＝X2)-O-、-O-C(＝X2)-或-X2-(R5X2)P(＝X2)-X2-；各X2独立地为O或S；各Y1独立地为-O-、-N(R6)a-、-S(R6)a-或-P(R6)a-，其中a为0-2的整数；各Y2独立地为-N(R6)a-、-S(R6)a-或-P(R6)a-，其中a为0-2的整数；各Y3独立地为磷酸根、N(R6)b-、S(R6)b-、P(R6)b-或-CO2R6，其中b为1-3的整数；各R1、R2、R3和R4独立地为1到大约20个碳的亚烷基；各R5独立地为氢或1到大约10个碳的烷基；并且各R6独立地为-[R7-X3]c-R8或-R9-[X4-R10]d-Q，其中各c和d独立地为0到大约100的整数；各Q独立地为磷酸根、-N(R11)q、-S(R11)q、-P(R11)q或-CO2R11，其中q为1-3的整数；各X3和X4独立地为-O-、-S-、NR5-、-C(＝X2)-、-C(＝X2)-N(R5)-、-N(R5)-C(＝X2)-、-C(＝X2)-O-、-O-C(＝X2)-或-X2-(R5X2)P(＝X2)-X2-；各R7独立地为1到大约20个碳的亚烷基；各R8独立地为氢或1到大约60个碳的烷基；各R9和R10独立地为1到大约20个碳的亚烷基；并且各R11独立地为-[R7-X3]c-R8或-R9-[X4-R10]d-W，其中各W独立地为磷酸根、-N(R12)w、-S(R12)w、-P(R12)w或-CO2R12，其中w为1-3的整数；并且R12为-[R7-X3]c-R8；条件是式(III)化合物至少含一个并且优选至少含两个季铵盐。在未决美国申请No.08/391，938中阐述了上述阳离子类脂化合物，将该公开全文引入本文供参考。在某些优选实例中，类脂组合物包含磷脂，特别是DPPC、DPPE、DPPA、DSPC、DSPE、DSPG和DAPC(20个碳)中的一个或多个。另外，饱和的和不饱和的脂肪酸可用于本发明类脂组合物中并且所述脂肪酸可包括直链或支链形式的、优选含大约12个碳到大约22个碳的分子。也可以使用包含类异戊二烯单位和/或异戊二烯基的烃基。例如，适宜的饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。例如，可使用的适宜的不饱和脂肪酸包括樟烯酸、抹香鲸酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、岩酸和油酸。例如，可使用的支链脂肪酸包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸和异硬脂酸。除了由类脂制备的类脂组合物和/或泡囊组合物外，本发明实例也包括由蛋白质或其衍生物制备的泡囊。例如，Feinstein在美国专利4,572,203、4,718,433和4,774,958中和Cerny等在美国专利4,957,656中描述了由蛋白质制备的泡囊，它可用于制备本发明靶向泡囊。除了在上述专利中描述的泡囊外，根据本公开，其它蛋白质泡囊是本领域普通技术人员显而易见的。除了由类脂和/或蛋白质制备的类脂组合物和/或泡囊组合物外，本发明实例也可以包括由聚合物制备的泡囊，所述聚合物可以是天然的、半合成的(改进的天然聚合物)或合成的聚合物。本文所使用的术语聚合物是指饱和两个或多个重复单体单元，并且优选含10个或多个重复单体单元的化合物。本文所使用的术语半合成的聚合物是指以某种方式通过化学方法改进的天然聚合物。适用于本发明的天然聚合物的实例包括天然存在的聚糖。例如，该聚糖包括阿拉伯聚糖、果聚糖、岩藻聚糖、半乳聚糖、半乳糖醛喃、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖(例如菊粉)、果聚糖、岩藻依聚糖、交叉菜聚糖、galatocarolose、果胶酸、果胶，包括直链淀粉、支链淀粉、糖原、支链淀粉、纤维素。右旋糖酐、糊精、葡萄糖、聚葡萄糖、石脐素、聚乙酰氨基葡糖、琼脂糖、胶质素、软骨素、皮肤素、透明质酸、藻酸、黄原胶、淀粉和各种其它天然均聚物或杂聚物，如那些含一个或多个下列醛糖、酮糖、酸或胺的糖赤鲜糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤鲜酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、纤维素二糖、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡糖醛酸葡糖酸、葡糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺和神经氨糖酸及其天然存在的衍生物。例如，适宜的聚合物包括蛋白质如白蛋白。半合成聚合物的实例包括羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和甲氧基纤维素。适用于本发明的合成聚合物的实例包括聚乙烯(如聚乙二醇、聚氧乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯(如聚丙二醇)、聚氨基甲酸乙酯(如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯氯和聚乙烯吡咯烷酮)、聚酰胺，包括尼龙、聚苯乙烯、聚乳酸、氟化烃、氟化碳(如聚四氟乙烯)和聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物。优选的是由单体制备的生物相容性合成聚合物或共聚物，所述单体包括丙烯酸、异丁烯酸、哌嗪、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、异丁烯酸甲酯、异丁烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、乳酸、乙醇酸、ε-己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟基烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、乙二醇、羟基烷基异丁烯酸酯、N-取代的内烯酰胺、N-取代的异丁烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二醇、乙烯基乙酸酯、丙烯氰、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基-苯基-苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-砜基乙基异丁烯酸钠、乙烯基吡啶、异丁烯酸氨基乙酯、异丁烯酰氧三甲基氯化铵和聚亚乙烯基，乙基多官能团交联的单体如N，N′-亚甲基二丙烯酰胺、乙二醇二异丁烯酸酯、2，2′-(对-苯二氧基)二乙基二异丁烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙胺和亚甲基二-(4-苯基异氰酸酯)，包括其混合物。优选的聚合物包括聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚异丁烯酸、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、环氧树脂、聚环氧乙烷、聚乙二醇和聚酰胺(尼龙)聚合物。优选的共聚物包括聚亚乙烯-聚丙烯氰、聚亚乙烯-聚丙烯氰-聚异丁烯酸甲酯、聚苯乙烯-聚丙烯氰和聚d-1，丙交酯-乙交酯聚合物。优选的共聚物为聚亚乙烯-聚丙烯氰。根据本公开，其它适宜的生物相容性单体和聚合物是本领域技术人员显而易见的。如上所述，本发明优选的类脂组合物也包括饱和气体，如惰性气体。气体使类脂组合物的反射性增强，特别是对于将气体包裹在泡囊中的泡囊组合物来说更是这样。这可以增加其作为造影剂的功效。优选的气体为惰性并且是生物相容的气体，即对生物功能无损害的气体。优选的气体选自空气、稀有气体如氦、铷、超极化的氙、超极化的氩、超极化的氦、氖、氩和氙、二氧化碳、氮、氟、氧，含硫的气体如六氟化硫和四氟化硫，氟化气体如包括部分氟化的气体或完全氟化的气体。氟化气体的实例包括碳氟化合物气体如全氟化碳气体及其化合物。顺磁气体如17O2可在类脂组合物中使用。在优选的实例中，气体包括氟化的气体。该氟化的气体包括含一个或多个氟原子的物质。优选的气体含一个以上的氟原子，全氟化碳(即完全氟化的碳氟化合物)是更优选的。优选地，全氟化碳气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟环丁烷及其混合物。更优选地，全氟化碳气体为全氟丙烷或全氟丁烷，全氟丙烷是特别优选的。另一优选的气体是六氟化硫。再另一优选的气体是七氟丙烷，包括1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其异构体、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙烷。在本发明组合物中也可以使用不同类型气体的混合物如全氟化碳气体和另一类型气体如空气的混合物。根据本公开，其它气体，包括上述举例说明的气体是本领域技术人员显而易见的。在某些优选实例中，将气体如空气或全氟化碳气体与液体全氟化碳如全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛基溴(PFOB)、全氟萘烷、过氟十二烷灵、全氟辛基碘、全氟三丙基胺和全氟三丁基胺混合。也可以将气体物质的前体加入类脂组合物中。该前体包括能够在体内转化为气体的物质。优选的该气体前体是生物相容性的并且在体内产生的气体也是生物相容性的。适于在本文所描述的组合物中使用的气体前体是对pH敏感的试剂。这些试剂包括，例如当暴露在中性或酸性pH条件下时，能够放出气体的物质。该pH敏感剂的实例包括下列酸的盐，所述酸选自无机酸、有机酸及其混合物。碳酸(H2CO3)是适宜的无机酸实例，而氨基丙二酸是适宜的有机酸的实例。根据本公开，其它酸包括无机酸和有机酸是本领域技术人员显而易见的。由盐衍生的优选地气体前体选自碱金属盐、铵盐及其混合物。更优选的所述盐选自碳酸盐、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、氨基丙二酸盐及其混合物。例如，由盐衍生的适宜的气体前体物质的实例包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸铵、碳酸氢铵、倍半碳酸铵、倍半碳酸钠、氨基丙二酸钠和氨基丙二酸铵。氨基丙二酸盐是本领域公知的，例如Thanassi在“生物化学”(Biochemistry)，Vol.19，no.3pp.525-532(1970)中Fitzpatrick等人在“无机化学”(InorganicChemistry)Vol.13，no.3pp.568-574(1974)以及Stelmashok等在KoordinatsionnayaKhimiya，Vol.3，no.4；pp.524-527(1977)中描述了氨基丙二酸盐的制剂。将这些公开引入本文供参考。除了对改变pH敏感的物质之外，或者替代对改变pH敏感的物质，气体前体物质也可以包含对改变温度敏感的物质。对改变温度敏感的适宜的气体前体物质的实例为全氟化碳。如技术人员已知的那样，当首先制备类脂组合物时，特定的全氟化碳可以以液体状态存在并因此用作气体前体。或者，当制备类脂组合物时，全氟化碳可以以气体状态存在，并因此可直接作为气体使用。全氟化碳以液体或气体状态使用通常依赖于其液体/气体相转变温度或沸点。例如，优选的全氟化碳如全氟戊烷的液体/气体相转变温度(沸点)为29.5℃。这意味着，全氟戊烷在室温(大约25℃)下通常为液体，但是在人体内转化为气体，人体正常的温度大约为37℃，它高于全氟戊烷的相转变温度。因此，在正常情况下，可确定戊烷是气体前体。作为另一个实例，全氟戊烷具有同系物，即全氟丁烷和全氟己烷。全氟丁烷的液体/气体相转变温度为4℃并且全氟己烷的液体/气体相转变温度为57℃。因此，尽管它更适合作为气体，全氟丁烷可用作气体前体；同时，全氟己烷因其具有相对高的沸点，可用作气体前体。如本领域普通技术人员已知的那样，物质有效的沸点可能与该物质所承受的压力有关。该关系可通过理想气体定律PV＝nRT说明，其中P为压力，V为体积，n为物质的摩尔数，R为气体常数，T为温度。理想气体定律表明，压力增加，有效沸点也增加；相反，压力减少，有效沸点也降低。多种物质可用作本发明组合物的气体前体。仅仅要求该物质在适宜的温度下能够进行相转变成为气相即可。例如，适宜的气体前体包括六氟丙酮、异丙基乙炔、丙二烯、四氟丙二烯、三氟化硼、1，2-丁二烯、2，3-丁二烯、1，3-丁二烯、1，2，3-三氯-2-氟-1，3-丁二烯、2-甲基-1，3-丁二烯、六氟-1，3-丁二烯、丁二炔、1-氟丁烷、2-甲基丁烷、全氟丁烷、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-1-丁烯、3-甲基-1-丁烯、全氟-1-丁烯、全氟-2-丁烯、4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-甲基-1-丁烯-3-炔、硝酸丁酯、1-丁炔、2-丁炔、2-氯-1，1，1，4，4，4-六氟丁炔、3-甲基1-丁炔、全氟-2-丁炔、2-溴-丁醛、硫化碳、丁烯腈、环丁烷、甲基环丁烷、八氟环丁烷、全氟环丁烷、3-氯环戊烯、全氟环戊烷、八氟环戊烯、环丙烷、全氟环丙烷、1，2-二甲基-环丙烷、1，1-二甲基环丙烷、1，2-二甲基环丙烷、乙基环丙烷、甲基环丙烷、丁二炔、3-乙基-3甲基二氮丙啶、1，1，1-三氟二乙基偶氮、二甲基胺、六氟二甲基胺、二甲基乙胺、双(二甲基膦)-胺、全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛烷、2，3-二甲基-2-降冰片烷、全氟二甲基胺、氯化二甲基氧、1，3-二氧戊环-2-酮、4-甲基-1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1-三氟乙烷、1，1，2，2-四氟乙烷、1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1-二氯-1，2，2，2-四氟乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氯-1，1，2，2，2-五氟乙烷、2-氯-1，1-二氟乙烷、1，1-二氟-2-氟乙烷、1-氯-1，1，2，2-四氟乙烷、2-氯-1，1-二氟乙烷、氯乙烷、氯五氟乙烷、二氯三氟乙烷、氟乙烷、全氟乙烷、硝基五氟乙烷、亚硝基五氟乙烷、全氟乙基胺，乙基乙烯基醚、1，1-二氯乙烷、1，1-二氯-1，2-二氟乙烷、1，2-二氟乙烷、甲烷、三氟甲磺酰氯、溴二氟亚硝基甲烷、溴氟甲烷、溴氯氟甲烷、溴三氟甲烷、氯二氟硝基甲烷、氯二硝基甲烷、氯氟甲烷、氯三氟甲烷、氯二氟甲烷、二溴二氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯氟甲烷、二氟甲烷、二氟碘甲烷、二硅烷基甲烷、氟甲烷、碘甲烷、碘三氟甲烷、硝基三氟甲烷、亚硝基三氟甲烷、四氟甲烷、三氯氟甲烷、三氟甲烷、2-甲基丁烷、甲醚、甲基异丙基醚、乳酸甲酯、亚硝酸甲酯、甲基硫、甲基乙烯基醚、季戊烷、一氧化二氮、1，2，3-十九烷-三羧酸-2-羟基三甲基酯、1-壬烯-3-炔、1，4-戊二烯、正戊烷、全氟戊烷、4-氨基-4-甲基戊烷-2-酮、1-戊烯、2-戊烯(顺式和反式)、3-溴戊-1-烯、全氟戊-1-烯、四氯苯二甲酸、2，3，6-三甲基哌啶、丙烷、1，1，1，2，2，3-六氟丙烷、1，2-环氧丙烷、2，2-二氟丙烷、2-氨基丙烷、2-氯丙烷、七氟-1-硝基丙烷、七氟-1-亚硝基丙烷、全氟丙烷、丙烯、六氟丙烷、1，1，1，2，3，3-六氟-2，3-二氯丙烷、1-氯丙烷、氯丙烷-(反式)、2-氯丙烷、3-氟丙烷、丙炔、3，3，3-三氟丙炔、3-氟苯乙烯、十氟化二硫(S2F10)、2，4-二氨基甲苯、三氟乙腈、三氟甲基过氧化物、三氟甲基硫化物、六氟化钨、乙烯基乙炔和乙烯醚。全氟化碳被优选用作由本发明方法制备的组合物的气体和气体前体。其中所述全氟化碳包括饱和的全氟化碳、不饱和的全氟化碳和环状全氟化碳。通常优选的饱和全氟化碳具有式CnF2n+2，其中n为约1-约12，优选为约2-约10，更优选为约3-约8，并且甚至更优选为约3-约6。合适的全氟化碳例如包括全氟甲基、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛烷和全氟壬烷。优选地，全氟化碳选自全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷、全氟己烷和全氟辛烷，全氟丙烷是特别优选的。环状全氟化碳也是优选的，它具有式CnF2n，其中n为3-约8，优选3-约6，包括如六氟环丙烷、八氟环丁烷和十氟环戊烷。除了全氟化碳之外，使用稳定的未完全氟化的氟化烃可能是合适的。此氟化烃包括七氟丙烷，例如1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其异构体、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙烷。气体前体材料也可以是光活化的材料，如重氮化合物和氨基丙二酸。如下文更充分讨论的那样，可以配制某些类脂和/或泡囊组合物，特别是泡囊组合物，使得在靶组织位置或通过声波在类脂组合物上的作用形成气体。例如在美国专利5,088,499和5,149,319中描述的气体前体的例子，其公开的全部内容都引入本文供参考。除了上述那些例子之外，基于本发明，其它气体前体对于本领域技术人员来说是显而易见的。优选地，将气体物质和/或气体前体混合在类脂和/或泡囊组合物中，不考虑组合物的物理特性。因此，期望可将气体物质和/或气体前体例如混合在类脂随机凝聚的类脂组合物以及泡囊组合物中，包括由类脂配制的泡囊组合物，如胶束和脂质体。可以使用各种方法来将气体物质和/或气体前体混合到类脂和/或泡囊组合物中。例如，在基于类脂的泡囊时，可通过振摇或搅拌含有气体或气体前体和一种或多种类脂的水性混合物来形成气体填充的泡囊。这促进形成内部包囊有气体或气体前体的稳定的泡囊。另外，可将气体直接吹入类脂和/或形成泡囊的化合物的含水混合物中。而且，可使用例如，美国专利5,352,435和5,228,446公开的气体灌注法，其中所公开的全部内容都引入本文供参考。将气体或气体前体混合在阳离子类脂组合物中的合适的方法也在美国专利4,865,836中公开，其公开的内容引入本文供参考。基于本发明，其它方法对本领域技术人员来说是显而易见的。优选地，在加入稳定材料之后或期间和/或形成泡囊期间，可将气体注入类脂和/或泡囊组合物中。在优选的实施方案中，将气体物质和/气体前体材料混合到泡囊组合物中，优选胶束和脂质体。如下文详细讨论的那样，泡囊有气体或气体前体或其混合物的泡囊在其体内提供改进的反射性上是有益的。如下文更详细讨论的那样，优选由两种和任意的稳定化合物配制类脂组合物，特别是泡囊组合物，来促进形成稳定的泡囊。另外，类脂和/或泡囊组合物优选地含有高稳定性气体。短语“高稳定性气体”是指在水介质中具有局限的溶解性和扩散性的气体。例如，高稳定性的气体包括全氟化碳，因为它们通常很少扩散并且在水介质难溶。因此，使用它们可以促进形成高稳定性的泡囊。在某些实施方案中，使用氟化的化合物，全氟化碳化合物是特别合适的，它在类脂和/或泡囊组合物的使用温度，包括例如在人体的体内温度下可为液体状态，有助于或增强类脂和/或泡囊组合物，特别是气体填充的泡囊的稳定性。合适的氟化化合物包括如氟化的表面活性剂，如以ZONYL为名称购得的氟化表面活性剂(theDuPontCompany，Wilmington，DE)，以及液体全氟化碳，如全氟辛基溴化物(PFOB)、全氟萘烷、全氟十二氢化萘、全氟辛基碘化物、全氟三丙基胺和全氟-丁基胺。总之，大约含有6或更多个碳原子的全氟化碳在正常的人体温度下是液体。在这些全氟化碳中，优选室温下为液体的全氟辛基溴化物和全氟己烷。存在的气体例如可以是氮气或全氟丙烷，或者可由气体前体衍生，也可以是全氟化碳，例如全氟戊烷。在后者的情况下，可由全氟化碳的混合物制备类脂和/或泡囊组合物，所给出的例子是全氟丙烷(气体)或全氟戊烷(气体前体)和全氟辛基溴化物(液体)。尽管不打算与任何理论或操作理论相结合，但相信，在泡囊组合物的情况下，液体氟化化合物可位于气体和泡囊膜或壁表面之间的界面处。因此，可以在稳定化合物(例如使用生物相容的类脂形成的泡囊)的内表面上形成进一步的稳定层，并且该全氟化碳层也可以防止气体从泡囊膜扩散。本发明的气体前体在制备和/或贮存稳定下为液体，但至少在使用时或使用期间变为气体。因此，已经发现液体氟化化合物与通常用于制备本文所述的类脂和/或泡囊组合物的气体或气体前体结合时，可以产生单独由气体或气体前体不能产生的附加的稳定性。因此，在本发明的范围中，使用气体或气体前体(如全氟化碳气体前体，例如全氟戊烷)和在给予患者后保持液态的全氟化碳(即，其液态到气态的转化温度在患者的体温之上，例如全氟辛基溴化物)。可以使用全氟化的表面活性剂(如ZONYL氟化表面活性剂)来稳定类脂和/或泡囊组合物，并且起例如泡囊的包衣作用。优选的氟化表面活性剂是部分氟化的胆碱磷酸表面活性剂。在这些优选的氟化表面活性剂中，二元烷基化合物可在末端烷基链上氟化并且近端的碳原子可被氢化。这些氟化的胆碱磷酸表面活性剂可用于制备本发明的靶向类脂和/或泡囊组合物。关于包含泡囊组合物的实施方案，可按照特定的最终打算使用的目的(例如诊断和/或治疗使用)来调节泡囊的尺寸。泡囊的尺寸可优选在大约30纳米(nm)到100微米(μm)直径范围之内，并且所有的组合物和亚组合物的范围也是如此。更优选地，泡囊直径大约在100nm到10μm，甚至更优选直径大约为200纳米到7微米。对于特定的用途，例如血管内使用，包括血管系统的磁共振成像，可优选泡囊的直径不大于约30微米，优选更小的泡囊，例如，泡囊直径不大于12微米。在某些优选的实例中，泡囊的直径可以大约为7微米或更小，平均直径大约为5微米或更小的泡囊是更优选的，并且平均直径大约为3微米或更小的泡囊是进一步优选的。期望这些小泡囊可以灌注到小血管系统中，如微血管系统，同时提供足够的空间以便使红细胞滑过泡囊。如果需要，可以通过各种方法调节泡囊中填充的气体尺寸，例如，所述方法包括摇动、微乳化、涡流、挤压、过滤、声处理、均化、重复的冷冻和融化循环、在通过一定尺寸的孔加压下挤压和类似的方法。如上所述，就其制剂来说，本文所使用的组合物也包括制备和使用通过温度、pH、光和能(如超声)激活后，从液态或固态转变为气体的气体前体。通过将前体在减压下贮存可以将气体前体制成气体。例如，在减压下贮存的小瓶可以产生全氟戊烷或全氟己烷气体的液面上空间，用于在注射前产生预气体。优选地，可以通过温度激活气体前体。下表列出了一系列在较为接近或低于正常体温(37℃)的温度下，经历液态到气态相转变的气体前体及要求形成最大10微米泡囊时乳化滴的尺寸。表2气体前体的物理特性和形成10微米泡囊时乳化滴的直径*</tables>*，来源ChemicalRubberCompanyHandbookofChemistryandPhysics，RobertC.WeastandDavidR.Lide，eds.，CRCPress，Inc.BocaRaton，Florida(1989-1990)。如上所述，全氟化碳优选用作气体或气体前体，并用作附加的稳定成分。如上所述，通过使用有限溶解度的前体，使类脂和/或泡囊组合物，特别是由类脂形成的泡囊组合物的利用最佳。术语“有限溶解度”是指气体凭借其在周围水性介质中的溶解度扩散出泡囊的能力。在水性介质中溶解度较大则增加泡囊中气体的梯度，这样使得气体可具有扩散出泡囊的趋向。另一方面，在水性介质中溶解度较小可减少或消除泡囊和界面之间的梯度，使得气体扩散出泡囊可被阻止。优选地，包裹在泡囊中的气体的溶解度低于氧的溶解度，也就是说，大约一份气体溶于32份水。参见MathesonGasDataBook，1966，MathesonCompanyInc.。更优选包裹在泡囊中的气体在水中的溶解度低于空气的溶解度；甚至更优选包裹在泡囊中的气体在水中的溶解度低于氮气的溶解度。在某些实施方案中，可能由基本上不可渗透的聚合材料制备泡囊是理想的。在这些实施方案中，通常不需要使用高度不溶的气体。例如，含有基本上不可渗透的聚合材料的稳定组合物可以使用具有较高溶解度的气体(如空气或氮气)来配制。除了上文讨论的类脂、蛋白质和/或聚合化合物之外，本文所述的组合物可含有一种或多种稳定材料。此稳定材料的例子如生物相容的聚合物。可使用这些稳定材料来合乎需要地帮助形成泡囊和/或保证基本上包囊气体或气体前体。甚至对于较难溶的、不扩散的气体(如全氟丙烷或六氟化硫)来说，在形成填充有该气体或气体前体的泡囊时使用一种或多种稳定材料可获得改进的泡囊组合物。这些化合物有助于改善泡囊在其尺寸、形状和/或其它方面的稳定性和完整性。本文所使用的术语“稳定”或“稳定的”意思是指泡囊基本上可阻止在使用期间降解，包括如泡囊结构损坏或包裹的气体或气体前体的损失。通常，本发明所使用的泡囊具有理想的贮存期，在正常的室温下，经常在至少2到3周的期限内至少保持原结构体积的90％。在优选的形式中，泡囊至少在大约1个月的期限内具有理想的稳定性，更优选至少大约2个月，甚至更优选至少大约6个月，更优选大约18个月，最优选长达大约3年。本文所述的泡囊(包括填充气体或气体前体的泡囊)甚至在恶劣条件下也是稳定的，如在那些正常环境条件之上和之下的温度和压力之下。本文所述的泡囊的稳定性至少部分归功于制备泡囊的材料，包括例如，上文所述的类脂、聚合物和/或蛋白质，尽管是可有可无的并且是优选的，但经常不需要使用另外的稳定材料。在下文中更详细地描述这些附加的稳定材料及其特点。构成泡囊的材料优选生物相容的类脂、蛋白质或聚合物材料，并且其中生物相容的类脂是优选的。另外，由于易于配制，包括在给药之前制备泡囊的可能性，这些泡囊可就地方便地进行制备。可作为制备填充气体和气体前体的泡囊的稳定材料的生物相容的聚合物可以是来源于天然、半合成(改良天然的)和合成的。本文所使用的术语聚合物是指包含两个或多个重复单体单元，并且优选含10个或多个重复单体单元的化合物。本文所使用的术语半合成的聚合物(或改良的天然聚合物)是指以某种方式通过化学方法改进的天然聚合物。适用于本发明的天然聚合物的实例包括天然存在的聚糖。例如，该聚糖包括阿拉伯聚糖、果聚糖、岩藻聚糖、半乳聚糖、半乳糖醛喃、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖(例如菊粉)、果聚糖、岩藻依聚糖、交叉菜聚糖、galatocarolose、果胶酸、果胶，包括直链淀粉、支链淀粉、糖原、支链淀粉、纤维素、右旋糖酐、糊精、匍萄糖、聚葡萄糖、石脐素、聚乙酰氨基葡糖、琼脂糖、胶质素、软骨素、皮肤素、透明质酸、藻酸、黄原胶、淀粉和各种其它天然均聚物或杂聚物如那些含一个或多个下列醛糖、酮糖、酸或胺的糖赤鲜糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤鲜酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、纤维素二糖、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡糖醛酸、葡糖酸、葡糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺和神经氨糖酸及其天然存在的衍生物。因此，例如，适宜的聚合物包括蛋白质如白蛋白。半合成聚合物的实例包括羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和甲氧基纤维素。适用于本发明的合成聚合物的实例包括聚乙烯(如聚乙二醇、聚氧乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯(如聚丙二醇)、聚氨基甲酸乙酯(如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯氯和聚乙烯吡咯烷酮)、聚酰胺包括尼龙、聚苯乙烯、聚乳酸、氟化烃、氟化碳(如聚四氟乙烯)和聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物。一旦有了本发明公开的内容，并将本
发明内容与本领域已知的技术(例如Unger的美国专利5,205,290所描述和涉及的，其内容全部引入本文供参考)结合，使用聚合物作为稳定化合物制备泡囊的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。本发明特别优选的实施方案可包括含有三种组分的泡囊(1)天然类脂、非离子的或两性离子类脂，(2)阴离子类脂和(3)载有稳定材料(例如亲水聚合物)的类脂。优选的阴离子类脂的量将大于所存在总类脂量的大约1％摩尔，并且载有亲水聚合物的类脂的量将大于所存在总类脂量的1％摩尔。列举的和优选的阴离子类脂包括磷脂酸。理想的载有亲水聚合物的类脂是与聚合物共价连接的类脂，并且聚合物的平均分子量优选约为400到约100,000。合适的亲水聚合物优选选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物，PEG聚合物是优选的。优选地，PEG聚合物的分子量为约1000到约7500，更优选的分子量为约2000到约5000。PEG或其它聚合物可结合到类脂上，例如通过共价键(如酰胺、氨基甲酸酯或胺键)连接的DPPE。另外，PEG或其它聚合物以共价键可与靶向配位体或其它磷脂相连接，例如包括酰胺、酯、醚、硫酯、硫代酰胺或二硫化物键。亲水聚合物为PEG时，载有该聚合物的类脂将被称为“聚乙二醇化类脂”。在优选的形式中，载有亲水聚合物的类脂可以是DPPE-PEG，例如包括，DPPE-PEG5000，它指具有与其相连的平均分子量约为5000的聚乙二醇的DPPE(DPPE-PEG5000)。另一合适的聚乙二醇化类脂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000(DSPE-PEG5000)。在本发明某些优选的实施方胺中，类脂组合物可包括大约77.5摩尔％的DPPC、12.5摩尔％的DPPA和10摩尔％的DPPE-PEG5000。也优选组合物含有约80-约90摩尔％的DPPC、约5-约15摩尔％的DPPA和约5-约15摩尔％的DPPE-PEG5000。特别优选的组合物含有分别以82∶10∶8摩尔％比的DPPC、DPPA和DPPE-PEG5000。DPPE基本上是中性的，因为磷脂酰部分带有负电荷而胆碱部分带有正电荷。因此，根据上文所述的机制，可加入带有负电荷的DPPA来增加稳定性。DPPE-PEG通过DPPE部分提供与泡囊的类脂膜或外层结合的聚乙二醇化类脂材料，而PEG部分游离到泡囊膜周围，因此形成体内具有降解此外来材料功能的各种酶和其它内源性试剂的物理屏障。与其它类脂(如DPPC和DPPA)按所给比例结合时，DPPE-PEG可产生更小尺寸的泡囊，它是安全的并且对压力稳定。理论上，由于聚乙二醇化类脂材料的结构类似于水，它能够破坏人免疫系统中巨噬细胞的作用，否则它将包围并除去外来物质。其结果是增加了在此期间稳定的泡囊可作为诊断成像造影剂的功能。除了上文所述的材料之外，可由其它材料制备泡囊组合物，其条件是所制备的泡囊符合本文所述的稳定性和其它标准。这些材料可以是基本和重要的，构成产生或建立稳定的填充气体和气体前体的泡囊的主要材料。另一方面，它们可以是辅助性的，作为次要或补充性的试剂起作用，可以提高基本稳定材料或材料的功能，或产生由基本稳定材料所赋予的之外的某些需要的特性。然而，不是总有可能确定所给出的材料是不是基本的或是辅助的材料，因为所述材料的功能是例如通过对所制备稳定泡囊产生的结果来经验性地确定的。作为这些基本的和辅助的材料如何起作用的实例，已经观察了振摇时生物相容的类脂和水或盐水简单组合经常会获得混浊的溶液，然后压热器处理灭菌。这种混浊的溶液可以起造影剂的作用，但外观不美并且以末溶解或未分散的类脂颗粒形式可隐含不稳定性。混浊溶液因其未溶解的颗粒物质的直径大于约7微米特别是大于约10微米也是不理想的。制备步骤(如灭菌过滤)也可对含有未溶解的颗粒物质产生问题。因此，可加入丙二醇来通过促进类脂颗粒的分散或溶解而消除混浊。丙二醇也可起湿润剂的作用，它可通过增加泡囊膜或外层上的表面张力来改善泡囊的形成和稳定性。丙二醇也可能以附加层起作用，它可以包裹在泡囊膜或外层E，因此产生附加的稳定作用。作为更进一步的基本或辅助稳定材料的例子，有经常使用的表面活性剂参见D′Arrigo的美国专利4,684,479和5,215,680。其它辅助的和基本的稳定材料例如包括花生油、canola油、橄榄油、红花油、玉米油或其它任何可被列入根据本文所述适于用作稳定化合物的油。公开了各种辅助和基本的稳定材料，例如在美国专利申请号08/444,574，申请日为1995年5月19日中，其全部内容都引入本文供参考。另外，用于制备混合的胶囊系统的化合物可适用于用作基本的或辅助的稳定材料，例如包括溴化月桂基三甲基铵(十二烷基)、溴化十六烷基三甲基铵(十六烷基)、溴化十四烷基三甲基铵(十四烷基)、氯化烷基二甲基苄基铵(其中烷基为C12、C14或C16)、溴化/氯化苄基二甲基十六烷基铵、溴化/氯化苄基二甲基十六烷基铵、溴化/氯化苄基二甲基十四烷基铵、溴化/氯化十六烷基二甲基乙基铵或溴化/氯化十六烷基吡啶鎓。也已经发现本发明中使用的填充有气体和气体前体的泡囊可根据尺寸、溶解度和热稳定性通过从本文所述的各种附加的或辅助的稳定材料中进行选择来控制。这些材料可影响泡囊特别是由类脂配制的泡囊的这些参数，这不仅通过它们与膜表面的物理性的相互作用来产生，也通过其改进粘度和填充有气体和气体前体的泡囊表面的表面张力的能力来产生。因此，本发明中使用的填充有气体和气体前体的泡囊可以得到有利的改进和进一步稳定，例如通过加入一种或多种各种各样的(a)粘度调节剂，例如包括碳水化合物及其磷酸化的或磺化的衍生物；聚醚(优选地分子量范围为400到100,000)和二和三羟基烷烃及其聚合物(优选其分子量范围为200到50,000)；(b)乳化剂和/或增溶剂，例如包括，阿拉伯胶、胆固醇、二乙醇胺、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、单和二甘油酯、乙醇胺、油酸、油醇、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆181)、硬脂酸50聚氧乙烯、聚羟氧基35蓖麻油、聚羟氧基10油醚、聚羟氧基20鲸蜡醇硬脂酰醚、聚羟氧基40硬脂酸酯、多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80、1，2-丙二醇二乙酸酯、1，2-丙二醇一硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、硬脂酸、三乙醇胺和乳化蜡；(c)悬浮和/或粘度增强剂，包括，例如，阿拉伯胶、琼脂、藻酸、一硬脂酸铝、皂土、糖糊、卡波姆934P羧甲基纤维素、钙和钠和钠12、角叉菜胶、纤维素、葡聚糖、明胶、胍耳胶、刺槐豆胶、铝硅酸镁盐、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、沸石、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚烯吡酮、藻酸-1，2-丙二醇酯、二氧化硅、藻酸钠、四黄耆胶、黄原胶、α-d-葡萄糖酸内酯，甘油和甘露糖醇；(d)合成的悬浮剂，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙二醇(PPG)和多乙氧基醚；和(e)张力增加剂，它能够稳定并增加张力，例如包括山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、丙二醇和甘油。如上所述，本发明组合物进一步包含靶向配位体。优选地，靶向配位体通过共价键或非共价键与类脂化合物，蛋白质，聚合物和/或泡囊连接。因此，例如，在类脂组合物状态下，靶向配位体通过共价键或非共价键与组合物中至少一个类脂结合。在由类脂以外的其它物质形成的泡囊(如笼形物、气凝胶和白蛋白泡囊)状态下，优选地，靶向配位体通过共价键或非共价键与泡囊壁中的一种或多种物质结合。通常优选地，靶向配位体通过共价键与类脂和/或泡囊结合。优选地，在含胆固醇的类脂组合物状态下，靶向配位体基本上仅通过非共价键与胆固醇结合，和/或靶向配位体通过共价键与组合物的组分结合，所述组分包括另一种非胆固醇类脂如磷脂。如果需要，靶向配位体也可以与组合物中所存在的其它稳定物质，如生物相容性聚合物结合。优选地，本发明组合物中所混合的靶向配位体是能够在体内与受体和/或组织靶向结合的物质。如上所述，就靶组织而言，要求靶向配位体能够与心脏组织，包括心肌细胞以及膜组织，包括内皮和上皮细胞靶向结合。在受体状态下，要求靶向配位体能够与GPIIbIIIa受体靶向结合。期望在靶组织和/或受体，包括上述举例说明的组织和受体中使用的优选的靶向配位体选自蛋白质、肽、多糖、甾体化合物、甾体类似物、生物活性剂和遗传物质，例如包括抗体、糖蛋白和凝集素，琼脂、肽是优选的。可优选用作靶向配位体的蛋白质的实例为蛋白质A，它是由大部分金黄色葡萄球菌菌株产生的蛋白质。蛋白质A可购得，例如从SigmaChemicalCo.(St.Louis，MO)购得。然后可使用蛋白质A结合各种IgG抗体。一般来说，作为靶向配位体特别有用的肽包括天然的、天然改良的或合成的肽，混合有其它对血管系统环境的酯酶、酰胺酶或肽酶的降解耐受的物质。稳定肽部分的一种非常有用的方法是结合使用环化技术。作为一个实例，可以使用由羧基末端和胺末端通过酰胺键共价连接的尾-尾环化来抑制肽降解并增加环境贮存时间。另外、在诱导稳定性中，侧链-侧链环化也是特别有用的。另外，末端-侧链环化也是一种有用的改进。另外，在肽的关键区域，用L-氨基酸代替D-氨基酸可以产生对生物降解的耐受。一经本文描述，合适的靶向配位体及其制备方法对本领域专业人员来说会是显而易见的。要靶向于内皮细胞，合适的靶向配位体例如包括一种或多种下列物质生长因子(如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和人生长因子(HGF))；血管配基；肿瘤坏死因子(包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β))；分子量约为4500的含铜多核苷酸血管营养素以及低分子量非肽血管生成素(如1-丁酰甘油)；前列腺素(例如，包括前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2))；烟酰胺；腺苷；潘生丁；多巴酚丁胺；透明质酸降解产物(例如由β链水解所导致的降解产物，包括透明生物糖醛酸)；血管生成抑制剂(例如包括，胶原酶抑制剂)；二甲胺四环素；6α-甲-17-羟孕酮；用6-O-硫酸酯和6-O-羧甲基基团化学修饰的壳多糖；血管抑制剂类固醇化合物(例如四氢皮质甾醇)；和肝素(包括肝素片断，例如具有大约6000分子量的与类固醇化合物混合的片断，如可的松或氢化可的松)；血管生成抑制剂(包括血管抑制素(AGM-1470-一种血管抑制剂抗生素))；血小板因子4；鱼精蛋白；由节细菌的细菌壁衍生的硫酸化的多糖肽聚糖复合物；真菌衍生的血管生成抑制剂(如由烟曲霉衍生的烟曲霉素)；D-青霉素胺；硫代苹果酸金；凝血栓蛋白；维生素D3类似物(例如包括1-α，25-二羟基维生素D3和合成的类似物22-氧杂-1-α，25-二羟基维生素D3)；α-干扰素；细胞激活素(如白细胞介素，例如包括白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)和白细胞介素-8(IL-8))；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)；肝素(包括肝素低分子量的片断或肝素类似物)；简单硫酸化的多糖(如环糊精，包括α-，β-和γ-环糊精)；硫酸十四烷基酯；铁传递蛋白；铁蛋白；血小板因子4；鱼精蛋白；与铜复合的Gly-His-Lys；铜蓝蛋白；(12R)-羟基二十碳三烯酸；okadaikacid；植物凝集素；抗体；CD11a/CD18和VeryLateactivation整联蛋白-4(VLA-4)。内皮性白细胞粘合分子(ELAM)是在紧张条件下由内皮细胞表达的抗原，然后促进白细胞穿过血管系统的内膜进入周围组织。也惊奇地发现，这些内皮性白细胞粘合分子用作靶向内皮的受体是有利的。这些内皮细胞粘合分子属于选择蛋白族，其中已知的成员如GMP-140，都参与内皮白细胞粘合并包括ELAM-1、LAM-1和颗粒膜蛋白140(GMP-140)，也称作起血小板激活作用的-依赖于颗粒的-外膜蛋白(PADGEM)，VCAM-1/INCAM-110(VascularAdhesionMolecular/InducibleAdhesionMolecule)和ICAM-1(IntercelluarAdhesionMolecule)。细胞粘合分子的钙粘着蛋白也可用作靶向配位体，例如包括E-、N-、和P-钙粘着蛋白、钙粘着蛋白-4、钙粘着蛋白-5、钙粘着蛋白-6、钙粘着蛋白-7、钙粘着蛋白-8、钙粘着蛋白-9、钙粘着蛋白-10和钙粘着蛋白-11；并且最优选钙粘着蛋白C-5。而且，涉及钙粘着蛋白的抗体(例如单克隆抗体Ec6C10)可用来识别由特异的内皮细胞局部表达的钙粘着蛋白。可选择各种各样不同的靶向配位体与ELAM分子的胞质区结合。关于靶向配位体可包括植物凝集素、各种碳水化合物或糖部分、抗体、抗体片断、Fab片断(如Fab′2)和合成的肽(例如包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(R-G-D)，它对伤口愈合有作用)。尽管这些材料许多都是由天然物质衍生的，但其中某些可由分子生物重组技术来合成并且其它物质的来源可以是合成的。可通过本领域已知的各种不同组合的化学技术制备肽。由人白细胞衍生的靶向配位体(如CD11a/CD18和白细胞表面糖蛋白(LFA-1))也是已知的，可用来与内皮细胞受体ICAM-1结合。免疫球蛋白总科的细胞激活素可诱导成员，VCAM-1(它是单核白细胞选择性的)也可用作靶向配位体。由人单核细胞衍生的VLA-4可用作靶向VCAM-1。抗体和其它靶向配位体可用于靶向endoglin，它是一种内皮细胞增殖标记物。Endoglin在各种固体肿瘤的内皮细胞中被上调。可用于靶向与edoglin的靶向配位体是抗体TEC-11。参见R.E.Thorpe和F.J.Burrows，BreastCancerResearchandTreatment，Vol.36，pp.237-51(1995)。在本发明中使用患有动脉粥样硬化中的内皮细胞激活作用来使组合物靶向于动脉粥样硬化的区域，例如包括动脉粥样硬化斑。可用于此目的的靶是作为ATHERO-ELAM通过Rb1/9识别的可诱导单核白细胞内皮粘合分子。可使用单克隆抗体(H4/18和H18/7)来靶向由细胞激活素介质诱导的内皮细胞表面抗原。作为本发明优选的实施方案，填充气体的泡囊靶向于动脉粥样硬化斑来在严重损伤发生之前(例如在中风或心肌梗塞之前)非伤害性地检测有病的血管，这样的话可以进行合适的药物或外科手术治疗。ATHERO-ELAM是优选的目的物和配位体，如抗体、肽或植物凝集素或其组合物可用于靶向该细胞表面的抗原决定部位，它表达在动脉粥样硬化的内皮细胞上。另外，由低或高密度脂蛋白蛋白质衍生的脂蛋白或脂蛋白片断可用作靶向配位体。还有，可使用胆固醇靶向内皮细胞并将类脂、泡囊等定位在动脉粥样硬化斑的区域。在包括使用胆固醇作为靶向配位体的实施方案中，优选的胆固醇是未用其它化学基团、部分、配位体等修饰的(非衍生的)。直接趋向斑中血栓形成材料的靶向配位体可用于区别动脉粥样硬化斑的活性和非活性区域。当这些斑最终闭合血管或导致血栓时，产生血栓的活性斑更危险。在这一点上，除了低分子量的肝素片断之外，其它靶向配位体(如涉及血小板激活部分的，例如抗纤维蛋白抗体、组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、抗-血栓抗体和纤维蛋白抗体)可用于靶向释放血凝块的活性斑。最优选的靶向配位体是靶向激活血小板时除靶向P-选择蛋白之外的与GPIIbIIIa相关的血浆膜和涉及GPIIbIIIa的抗体或相关抗体的那些。本发明也用于检测急性心肌梗塞的区域。一般来说，通过在类脂、聚合物或稳定材料上结合抗肌浆球蛋白(特别是心肌浆球蛋白)抗体或抗肌动蛋白抗体，梗塞的心肌可通过本发明的方法来检测。对于靶向颗粒组织(伤口愈合)来说，许多上述靶向配位体都可使用。伤口愈合三肽(精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD))也可用作这种靶向配位体。如上文讨论的内皮细胞那样，各种各样的肽、蛋白质和抗体都可用作靶向于内皮细胞的靶向配位体。优选地，可选择肽，包括对内皮细胞靶受体具有高亲和性的合成的、半合成的或天然产生的肽，合成的肽是更优选的。在这些优选的实施方案中，具有大约5-15个氨基酸残基的肽是优选的。抗体可作为整个抗体或抗体片断来使用，例如，Fab或Fab′2，或者是天然的或者是重组的。天然抗体可来源于动物或人，或可以是嵌合的(小鼠/人)。人重组的或嵌合的抗体是优选的而对于整个抗体来说，片断是优选的。本发明组合物中可用作靶向配位体的单克隆抗体的例子包括CALAM27，它是通过用整个人舌鳞状细胞癌使BALB/c小鼠免疫并且通过用NS1同源骨髓瘤细胞系交叉提取脾细胞形成杂交瘤而形成的。参见Gioanni，J等的“癌症研究”(CancerResearch)，Vol.47，pp.4417-4424(1987)。CALAM27涉及正常的和有害的内皮细胞的表面抗原决定部位。正常的淋巴结通常不含有表达这些抗原决定部位的细胞。参见“癌症研究”(CancerResearch)，Vol.47，pp.4417-4424(1987)。因此，含有这些抗体的类脂和/或内皮组合物可用于靶向淋巴结中的转移瘤。单克隆抗体3C2可被用作靶向配位体，它靶向于严重的卵巢癌和子宫内膜癌的有害内皮细胞。另一个靶向配位体的例子是Mab4C7(参见“癌症研究”Vol.45，2358-2362，1985)，它可用于靶向粘膜癌、子宫内膜癌和中肾癌。对于靶向头和颈癌中的鳞状细胞癌来说，MabE48(“生物学文献”(BiologicalAbstract)，Vol.099Issue.066Ref.082748)可用作靶向配位体。对于靶向有害的黑素瘤来说，可使用单克隆抗体225.28s(Pathol.Biol.，Vol.38(8)，pp.866-869，1990)。可选择靶向于抗原的靶向配位体，所述抗原包括与乳腺癌相关的抗原(如表皮生长因子受体(EGFR)、纤维细胞生长因子受体、erbB2/HER-2)和与碳水化合物抗原有关的肿瘤的抗原(Cancer，Vol.74(3)pp.1006-12，1994)。CTA16.88，类似于细胞角蛋白8、18和19，是通过大多数上皮衍生的肿瘤(包括结肠、胰腺、乳腺、卵巢和肺癌)表达的。因此，涉及这些细胞角蛋白(如16.88(IgM)和88BV59(IgG3k)，它识别CTA16.88上的不同的抗原决定部位(Semin.Nucl.Med.，Vol.23(2)，pp.165-79，1993)的抗体可用作靶向配位体。为靶向结肠癌，抗-CEAIgGFab′片断可用作靶向配位体。化学结合的二特异的抗-细胞表面抗原、抗-半抗原Fab′-Fab抗体也可用作靶向配位体。MG系列的单克隆抗体可被选择用于靶向例如胃癌(Chin.Med.Sci.J.，Vol.6(1)，pp.56-59，1991)。有各种可选择靶向于表皮细胞上细胞表面抗原决定部位的靶向配位体。例如，与皮肤和粘膜的良性和恶性表皮增殖相关的蛋白质人乳头瘤病毒(HPV)两种HPV致瘤蛋白质(E6和E7)可作为在某些上皮衍生的癌(如颈癌)中可表达的靶。参见Curr.Opin.Immunol.Vol.6(5)，pp.746-54(1994)。肽生长因子(PGF-R)(它包含在癌细胞增殖中的膜受体也可用作肿瘤抗原(AnticancerDrugs，Vol.5(4)，pp.379-93(1994))。而且，表皮生长因子(EGF)和白细胞介素-2可作为合适靶向配位体的靶，所述配位体包括肽，它与这些受体结合。某些与黑素瘤有关的抗原(MAA)(如表皮生长因子(EGFR)和粘合分子(TumorBiol.，Vol.15(4)，pp.188-202，1994)，它通过恶性黑素瘤细胞表达)可作为本文提供的组合物的靶。在癌细胞表面的与肿瘤相关的抗原FAB-72也可以作为靶被选择。可选择各种各样的靶向配位体靶向于心肌细胞。靶向配位体的例子包括抗心肌浆球蛋白抗体，它可含有多克隆抗体，Fab′2片断，或来源于人、动物(例如，来源于小鼠)，或来源于嵌合体。其它靶向配位体包括潘生丁、洋地黄、硝苯吡啶、阿朴脂蛋白、低密度脂蛋白(LDL)(包括α-LDL、ν-LDL和甲基LDL)、ryanodine、内皮肽、I型补体受体、IgGFc、β-1-类肾上腺素能药、二氢吡啶、腺苷、盐皮质激素、烟酸乙酰胆碱和毒蝇碱性乙酰胆碱、人α1A-肾上腺素受体的抗体、生物活性剂(如药物，包括α1-拮抗剂哌唑嗪)、抗β受体的抗体、与抗β受体结合的药物、抗-心RyR抗体、内皮肽(它是一种内皮细胞衍生的血管收缩肽，对心组织产生强的增强收缩力的作用，内皮肽-1结合在心肌纤维膜上的泡囊上)、单克隆抗体(它可产生T细胞受体αβ受体，从而用于产生靶向配位体)、补体抑制剂sCR1、产生二氢吡啶受体的药物、肽或抗体、趋向于抗白细胞介素2受体的单克隆抗体(该受体可被用作靶向配位体来使本发明的组合物到达心肌组织区域，该组织表达该受体并在发炎情况下可被上调)、类似使组合物到达发炎心肌组织区域的环孢子菌素、甲基异丁基异腈、结合心肌细胞和心内皮细胞上特异糖的植物凝集素、肾上腺髓质激素(ADM，是一种内源性降压和血管松弛的肽)、前房尿钠排泄肽(ANP)、C-型尿钠排泄肽(CNP，它是一种来源于内皮细胞的22个氨基酸的肽并且结构与前房尿钠排泄肽相关但在遗传学上有区别，并降压作用于血管的和抗有丝分裂发生活性)、vasonatrin肽(VNP，它是前房尿钠排泄肽(ANP)和C-型尿钠排泄肽(CNP)的嵌合体并含有27个氨基酸)、凝血酶、内皮衍生的松弛因子(EDRF)、中性肽链内切酶1(NEP-1)、EDRF竞争抑制剂(例如，包括NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA))、钾通道拮抗剂(如卡律蝎毒素和优降糖)、抗心脏抗体(它可用特发的扩张心肌病病人来鉴定但优选不引起心肌的细胞溶解)、抗腺嘌呤核苷易位剂、支链酮酸脱氢酶或肌球蛋白的抗体、内皮肽-A-受体的特异性拮抗剂(可被称作BQ-123)和血管紧张素II受体的抗体。心肌纤膜的两种主要的抗原是结合钙的糖蛋白，它与二氢吡啶受体一起纯化。抗血清可被提出，包括多克隆或单克隆抗体，抗纯化的肌纤膜。这些抗体也可用作靶向配位体。可从肌纤膜的血浆膜中分离结合钙的糖蛋白的纯化部分，然后用于产生抗体。上文所述的可用作靶向配位体的ANP可提供培养人主动脉内皮细胞来获得。ANP通常位于内皮，但也可位于内皮或心肌组织。ANP可被制备，例如使用重组技术，以及通过使用本领域技术人员公知的肽合成技术合成该肽。使用趋向于ANP的抗体(多克隆的或单克隆抗体)是可能的。类似地，趋向ANP的肽可被用于靶向内皮和/或心肌细胞。α和β形式的前房尿钠排泄因子可被用作使本组合物到达心肌组织的强的靶向配位体。各种各样的靶向配位体可被使用来使得本类脂组合物(特别是泡囊组合物)到达GPIIbIIIa受体。到达GPIIbIIIa受体的组合物对于靶向血管血栓的形成和血凝块是非常有用的，可用于诊断以及治疗此血凝块。包括在其中的这些配位体有、例如，肽，如Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)，Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro(GRGDSP)和Gly-Pro-Arg-Pro(GPRP)。含有Arg-Gly-Asp(RGD)序列的五肽也可以使用，例如包括G4120(它是含有Arg-Gly-Asp(RGD)氨基酸序列的环状肽)。由人凝血因子XIIIA衍生的肽也是有用的，例如包括下列片断NKLIVRRGQSFYVQIDFSRPYDPRRDLFRVEYVIGRYPQENKGTYIPVPIVSELQSGKWGAKIVMREDRSVRLSIQSSPKCIVGKFRMYVAVWTPYGVLRTSRNPETDTYILFNPWCEDDAVYLDNEKEREEYVLNDIGVIFYGEVNDIKTRSWSYGQF-R′其中R′为-CONH2或-NH2。另外，含有因子XIIIA片断的肽也是有用的，它包括下列序列NKLIVRRGOSFYVQIDFSRPYDPRRD或DDAVYLDNEKEREEYVLNDIGVIFYGEVNDIKTRSWSYGQF.其它可用作靶向于GPIIbIIIa受体的靶向配位体的肽例如包括含有精氨酸-酪氨酸-天门冬氨酸(Arg-Tyr-Asp，也缩写为RGD)三肽序列的肽，它的氨基端与羧基端相连并且可结合到活化的血小板上的GPIIbIIIa结合区。此肽的例子包括通式为R1-(X1)n-Arg-Tyr-Asp-(Y)o(X2)m-R2，的肽，其中X1、X2和Y可独立地为一个或多个氨基酸残基，尽管在某些情况下Y优选不是丝氨酸或丙氨酸残基，m、n和o为0或1，在某些情况下的条件是m为1时o为0，并且R1为保护或未保护的末端氨基而R2为保护或未保护的末端羧基。在优选的实施方案中，X1为肽Ala-Arg-Arg-Ser-Ser-Pro-Ser-Tyr-Tyr且X2为肽Gly-Ala-Gly-Pro-Tyr-Tyr-Ala-Met-Asp-Tyr。有用的肽包括Arg-Ser-Pro-Ser-Tyr-Tyr-Arg-Tyr-Asp-Gly-Ala-Gly-Pro-Tyr-Tyr-Ala-Met-Asp-TyrandAla-Arg-Arg-Ser-Pro-Ser-Tyr-Tyr-Arg-Tyr-Asp-Gly-Ala-Gly-Pro-Tyr-Tyr-Ala-Met-Asp-Tyr.将天然氨基酸序列与合成氨基酸结合的合成化合物也可以用作靶向配位体，如纤维蛋白原受体拮抗剂化合物，它包含序列XX-Gly-Asp，其中XX为合成的α-氨基酸，它包含一直链侧链，如其中n+n′为3；AA为单键；并且R为苯基或苄基；或-(CH2)n-AA-(CH2)n-NHR，其中n为1-4的整数；n′为2-4的整数；A为氧、硫或单键；并且R为H、C1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基甲基或者取代的或未取代的环烷基，假设，在某些情况下，当AA为单键并且R为H，n+n′不为3或4。另一个该化合物包含下式纤维蛋白原受体拮抗剂其中XX为合成的α-氨基酸，它包含一直链侧链，该侧链的结构式为其中n+n′为3；AA为单键；并且R为苯基或苄基；或者-(CH2)n-AA-(CH2)n-NHR，其中n为1-4的整数；n′为2-4的整数；A为氧、硫或单键；并且R为H、C1-6烷基、取代的或未取代的环烷基，假设，在某些情况下，当AA为单键并且R为H，n+n′不为3或4，并且ZZ为1-4个取代或未取代的氨基酸序列。例如，气体可用作靶向配位体的肽包括“Elegantin”它具有下列序列Gly-Glu-Glu-Cys-Asp-Cys-Gly-Ser-Pro-Glu-Asn-Pro-Cys-Cys-Asp-Ala-Ala-Thr-Cys-Lys-Leu-Arg-Pro-Gly-Ala-Gln-Cys-Ala-Asp-Gly-Leu-Cys-Cys-Asp-Gln-Cys-Arg-Phe-Lys-R-R′-Arg-Thr-Ile-Cys-Arg-Arg-Ala-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro-Asp-Asp-Arg-Cys-Thr-Gly-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Gly-Tyr，其中，各R和R′独立地为任何氨基酸；“Albolabrin”，它具有下列序列Glu-Ala-Gly-Glu-Asp-Cys-Ays-Cys-Gly-Ser-Pro-Ala-Asn-pro-Cys-Cys-Asp-Ala-Ala-Thr-Cys-Lys-Leu-Leu-Pro-Gly-Ala-Gln-Cys-Gly-Glu-Gly-Leu-Cys-Cys-Asp-Gln-Cys-Ser-Phe-Met-Lys-Lys-Gly-Thr-Ile-Cys-Arg-Arg-Ala-Arg-Gly-Asp-Asp-Leu-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Ile-Ser-Ala-Gly-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-Leu-His-Ala；“Batroxosatin”，它具有下列序列Glu-Ala-Gly-Glu-Glu-Cys-Asp-Cys-Gly-Thr-Pro-Glu-Asn-Pro-Cys-Cys-Asp-Ala-Ala-Thr-Cys-Lys-Leu-Arg-Pro-Gly-Ala-Gln-Cys-Ala-GluGly-Leu-Cys-Cys-Asp-Gln-Cys-Arg-Phe-Lys-Gly-Ala-Gly-Lys-Ile-Cys-Arg-Arg-Ala-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro-Asp-Asp-Cys-Thr-Gly-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Phe；和“Flavoridin”，Gly-Gly-Glu-Cys-Asp-Cys-Gly-Ser-Pro-Glu-Asn-Pro-Cys-Cys-Asp-Ala-Ala-Thr-Cys-Lys-Leu-Arg-Pro-Gly-Ala-Gln-Cys-Ala-Asp-Gly-Leu-Cys-Cys-Asp-Gln-Cys-Arg-Phe-Lys-R-R′-Arg-Thr-Ile-Cys-Arg-Ile-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp-Arg-Cys-Thr-Gly-Leu-Ser-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-R-Asn-Asp-Leu，其中，各R和R′独立地为任何氨基酸。其它用于将GPIIbIIIa受体作为靶的配位体包括合成的化合物，如Ac-(D)Phe-Pro-boroArg和环状拟肽的环(D-2-氨基丁酸-N-甲基-L-精氨酸-甘氨酸-L-天冬氨酰-3-氨基-甲基-苯甲酸)甲磺酸盐。也可以使用的肽包括下列库以半胱氨酸基(能够形成环状二硫键)作为侧链的六肽和具有Arg-Gly-Asp或Lys-Gly-Asp序列的坏状、二硫键形式的肽以及羧基端衍生的肽，REYVVMWK。某些母体糖蛋白如Tbrombospondin也可以在恢用途中使用。其它可使用的配位体为丝氨酸蛋白酶抑制剂的serpin族，如1型纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)。一般来讲，用作GPIIbIIIa受体靶向配位体的肽优选具有约3-约20个氨基酸，具有约4-约15个氨基酸的肽是更优选的。甚至更优选地，GPIIbIIIa受体的靶向配位体可以包含具有约4-约8个氨基酸的肽，具有约4-约6个或大约5个氨基酸的肽是进一步优选的。如果需要，可以将肽环化，例如通过(1)侧链-侧链共价键，例如包括，通过将含氨基酸或其类似物，例如包括半胱氨酸或青霉胺的硫醇氧化形成的二硫键；(2)末端-侧链共价键，例如包括，通过使用氨基酸序列的氨基端和侧链的羧酸根基，如非关键性的谷氨酸或天冬氨酸基形成的共价键。或者，末端-侧链共价键可以包括氨基酸序列的羧酸根端和侧链氨基、脒、胍或其它基团形成的共价键，其中，所述其它基团的侧链包含亲核的氮原子，例如该侧链基包括赖氨酸、精氨酸、高精氨酸、高赖氨酸等；(3)末端-末端共价键，该共价键为高精酰胺键等。该方法是本领域技术人员已知的。另外，也可以使用“假环化”，其中通过非共价键的相互作用，如静电的相互作用产生环化，所述非共价键相互作用包括将二级结构折叠形成一环状部分。期望金属离子有助于诱导“假环”形成。该假环的形成可能类似于“锌指”。如本领域技术人员已知的那样，锌指由于在锌离子(Zn2+)和半胱氨酸、青霉胺和/或高半胱氨酸之间的静电相互作用，形成一襻(手指)状区域。在存在高半胱氨酸的情况下，RGD将存在于手指尖。当然，已知在本发明中，任何种稳定环化都是适宜的，只要能够识别和连接肽配位体，如RGD保持适宜的构型和/或受体图象以便连接到凝块中适宜的受体上，同时具有适宜的米氏常数(Km)或结合常数。本文所使用的术语“构型”是指肽、类肽或假肽骨架的三维结构，术语“受体图象”是指是指肽、类肽或假肽侧链的三维结构。其它适宜的靶向配位体包括下列化合物Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Met-Pbe-Gly-Cys-CONH2；Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Met-Leu-Arg-Cys-CONH2；Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-Asn-Cys-CONH2；Ac-Cys-Asn-Thr-Leu-Lys-Gly-Asp-Cys-CONH2；Ac-Cys-Asn-Trp-Lys-Arg-Gly-Asp-Cys-CONH2；以及Ac-Cys-N-甲基-Arg-Gly-Asp-Pen-CONH2，其中“Pen”指青霉胺(β-β-二甲基半胱氨酸)。可用作靶向配位体的其它化合物包括由下式表示的肽或其衍生物A-B-Arg-Gly-Asp-C-D其中A为脯氨酸、巯基脯氨酸、羟基脯氨酸、脱氢脯氨酸、2-氧-4-噻唑烷羧酸、N-烷基甘氨酸或具有下式结构的氨基酸衍生物色氨酸，或具有下式结构的色氨酸衍生物焦谷氨酸或2-氮杂环丁烷二酮-4-羧酸；B为丝氨酸、甘氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苏氨酸或β-丙氨酸；C为具有疏水性官能团的氨基酸基；并且D为羟基或氨基；其中R1为氢、-(CH2)pCH3或-CO-(CH2)pCH3，R2为氢或烷基；R3为氢或烷氧基；R4为氢或烷基；R5为氢，氨基或酰基氨基；m为2-5的整数；n为0-2的整数；p为0-5的整数；以及q为0-3的整数。可适用于本发明组合物的另一靶向配位体为具有下式结构的肽，肽衍生物，或其盐A-B-Arg-Gly-Asp-C-D其中A为乳清酸或乳清氢酸；B为氨基酸；C为具有疏水性官能团的氨基酸；以及D为羟基或氨基。在上述化合物中，在“C”的定义中具有疏水性官能团的氨基酸的实例为色氨酸或苯丙氨酸。例如，Sato等在美国专利5,498,601中和在下列公开的欧洲专利申请EP0368486A2、EP0382451A2和EP0422938B1中公开了能够在本发明组合物中用作靶向配位体的各种肽，特别是GPIIbIIIa，将该公开全文引入本文供参考。除了上述举例说明的那些外，根据本公开，其它可在本发明组合物中使用的靶向配位体是本领域技术人员显而易见的。例如其它适宜的靶向配位体包括共轭肽如糖共轭肽和外源凝集素，它们是与糖连接的肽。组合物中可以包含一个靶向配位体，以及两个或多个不同的靶向配位体。本发明也通过具有下式结构的化合物其中各X1独立地为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-X4-C(＝X5)-、-C(＝X5)-X4-或-C(＝X5)-；各X2和X3独立地为直接的键、-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-X4-C(＝X5)-R5-、-C(＝X5)-X4-R5-、-X4-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-C(＝X5)-R5-C(＝X5)-X4-或-R5-C(＝X5)-X4-R5-X4-C(＝X5)-；各X4独立地为-O-、-NR4-或-S-；各X5独立地为O或S；M为-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-(YX5)P-(＝X5)-X4-或-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-R5-；Y为氢或可药用抗衡离子；Z为亲水性聚合物；Q为靶向配位体或其前体；各R1独立地为1到约50个碳的烷基；各R2独立地为1到约30个碳的亚烷基；各R3和R4独立地为氢或1到约10个碳的烷基；并且各R5独立地为直接的键或1到约30个碳的亚烷基。在上式中，当任何符号在某特定结构式或取代基中出现一次以上时其在各实施例中的含义是彼此独立地。在上式中，当两个或多个相邻的符号定义为“直接的键”用来提供多个相邻的直接的键时，该多个并且相邻的直接的键合并为一个直接的键。在上式中，各X1独立地为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-X4-C(＝X5)-、-C(＝X5)-X4-或-C(＝X5)-；在优选的实例中，各X1独立地为-X4-C(＝X5)-、-C(＝X5)-X4-或-C(＝X5)-。更优选地，各X1独立地为-X4-C(＝X5)-或-C(＝X5)-X4-。进一步优选的，各X1独立地为-C(＝X5)-X4-，例如，-C(＝O)-O-。在上式中，各X2和X3独立地为直接的键，-R5-X4-C(＝X5)-，-R5-C(＝X5)-X4-、-X4-C(＝X5)-R5-、-C(＝X5)-X4-R5-、-X4-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-C(＝X5)-R5-C(＝X5)-X4-，或-R5-C(＝X5)-X4-R5-X4-C(＝X5)-。在优选的实例中，各X2和X3独立地为直接的键、-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-X4-C(＝X5)-R5-、-C(＝X5)-X4-R5-、-X4-R5-C(＝X5)-X4-或-R5-X4-C(＝X5)-R5-C(＝X5)-X4-。更优选地，X2为-CH2CH2-C(＝O)-NH-或-CH2CH2NH-C(＝O)-CH2CH2-C(＝O)-NH-并且X3为直接的键、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-CH2、-NHCH2-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-CH2CH2。在上式中，各X4独立地为-O-、-NR4-或-S-。优选地，各X4独立地为-O-、-NR4-。在上式中，M为-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-或-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-R5-。在某优选实例中，M为-R5-X4-C(＝X5)-或-R5-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-，更优选地，M为-CH2O-C(＝O)-或-CH2O-(HO)P(＝O)-O-。在某些其它优选的实例中，M为-R5-X4-C(＝X5)-或-R5-C(＝X5)-X4-。在其它进一步优选的实例中，M为-R5-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-或-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-R5-。其中，至少X4或X5中的一个为S。在上式中，Z为亲水性共聚物。优选地，Z选自聚烯化氧、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚噻吩嗪、聚(羟基烷基羧酸)和聚噁唑烷。更优选地，Z含有聚氧化亚烃。甚至更优选地，Z是选自聚乙二醇和聚丙二醇的聚氧化亚烃，聚乙二醇是更优选的。在某些其它优选的实施方案中，Z是亲水聚合物而不是包括聚乙二醇和聚丙二醇的聚氧化亚烃。Z的分子量可以变化，例如，取决于化合物的最终特定用途。优选地，Z为具有约100-约10,000分子量范围的聚合物，并且该范围的所有聚合物都可以进行组合和亚组合。更优选地，Z为具有约1000-约5,000分子量的聚合物。也优选显示范围约大于1到约3的多分散性的聚合物并包括所有在该范围的组合和亚组合。更优选地，Z是具有约大于1到约2的多分散性的聚合物，约大于1到约1.5的多分散性聚合物甚至是更优选的，约大于1到约1.2的多分散性聚合物是最优选的。在上式中，Q是靶向配位体或其前体。在Q为靶向配位体的实施方案中，Q优选靶向于选自心肌细胞、内皮细胞、表皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。另外，在Q为靶向配位体的实施方案中，Q优选选自蛋白质、肽、糖、甾体化合物、甾体类似物、生物活性剂和遗传物质。在后者实施方案中，Q优选选自蛋白质、肽和糖。在Q含有肽的实施方案中，Q优选肽-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val或环状肽，如DMP728(如参见Mousa等，ThrombosisResearch，Vol.76(2)，pp.109-119，1994)，其公开的全部内容都引入本文供参考)。在Q为含有蛋白质的实施方案中，Q优选蛋白质A。在Q为含有糖的实施方案中，Q优选糖，甘露糖和葡萄糖是更选的。在Q为靶向配位体前体的实施方案中，Q优选含有部分未饱和的或芳香的5-7元的含有1或2个N、O或S原子的单环，更优选含有马来酰亚胺部分或吡啶基部分。在上式中，R1独立地为1-约50个碳原子范围内的烷基和在此范围中的所有组合和亚组合，或者约2到约50个碳原子的亚烷基和在此范围中的所有组合和亚组合。优选地，R1独立地为约1-约40个碳原子的烷基。更优选R1独立地为约5-约30个碳原子的烷基。甚至更优选的R1独立地为约10-约20个碳原子的烷基，约15个碳原子的烷基是最优选的。在某些优选的实施方案中，R1为1到约20个碳原子的短链烷基。在其它优选的实施方案中，R1是约20-约50，或者约30-约50个碳原子的长链烷基。在上式中，R2独立地为1-约30个碳原子范围的亚烷基和在此范围中的所有组合和亚组合。优选地，R2独立地为1-约20个碳原子的亚烷基。更优选R2独立地为1-约10个碳原子的亚烷基，最好R2独立地为1-约5个碳原子的亚烷基，亚甲基是特别优选的。在上式中，R3和R4独立地为氢或1到约10个碳原子范围的烷基和在此范围中的所有组合和亚组合。优选地，R3和R4各为氢或1-约5个碳原子的烷基。更优选地，R3和R4都为氢。在上式中，R5独立地为直接的键或1到约30个碳原子范围的亚烷基和在此范围中的所有组合和亚组合。优选地，R5独立地为直接的键或1-约20个碳原子的亚烷基。更优选地，R5独立地为直接的键或1-10个碳原子的亚烷基。甚至更优选地，R5独立地为直接的键或1-约5个碳原子的亚烷基。最优选地，R5均为直接的键或-(CH2)x-，x为1或2。本文也提供下式化合物L-P-T其中L为类脂、蛋白质或聚合物；P为亲水聚合物；和T为靶向配位体。在优选的实施方案中，L为选自下列物质的类脂卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、心磷脂、胆固醇、胆固醇胺、溶血磷脂、赤型-鞘氨醇、鞘磷脂、神经酰胺、脑苷脂类、饱和的磷脂、不饱和的磷脂和磷虾磷脂。更优选地，L是选自下列物质的类脂卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。在其它优选的实施方案中，L为选自下列物质的类脂1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔二氧磷基-rac-(1-甘油)〕、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔磷酸丝氨酸〕、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油、1，2-二酰基-sn-甘油、1，2-二酰基-亚乙基-甘油基、N-(正己酰胺)-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、N-十二烷酰基胺-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、N-琥珀酰-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、N-戊二酰基-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺和N-十二烷酰基-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。更优选地，L为选自下列物质的类脂1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔二氧磷基-rac-(1-甘油)〕、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔磷酸丝氨酸〕、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油和1，2-二酰基-sn-甘油。在其它优选的实施方案中，L为蛋白质，它包含白蛋白。在进一步优选的实施方案中，L为聚合物，它包含合成的聚合物或由单体制备的聚合物，所述单体选自丙烯酸、异丁烯酸、哌嗪、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、异丁烯酸甲酯、异丁烯酸2-羟基乙酯、乳酸、羟基乙酸、ε-己内酯、丙烯醛、腈基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟基烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、环氧丙烷、乙二醇、羟基烷基异丁烯酸酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的异丁烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙烯基乙酸酯、丙烯腈、苯乙烯、对-氨基-苯乙烯、对-氨基苄基苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-次硫基乙基异丁烯酸钠、乙烯基吡啶、异丁烯酸氨基乙酯和2-异丁烯酰氧基三腈基氯化铵。也优选下列化合物，物质L为聚合物，它包含合成的聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物选自聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚异丁烯酸、聚异丁烯酸甲酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(乙二醇)、聚酰胺、聚亚乙烯-聚丙烯腈、聚亚乙烯-聚丙烯腈-聚异丁烯酸甲酯和聚苯乙烯-聚丙烯腈。这些聚合物中优选的是聚亚乙烯-聚丙烯腈共聚物。在上述化合物中，P为亲水聚合物，优选P为选自下面的亲水聚合物聚烯化氧、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷氮杂烯、聚羟烷基羧酸和聚噁唑烷。更优选P为聚烯化氧，尤其优选聚乙二醇和聚丙二醇且最优选聚乙二醇。在上述结构式中，T为靶向配位体。优选T为靶向选自下述细胞或受体的靶向配位体心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体。同样在优选的实施方案中，T为选自蛋白质、肽类、糖类、类固醇、类固醇类似物、生物活性物质和遗传物质的靶向配位体，其中较优选蛋白质、肽类和糖类。还优选靶向动脉粥样硬化区，尤其是动脉粥样硬化斑的靶向配位体。在包括糖基的靶向配位体情况下，合适的糖部分包括，例如，单糖、二糖和多糖。典型的单糖可含有六个碳原子，且这些糖类包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古罗糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、果糖、阿洛酮糖、verbose和塔格糖。五碳糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖和木酮糖。四碳糖包括赤藓糖、苏阿糖和赤藓酮糖。二糖类包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖和纤维素二糖。载有糖类的靶向配位体可通过多步有机合成途径合成，参见下文更详尽的说明。例如，载有靶向性葡萄糖部分的类脂可通过四苄基-α-吡喃葡糖基溴与ω-三氟乙酰氨基聚乙二醇反应，得到四苄基-ω-吡喃葡糖基-ω′-三氟乙酰氨基聚乙二醇。然后可以将此产物在碳酸钠或碳酸钾溶液中水解，尔后氢化，得到ω-吡喃葡糖基-ω′-氨基聚乙二醇。氨基吡喃葡糖基终止的聚乙二醇随后可与N-DPGS-琥珀酰亚胺反应形成载有类脂的糖DPGS-NH-PEG-葡萄糖。也优选靶向梗塞心肌的靶向配位体。在一些实施方案中，靶向配位体靶向癌细胞。本发明化合物的上述优选实施方案对各种情况都优选，这些包括合成的容易性、诊断效力、增强的生物相容性和/或改进的靶向性效力。靶向配位体可通过各种方式结合到本发明组合物中。一般说来，通过与组合物中所包含的一种或多种物质共价或非共价结合，可以将靶向配位体结合到本发明组合物中，这些物质例如包括类脂、蛋白质、聚合物和/辅助稳定物质。优选靶向配位体通过共价键与本发明组合物中所包含的一种或多种上述物质结合。如上所述，本发明的优选组合物包括类脂、蛋白质或聚合物化合物。在这些组合物中，靶向配位体优选与类脂、蛋白质或靶向配位体与类脂、蛋白质、聚合物和/或赋形剂结合的典型共价键包括酰胺(-CONH-)；硫代酰胺(-CSNH-)；醚(ROR′，其中R和R′可以相同或不同，且不为氢)；酯(-COO-)；硫酯(-COS-)；-O-；-S-；-Sn-，其中n大于1，优选约2至约8，更优选约2；氨基甲酸酯；-NH-；-NR-，其中R为烷基，例如，含1至约4个碳原子的烷基；尿烷和取代亚胺酸酯；以及两种或多种上述这些共价键的组合。介于靶向配位体和例如类脂之间的共价键可通过利用可用作间隔基的分子完成，以增加配位体的构象和地形的挠性。这类间隔基的实例包括琥珀酸、1，6己二酸、1，8辛二酸等，以及改性氨基酸如6氨基己酸、4氨基丁酸等。另外，在包括肽部分的靶向配位体情况下，侧链-侧链交联可以用侧链-端基交联和/或端基-端基交联补充。同样，小分子间隔基如辛二亚胺酸二甲酯可用于实现类似目的。还可以采用包括在席夫碱型反应中使用的反应物。席夫碱键(可能为可逆键)通过利用还原性氨基化步骤可以形成较牢固的共价连键。此步骤涉及化学还原剂，如氢化铝锂还原剂或其温和类似物，包括二异丁基氢化铝锂(DIBAL)，硼氢化钠(NaBH4)或氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。靶向配位体与本发明组合物中的物质(包括类脂、蛋白质和/或聚合物)间的共价键可采用基于本发明公开内容对本领域普通技术人员而言为显而易见的有机合成技术完成。例如，利用公知的偶合剂或活化剂，可以将靶向配位体连接到包括类脂的物质上。正如专业人员所知道的那样，活化剂一般为亲电性的。使用这种亲电性物质有助于共价键的形成。可使用的典型活化剂包括，例如，羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、甲基磺酰氯、切除试剂和二苯基磷酰氯。共价键可包括交联和/或聚合。交联优选是指聚合物的两条链通过由元素，基团或化合物组成的桥连接情况，这种桥通过共价化学键连接链中的某些碳原子。例如，交联可以发生在由半胱氨酸残基的二硫键连接的聚肽中。交联可按下所述完成(1)加入化学物质(交联剂)并加热混合物，或(2)高能辐射聚合物。例如R.L.Lunbland在“蛋白质修饰技术”(TechniquesinProteinModification)，CRC出版社，Inc.，AnnArbor，MI，pp.249-68(1995)中描述了各种不同长度和/或官能度的交联剂，或“系链”，此文献所公开的内容在此全部并入本文作为参考。典型的交联剂包括，例如，3，3′-二硫代双(琥珀酰并入本文作为参考。典型的交联剂包括，例如，3、3′-二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、辛二亚胺酸二甲酯及其变型(基于烃长度)，以及双-N-马来酰亚胺基-1，8-辛烷。根据优选的实施方案，靶向配位体可通过连接基连接到类脂、蛋白质或聚合物上。各种连接基是已知的，并且对本领域专业人员而言，一旦了解掌握了本
发明内容，这些是显而易见的。优选连接基包括亲水聚合物。合适的亲水连接基聚合物包括，例如，聚烯化氧，如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯基甲基醚，聚丙烯酰胺，如聚甲基丙烯酰胺，聚二甲基丙烯酰胺和聚羟丙基丙烯酰胺，聚丙烯酸羟乙酯，聚甲基丙烯酸羟丙酯，聚甲基噁唑啉，聚乙基噁唑啉，聚羟乙基噁唑啉，聚羟丙基恶唑啉，聚乙烯醇，聚磷氮杂烯，聚羟烷基羧酸，聚噁唑烷和聚天冬酰胺。亲水聚合物优选选自PEG、PPG、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮及它们的共聚物、其中较优选PEG和PPG聚合物，更优选PEG聚合物。因此，在涉及类脂组合物的实施方案中，其中类脂组合物包括载有如包括DPPE-PEG的聚合物的类脂，靶向配位体可与类脂连接的聚合物直接连接，以提供DPPE-PEG-TL共轭物，此处，TL为靶向配位体。因此，使用DPPE-PEG实例，如DPPE-PEG5000时，上述共轭物可以表示为DPPE-PEG5000-TL。用作连接基的亲水聚合物优选为双官能聚合物，例如，双官能PEG，如二氨基-PEG。在这种情况下，PEG基团的一端与类脂化合物连接，并且其游离末端通过酰胺键与靶向配位体键合。还可使用其中一端被端羧基取代，而另一端被端氨基取代的亲水聚合物，例如PEG。优选后一类双官能亲水聚合物，因为它们具有各种类似氨基酸的性质。当采用具有两个单一端官能团的连接基时，可使用标准肽方法学连接靶向配位体与类脂。双官能亲水聚合物，特别是双官能PEGs，可采用标准有机合成方法学合成。此外，许多这些物质可以从市场上购得。例如，α-氨基ω-羧基PEG可从ShearwaterPolymers(Huntsville，AL)购得。使用PEG物质作为连接基的优点在于PEG的尺寸可以变化，从而使得乙二醇单体亚基数量可少至约5，或多至约500或更多。因此，如果需要，“系链”或键长可以变化。依据所用的特定靶向配位体，这可能是非常重要的。例如，包括大分子蛋白质的靶向配位体可能需要短系链，以便模拟膜结合蛋白。短系链还容许泡囊保持对细胞的紧密邻近。这样有利于与还包括生物活性剂的泡囊结合使用，这是因为可被传送到细胞中的生物活性剂的浓度可大大增高。其它可以提供短系链的适宜的连接基为甘油醛。甘油醛可以通过席夫碱反应与DPPE结合。其后的Amadori重排可以提供牢固的短连接基。席夫碱的β羰基然后可以与靶向性蛋白或肽的赖氨酸或精氨酸反应，形成定向类脂。更准确地讲，本发明组合物中所用的化合物、包括类脂、蛋白质和/或聚合物，可以含有各种官能团，如羟基、硫基和氨基，利用合适的偶合条件，这些官能团可以与亲水聚合物连接基的羧酸或羧酸衍生物反应，对本领域技术人员而言，一旦掌握了本发明的公开内容，这些偶合条件是显而易见的。羧基(或其衍生物)与官能团如羟基、硫基或氨基反应形成酯，硫酯或酰胺基之后，任何被护的官能团可以利用本领域技术人员熟知的方法脱保护。这里所用的术语“保护基”是指可用于阻止官能团反应并且根据需要可以被除去以得到未保护官能团的任何基团。可使用任何各种不同的保护基，不过这些基团将根据受保护的基团是氨基、羟基还是羧基而变化。倘如官能团为羟基，适宜的保护基包括，例如，一些醚、酯和碳酸酯。这类保护基见例如Greene，TW和Wuts，PGM“有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，JohnWiley，NewYork，2ndEdition(1991)中所述。此文献的公开内容在此全部并入本文作为参考。例如，典型的氨基保护基包括叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、邻-硝基苄氧基羰基和三氟乙酰基(TFA)。包含在泡囊中的聚合物的主链上可能存在的氨基通过利用偶合剂(如戊二醛)形成席夫碱而与亲水连接聚合物上的氨基偶联。这种偶联作用的实例见Allcock等人在“大分子”(Macromolecules)，Vol.19(6)，pp.1502-1508(1986)中所述，此文献内容在此全部并入本文作为参考。例如，如果泡囊由聚赖氨酸制成，游离氨基可以曝露在泡囊的表面，并且这些游离氨基可如上所述活化。随后可使用活化氨基偶联官能化亲水聚合物，如α-氨基-ω-羟基-PEG，其中ω-羟基已用碳酸酯保护。在反应完成之后，裂解碳酸酯，从而能活化端羟基与合适的靶向配位体反应。。在某些实施方案中，泡囊的表面可通过置换含氯磷氮杂烯残基如聚二氯磷氮杂烯中的氯原子活化。随后与靶向配位体加成并用水或含水甲醇终止剩余的氯化物基团，产生偶联产物。此外，可以合成聚(二苯氧基磷氮杂烯)(Allcock等人“大分子”(Macromolecules)，Vol.(1986)19(6)，pp.1502-1508)并固定在DPPE上，随后加入硝酸和乙酸酐混合物硝化苯氧基基团。然后按下述活化产生的硝基例如，(1)用溶在0.1M磷酸缓冲液(pH11)中的溴化氰处理，接着加入含有游离氨基的靶向配位体产生偶联的脲衍生物，(2)利用亚硝酸钠/HCl，形成重氮盐，接着加入靶向配位体形成偶联配位体，和/或(3)利用二醛如上述戊二醛，形成席夫碱。在DPPE连接到亲水聚合物和靶向配位体上之后，可以用本文所述方法配制泡囊。聚合物上的醛基可通过形成席夫碱与如上所述的胺偶联。这种偶联方法的实例见Allcock和Austin在“大分子”(Macromolecules)，Vol.14，p.1616(1981)中所述，此文献内容在此全部并入本文作为参考。上述方法中，聚合物或类脂如磷脂酰甘油或磷脂酰乙醇胺的末端优选被活化，并与亲水聚合物连接基偶合，类脂的末端用适宜方法封闭。作为此策略的实例，是在羟基苯并三唑存在下，在N-甲基吡咯烷酮中用1，1′-羰基二咪唑活化具有t-Boc保护的端氨基和游离羧基端基的α-氨基ω-羧基-PEG-4000。在加入磷脂酰乙醇胺之后，使用三氟乙酸(TFA)除去t-Boc基团，给出游离胺。然后将胺与可包括有如类脂、蛋白质、生物碱或其它物质的靶向配位体通过类似的活化配位体来反应，得到类脂-连接基-靶向配位体共轭物。可使用除上面所举例说明之外的其它策略制备类脂-连接基-靶向配位体共轭物。一般说来，这些方法可使用合成有机化学领域人员普遍公知的合成策略。正如本领域普通技术人员所知道的那样，免疫球蛋白一般包含有被证明为“铰链”区的柔性区。例如参见“ConciseEncyclopediaofBiochemistry”，第二版，WalterdeGruyter&Co.，pp.282-283(1988)。利用铰链区中完整的硫醇部位，可将Fab′片断连接到类脂、聚合物、蛋白质和/或泡囊上。该区为偶合Fab′片断的优选区域，而这种Fab′片断为远离抗原识别部位的潜在结合部位。一般说来，使用铰链基团的硫醇可能比较困难，除非它们能容易制得。更具体讲，正如Shahinian和Salbias(“生物化学和生物物理学报”(BiochimicaetBiophysicaActa)，Vol1239(1995)157-167)所概述的那样，重要的是还原硫醇以便它们能有效地偶合到马来酰亚胺衍生物连接基。通常使用的还原剂的实例为乙二硫醇、巯基乙醇、巯基乙胺，且更常用二硫苏糖醇(通常称作Cleland试剂)。但是，应当注意的是，当使用某些还原剂如二硫苏糖醇时，应小心操作，因为可能会发生过还原。对于蛋白质，甄别使用还原剂可能是必需的，因为过还原和其后的变形或构型变化，可能会影响蛋白质的活性或结合能力。例如，参见Shahinian，S.和Salvias，J.R.(1995)“生物化学和生物物理学报”(Biochim.Biophys.Acta)1239，157-167。F(ab′)2抗体片断可通过在37℃下用胃蛋白酶(60μg/ml)/0.1M乙酸钠(pH4.2)温育抗体4小时制得。加入2MTris(pH8.8)终止消化，Tris的最终浓度为80mM。然后通过离心(10,000xg，30min，4℃)得到F(ab′)2片断。随后将上清液在150mMNaCl、20mM磷酸盐(pH7.0)环境下于4℃透析。尔后将它们装入A蛋白-SepharoseCL-4B柱中进行层析，除去任何未消化的IgG。F(ab′)2片断然后可在使用之前通过用氮气脱气冲洗溶液制备。可以得到5mg/ml浓度的F(ab′)2片断，它们可以在30mM半胱氨酸中于氩气氛下被还原。另一方面，也可使用半胱胺。可使用100mMTris、pH7.6作为缓冲液，在37℃下温育15分钟。然后用等体积量合适的试验缓冲液将溶液稀释2倍，并将它们旋转通过0.4ml生物胶P-6DG自旋柱。所得F(ab′)2片断在与马来酰亚胺连接基偶合时效力更高。还应注意，使用相同方法，也可以将含有半胱氨酸残基的其它大分子物偶合到马来酰亚胺间隔基上。同样，也可以使用肽，条件是它们含有半胱氨酸残基。如果肽不是新近制备的，肽结构中的半胱氨酸残基可能会被氧化，这样可能需要用上述方法再生硫醇基。另外的连接基包括可用于偶合到双官能间隔基上的类脂的其它衍生物。例如，磷脂酰乙醇胺(PE)可以偶合到双官能物上。其中可使用例如4-(对-马来酰胺基苯基)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SMPB)和3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)、反-4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸酯N-琥珀酰亚胺酯(SMCC)和3-马来酰亚氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SMB)来产生双官能化类脂MPB-PE和PDP-PE。亲水间隔基如聚乙二醇乙胺(它们含有活性基团，如胺或羟基)的游离端可用于结合辅因子或其它靶向配位体。例如，聚乙二醇乙胺可与N-琥珀酰亚氨基生物素或对-硝基苯基生物素反应，在间隔基上引入有用的偶合基。例如，生物素可偶合到间隔基上并且此间隔基很容易非共价结合蛋白质。例如，MPB-PEG-DPPE可按下述合成。在PEG末端具有游离氨基的DPPE-PEG如前所述形成。然后在氯仿中利用1当量三乙胺使SMPB和DPPE-PEG以1∶5摩尔比反应合成SMPBPEG-DPPE。3小时后，在氩气气氛下蒸发反应混合物至干。利用制备薄层色谱除去过量未反应的SMPB和主要副产物(TLC，硅胶，用50％丙酮/氯仿展开)。利用20-30％甲醇/氯仿(V∶V)从硅胶上提取上部分类脂带，结果分离到纯净完整的MPB-Peg-DPPE。然后可将链亲和素偶合到蛋白质上，以便蛋白质本身随后又被偶合到MPB-PEG-DPPE上。迅速将SPDP用链亲和素在室温下温育30分钟并使用色谱除去未反应的SPDP。向反应混合物中加入二硫苏糖醇，10分钟后，2-硫代吡啶酮的浓度为343nM。用DTT(25mM)还原反应混合物的剩余物10分钟。凝胶排阻冲洗分离硫醇盐产物。所产生的链亲和素标记蛋白然后可用于结合与类脂部分固定的生物素化间隔基。在本发明的优选实施方案中，靶向化合物，即靶向类脂、蛋白和聚合物被掺入到用于形成靶向泡囊的组合物中，这些靶向泡囊包括例如靶向微胶粒、靶向脂质体、靶向白蛋白涂布泡囊和/或靶向聚合物涂布泡囊。连接到制备泡囊的化合物上的靶向配位体朝外定向离开泡囊表面。这样提供了可用于靶向受体和组织的靶向泡囊。在某些实施方案中，靶向配位体可通过非共价缔合方式掺入到本发明组合物中。正如本领域技术人员所公知的那样，非共价缔合通常指各种因素的作用，包括，例如，所涉及分子的极性、所涉及分子的电荷(正电荷或负电荷)(如果有的话)、通过分子网络的氢键的程度等。非共价键优选选自离子相互作用、偶极-偶极相互作用、氢键、亲水相互作用、范得瓦耳斯力以及它们的任何组合。非共价相互作用可被用于将靶向配位体键合到类脂上。或直接键合到泡囊的表面上。例如，氨基酸序列Gly-Gly-His可通过连接基如PEG键合到泡囊的表面，然后加入铜，铁或钒离子。蛋白质，如含有组氨酸残基的抗体，随后可通过含有铜离子的离子桥被键合到泡囊上，如美国专利5,466,467中所述，此文献的公开内容在此全部并入本文用作参考。氢键的实例包括可被掺合到类脂组合物中的心磷脂类脂。在本发明涉及泡囊组合物的优选方案中，例如，pH和/或体内温度的变化可以引起靶向配位体的位置变化，如从泡囊内的位置变化到泡囊外壁的外部位置。这可以促进靶向配位体与定向部位的结合，定向部位包括受体如GPIIbIIIa受体和组织，包括心肌，内皮和上皮细胞，这是由于靶向配位体具有更大的暴露于这类定向部位的可能性。此外，高能超声波可被用于促进泡囊的破裂。这样可以将靶向配位体暴露在需要的结合部位。如上所述，本发明的类脂和/或泡囊组合物最好在含水环境中配制。这种环境可诱导类脂(基于其疏水/亲水性质)形成泡囊，它们是在这种环境中产生的最稳定的构型。可用于产生这种含水环境的稀释剂包括，例如，水，包括去离子水或含有一种或多种溶解溶质如盐的水，优选这些不干扰泡囊的形成和/或稳定性或它们作为诊断剂如超声波造影剂、MRI造影剂或“CT”造影剂用途的溶质；以及普通盐水和生理盐水。本发明的类脂和/或泡囊组合物还可包括其它造影剂，包括常规造影剂，它们起着增强其作为诊断成像用造影剂效力的作用。因此，本发明提供了泡囊组合物，其中包括柔性泡囊，例如，由类脂配制形成的泡囊或非柔性泡囊，例如由聚甲基丙烯酸甲酯制备的泡囊。预期本发明组合物特别适用于超声波仪，包括诊断和治疗超声波仪。本发明组合物在超声波仪中的应用遍及本发明说明书。如上所述，本发明组合物还用于计算机化X射线断层摄影术(CT)成像。CT具有各种缺点，并且与上述诊断技术相比，常常是低效的。然而，如果有足够高浓度的本发明造影剂，尤其是气体填充的泡囊组合物，被传送到感兴趣的区域，如血块，通过降低血块的总密度，血块可以在CT影像上被检测到。通常，需要向感兴趣的CT检测区，包括前述血块，传送约1/10浓度或更高浓度(按体积计)的1％气体填充泡囊。适合本发明组合物使用的典型的顺磁性造影剂包括，例如，稳定自由基，如稳定硝基氧化物，以及包括过渡元素，镧系和锕系元素的化合物；如果需要，它们可以为盐形式或可以共价键或非共价键方式与配位剂，包括其亲脂衍生物结合，或与大分子蛋白质结合。优选的过渡元素，镧系和锕系元素包括，例如，Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)和Dy(III)。更优选的元素可以为Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Fe(II)、Fe(III)、Eu(III)和Dy(III)，尤其是Mn(II)和Gd(III)。如果需要，上述元素可以为盐形式，包括无机盐，如锰盐，如氯化锰、碳酸锰、乙酸锰；以及有机盐，如葡糖酸锰和羟基磷灰石锰。其它代表性盐包括铁盐，如硫化铁和三价铁盐如氯化铁(III)。如果需要，这些元素还可通过共价或非共价缔合与配位剂包括其亲脂衍生物或蛋白质大分子结合。优选的配位剂包括，如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N′，N-四乙酸(DOTA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″-三乙酸(DOTA)、3，6，9-三氮杂-12-氧杂-3，6，9-三羧基亚甲基-10-羧基-13-苯基-三癸酸(B-19036)、羟基苄基亚乙基二胺二乙酸(HBED)、N，N′-双(吡啶氧基-5-磷酸盐)亚乙基二胺、N，N′-二乙酸盐(DPDP)、1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N′，N″-三乙酸(NOTA)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N-四乙酸(TETA)、kryptands(大环配合物)和去铁胺。较优选的配位剂为EDTA、DTPA、DOTA、DO3A和kryptands，最优选DTPA。优选的亲脂配合物包括配位剂EDTA、DOTA的烷基化衍生物，例如，N，N′-双(羧基癸酰胺基甲基-N-2，3-二羟基丙基)-亚乙基二胺-N，N′-二乙酸盐(EDTA-DDP)；N，N′-双(羧基十八烷酰氨基-甲基)-N-2，3-二羟基丙基)亚乙基二胺-N，N′-二乙酸盐(EDTA-ODP)；N，N′-双(羧基-月桂酰氨基甲基-N-2，3-二羟基丙基)亚乙基二胺-N，N′-二乙酸盐(EDTA-LDP)等等，包括美国专利5,312,617中所描述的那些，此文献的内容在此全部并入本文用作参考。优选的蛋白质大分子包括，如β-球蛋白，在更优选白蛋白、聚精氨酸、聚赖氨酸和聚组氨酸。因此，合适的配合物包括Mn(II)-DTPA、Mn(II)-EDTA、Mn(II)-DOTA、Mn(II)DO3A、Mn(II)-kryptands、Gd(II)-DTPA、Gd(III)-DO3A、Gd(III)-krytands、Cr(III)-EDTA、Cu(II)-EDTA或铁-去铁胺，尤其是Mn(II)-EDTA或Gd(III)-DTPA。硝基氧化物为顺磁性造影剂，由于硝基氧化物分子中存在未成对电子，它们能增加MRI的T1和T2松弛速率。正如本领域普通技术人员所知道的那样，用作MRI造影剂的特定化合物的顺磁效应可能(至少部分)与顺磁性分子中的未成对电子的数量有关，特别是与未成对电子数量的平方有关。例如，钆具有七个未成对电子，而硝基氧化物分子含有一个未成对电子。因此，与硝基氧化物相比，钆常常是更强的MRI造影剂。然而，效应相关时间(评估造影剂效力的另一重要参数)使得硝基氧化物具有增强的弛豫能力。当通过连接顺磁性造影剂到大分子上来减慢转动速率时，转动将变得更慢，从而能更有效地转移能量加速水质子的弛豫。然而，在钆中，电子自旋弛豫非常迅速，限制了缓慢旋转相关时间能增加弛豫性的程度。但是，对于硝基氧化物，电子自旋相关时间比较适宜，弛豫性的极大增加可通过减慢这些分子的旋转相关时间而达到。本发明的气体填充泡囊特别适于达到减慢旋转相关时间和弛豫性总改进的目的。尽管不拟囿于任何特定的操作理论，但可以预料，由于硝基氧化物可以被设计能通过制备其烷基衍生物来涂布泡囊的四周，所得到的相关时间能被优化。此外，所产生的本发明造影剂可视为磁性球，一种能使弛豫性达到最大限度的几何构型。如果需要，硝基氧化物可被烷基化或用其它方式衍生化，如硝基氧化物2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷氧基自由基和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TMPO)。适合本发明组合物中使用的典型的超顺磁性造影剂包括受到磁畴的金属氧化物和硫化物，亚铁-或铁磁性化合物，如纯铁、磁性氧化铁如磁铁矿、γ-Fe2O3、Fe3O4、锰铁、钴铁和镍铁。顺磁性气体也可以用于本发明组合物中，如氧17气体(17O2)。此外，还可以使用超极化氙、氡或氦气。然后可使用MR全身成像术迅速扫描身体来确定血栓形成；并且如果需要的话，可施加超声波帮助血栓溶解。造影剂(如上面所述的顺磁性和超顺磁性造影剂)可用作类脂和/或泡囊组合物的组分。对于泡囊组合物，上述造影剂可被包裹在其内腔内，以含有泡囊的溶液形式施用，它们可与任何其它稳定物掺合，或涂布在泡囊的表面或膜上。如果需要，顺磁和超顺磁剂可以其烷基化衍生物或其它衍生物的形式掺合在组合物中，尤其是掺合到泡囊的类脂壁内被传递。特别是硝基氧化物2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷氧基自由基和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基，可以与长链脂肪酸在甲基未占居的环位置上通过各种连键，包括如乙酰氧基连键形成加合物。这种加合物非常适合掺入到本发明的类脂和/或泡囊组合物内。任一种或多种顺磁剂和/或超顺磁剂的混合物可用于本发明组合物中。如果需要，顺磁性剂和超顺磁性剂还可独立地共同施用。本发明的类脂和/或泡囊组合物，尤其是泡囊组合物，不仅用作上述超顺磁剂的有效载体，而且还可改进造影剂的磁化效应。超顺磁性造影剂包括金属氧化物，特别是氧化铁，但也包括氧化锰，如含有不同量的经受磁畴的锰、钴和镍的氧化铁。这些物质为毫微或微颗粒，并具有很高的体积敏感性和横向弛豫速率。较大颗粒，如直径约100nm的颗粒，具有大大高于R1弛豫性的R2弛豫性。较小颗粒，例如直径约10至约15nm的颗粒，则具有稍低的R2弛豫性，但仍大大高于R1和R2的平衡值。对于更小的颗粒，例如直径约3至约5nm的单晶氧化铁颗粒，则具有较低的R2弛豫性，但可能具有最大的R1和R2平衡值。也可配制铁蛋白来包裹具有非常高弛豫速率的超顺磁性铁的核。业已发现，类脂和/或泡囊组合物，尤其是泡囊组合物，包括气体填充的泡囊，可以增加这些常规氧化铁基MRI造影剂的效力和安全性。氧化铁可简单地掺入到类脂和/或泡囊组合物内。优选地，在类脂配制的泡囊情况下，氧化铁可通过吸附在泡囊的表面掺入到泡囊的壁上，或者按美国专利5,088,499所述的方法包裹在泡囊的内部，此文献的公开内容在此全部并入本文用作参考。不要拟囿于任何特殊操作理论，据信本发明的泡囊可通过多种机理增高超顺磁性造影剂的效力。首先，认为泡囊起着增高氧化铁颗粒的表观磁浓度作用。同样还认为泡囊可增加MRI造影剂(包括顺磁和超顺磁剂)的表观旋转相关时间，从而增大弛豫速率。此外，泡囊似乎能根据下述方式增加造影剂的表观磁畴。本发明的一些泡囊，尤其是由类脂制成的泡囊，可被看作是根据悬浮介质具有不同磁化率的柔性球磁畴，悬浮介质如造影剂的悬浮液或血或其它体液，例如，在肌内注射或注射到体内其它部位的情况下就如此。对于纯粒铁或氧化铁颗粒，应当注意，由这些物质提供的对比度依赖于颗粒尺寸。这种现象十分普遍并常常称作水分子的“长期”弛豫。用更科学的术语讲，这种弛豫机理依赖于分子配合物的有效尺寸，其中配合物中存在有顺磁原子，或顺磁分子或多分子。一种科学解释可用下述Solomon-Bloembergen方程阐述，该方程将顺磁作用定义为自旋1/2核的T1和T2弛豫时间与受顺磁离子微扰的磁旋比g的函数1/T1M＝(2/15)S(S+1)γ2g2β2/r6[3τc/(1+ω12τc2)+7τc/(1+ωs2τc2)]+(2/3)S(S+1)A2/h2[τc/(1+ωs2τc2)]和1/T2M＝(1/15)S(S+1)γ2g2β2/r6[4τc+3τc/(1+ω12τc2)+13τc/(1+ws2τc2)]+(1/3)S(S+1)A2/h2[τc/(1+ωs2τc2)]其中S为电子自旋量子数；g为电子g因子；β为波尔磁子；ωI和ω5(657wI)为核自旋和电子自旋的拉莫尔角进动频率；r为离子-核距离；A为超精细偶合常数；τc和τe分别为偶极和与标量相互作用的相关时间；和h为Planck常数。参见如Solomon，I.，“物理评论”(Phys.Rev.)Vol.99，p.559(1955)和Bloembergen，N.，“化学物理杂志”(J.chem.Phys.)Vol.27，pp.572，595(1957)。少量大颗粒可能具有比大量比较小的颗粒更大的作用，这主要归因于其具有较大相关时间。如果制得的氧化铁颗粒非常大，则可能导致增加的毒性，并栓塞肺或可能激活补体串联系统。此外，据信颗粒的总尺寸并不象颗粒直径那样对其边或外表面十分重要。磁畴或敏感效应随颗粒表面增大呈指数下降。一般说来，对于偶极(通过空间)弛豫机理，这种指数下降显示了r6与顺磁性偶极-偶极相互作用之间的相互关系。从字面上讲，距离顺磁表面4埃的水分子比距离相同顺磁表面2埃的水分子受到的影响小64倍。得到最大对比效果的理想情况使氧化铁颗粒中空、具有挠性并尽可能大。迄今还不可能实现这种情况，据信这些优点至今也未被认识到。通过用造影剂涂布泡囊的内或外表面，即使个体造影剂如氧化铁毫微颗粒或顺磁离子具有相对较小的结构，造影剂的效力也能大大提高。在这种情况下，造影剂可起非常有效的较大泡囊的作用，其中有效磁畴由泡囊的直径决定并且在泡囊的表面上最大。这些造影剂提高了挠性，即可塑性。虽然刚性泡囊可能在肺部或其它器官中积聚并引起毒性反应，但这些挠性泡囊能非常容易地滑过毛细管。与上述挠性泡囊相反，在某些情况下，最好用基本上不透性聚合材料制备泡囊，这些材料包括，例如，聚甲基丙烯酸甲酯。这样往往导致形成这种泡囊，它们基本上为不透性的且为相对非弹性和脆性的。在涉及诊断成像例如超声波成像的实施方案中，包含这种脆性泡囊的造影剂常常不能提供挠性泡囊所能提供的所需反射性。但是，通过增加超声波的输出功率，脆性泡囊可被破裂，从而产生能被超声波传感器检测到的声波发射。核医学成像(NMI)也可与本发明的诊断和治疗方法结合使用。例如，NMI可用于检测放射性气体，如Xe133，除上述气体外它们可另外掺入到，或代替上述气体掺入到本发明的组合物中。这种放射性气体可包裹在泡囊内用于检测血栓形成。优选地，双官能螯合剂衍生物可掺入到泡囊的壁中，这样产生的泡囊可用于NMI和超声波。在这种情况下，高能、高质量核医学成像同位素如锝99m或铟111可被掺入到泡囊的壁中。然后可使用全身γ射线扫描照相机来迅速确定体内吸收的泡囊所在的区域。如果需要，也可以使用超声波来确定血管中血块的存在，这是因为与核医学成像相比，超声波往往能提供改进的分辨能力。NMI还可用于筛选患者整体以检测血管血栓形成的面积，而超声波则可施加到这些局部区域来促进泡囊的破裂并治疗血块。对于光学成像，则可将光活性气体如氩气或氖气掺入到本发明组合物中。此外，还可使用光活性材料，如荧光材料包括卟啉衍生物。弹性摄影术是一种成像技术，较之使用频率大于1MHz的超声波，这种成像方法往往使用较低频率声波，例如约60KHz。在弹性摄影术情况下，一般施加声能到组织上，然后测定组织的弹性。在本发明优选的涉及高弹性泡囊的实施方案中，这种泡囊在血块上的聚焦增加了组织和/或血块周围空间的局部弹性。然后可用弹性摄影术测定这种增加的弹性。如果需要，弹性摄影术可与其它成像技术如MRI和超声波结合使用。除上述诊断成像技术和血块血栓溶解外，本发明组合物可用于各种诊断治疗方式中。例如，生物活性剂如药物可被掺入到本发明组合物内。有用的药物包括，例如，硫酸肝素、组织纤溶酶原激活物、链激酶和水蛭素。对于治疗应用，还可使用包括如二氢麦角胺的互补剂，它们可以与硫酸肝素一同使用以降低静脉郁滞。此外，苄丙酮香豆素可用作抗凝血治疗的辅剂。遗传物质也可被掺入到本发明组合物内。在泡囊组合物情况下，遗传物质可掺入到泡囊的壁中，或掺入到泡囊的中央气体填充的空腔中。当泡囊壁使用阳离子类脂时，这种情况可很方便地完成。也可使用基因如血管内皮细胞生长因子，或定向碱性成纤维细胞生长因子的反义基因片断。本发明可用于治疗潜在的动脉粥样硬化或用于降低细微内膜增生趋势。本发明的类脂和/或泡囊组合物可使用各种适宜的方法制备。这些分别见下面涉及类脂组合物和气体，包括气体填充的泡囊的实施方案和涉及类脂组合物和气体前体，包括气体前体填充的泡囊的实施方案中所述，不过既包括气体又包括气体前体的组合物也构成了本发明的一部分。通过与组合物中所用的一种或多种物质(组合物由它们制成)键合，靶向普通可连接到气体或气体前体填充的泡囊上，这些物质包括如上所述的类脂、蛋白质、聚合物和/或辅助稳定物质。可以使用各种方法制备本发明的组合物，包括泡囊组合物，如泡囊和/或脂质体。这些方法包括如振荡、干燥、气体滴注、喷雾干燥等等。制备泡囊组合物的合适方法见美国专利5,469,854中所述，此文献的内容在此全部并入本文用作参考。如上所述，泡囊优选由保持凝胶态的类脂制备。关于泡囊组合物的制备，下面将给予讨论。泡囊可使用对本领域技术人员显而易见的任何常规制备泡囊的方法制备。这些方法一般包括在有机溶剂中悬浮类脂化合物，蒸除溶剂，在含水介质中再悬浮，超声波处理和浓缩。上述方法以及其它方法见下述文献中描述例如，Canfield等人MethodsinEnzymology，Vol.189，pp.418-422(1990)；EI-Gorab等人，Biochem.Biophys.Acta，Vol.306，pp.58-66(1973)；ColloidalSurfactant，Shinoda，K.，Nakagana，Tamamushi和Isejura，AcademicPress，NY(1963)(尤其是“TheFormationofMicelles”，Shinoda，Chapterl，pp.1-88)；CatalysisinMicellarandMacromolecularSystems，Fendler和Fendler，AcademicPress，NY(1975)。上述各篇文献的内容在此全部并入本文用作参考。如上所述，泡囊组合物可包括脂质体。对于任何特定脂质体，类脂化合物可以是单层或双层形式。并且这种单层或双层类脂可用于形成一个或多个单层或双层。在多于一个单层或双层情况下，单层或双层一般是向心的。因此，类脂可用于形成单层脂质体(由一个单层或双层组成)，寡层脂质体(由两个或多个多层或双层组成)或多层脂质体(由多于三个多层或双层组成)。可以使用各种方法制备脂质体组合物，因此，脂质体可使用对本领域技术人员公知的任何一种常规脂质体制备技术制备。这些技术包括，如溶剂渗析、弗氏压碎法、挤压(含有或不含冰冻-熔化过程)、反相蒸发、简单冰冻-熔化、超声波处理、螯合渗析、均化、溶剂滴注、微乳化、自然形成、溶剂蒸发、溶剂渗析、弗氏细胞压碎技术、受控洗涤剂渗析等，各种这些技术都涉及制备不同形式的泡囊。例如，参见Madden等人ChemistryandPhysicsofLipids，199053，37-46，此文献内容在此全部并入本文用作参考。例如，合适的冷冻-熔化技术见1989年11月8日递交的国际专利申请PCT/US89/05040中描述的方法，此文献内容在此全部并入本文用作参考。关于脂质体的制备，优选包括冷冻-熔化技术。脂质体的制备可在溶液如盐水溶液，磷酸缓冲液或无菌水中进行。脂质体也可以通过各种包括振荡或涡旋的方法制备。这可通过利用机械摇动装置完成，如Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)，Mixomat，DegussaAG销售(Fuankfurt，Germany)，Capmix，EspeFabrikPharmazeutischerPraeparateGMBH&Co.销售，Seefeld，OberayGermany，SilamatPlus，Vivadent，Lechtenstein销售，Vibios，QuayleDental销售(Sussex，England)。也可以使用常规微乳化装置，如MicrofluidizerTM(Microfluidics，Woburn，MA)。也可以使用喷雾干燥法来制备气体填充的泡囊。利用此方法，可将类脂在含水环境中预混合，然后喷雾干燥，得到气体填充泡囊。这种泡囊可在所希望的气氛下贮藏。下述文献中已讨论了众多适合用于制备泡囊组合物的脂质体制备技术美国专利4,728,578；英国专利申请GB2193095A；美国专利4,728,575；美国专利4,737,323；国际专利申请PCT/US85/01161；Mayer等人，BiochimicaetBiophysicaActa.Vol.858，pp.161-168(1986)；Hope等人，BiochimicaetBiophysicaActa，Vol.812，pp.55-65(1985)；美国专利4,533,254；Mayhew等人，MethodsinEnzymology，Vol.149，pp.64-77(1987)；Mayhew等人，BiochimicaetBiophysicaActa，Vol.755，pp.169-74(1984)；Cheng等人，InvestigativeRadiology，Vol.22.，pp.47-55(1987)；国际专利申请PCT/US89/05040；美国专利4,162,282；美国专利4,310,505；美国专利4,921,706；以及LiposomeTechnology，Gregoriadis，G.，ed.，Vol.I，pp.29-31.51-67和79-108(CRCPressInc.，BocaRaton，FL1984)，上述各篇文献的内容在此全部并入本文用作参考。包含气体的类脂组合物，可以通过在气体存在下，搅动含有(如果需要的话)稳定剂的水溶液来制备。这里所用术语“搅动”是指摇动水溶液使气体从局部周围环境中导入水溶液中的任何运动。这种搅动优选在低于类脂从胶体相转移成液晶的温度下进行。搅拌溶液时所涉及到的摇动优选具有足以使包括泡囊组合物，特别是包括充气泡囊的泡囊组合物的类脂组合物形成的力度。摇动可以通过旋转，如涡旋，左右或上下运动进行。不同类型的运动可以结合所用。摇动也可以通过摇动容有类脂水溶液的容器，或通过搅动容器内的水溶液而不摇动容器本身来进行。摇动可以手工或通过机械方式发生。可用的机械摇动器包括摇动台，如VWRScientific(Cerritos，CA)摇动台，以及任一前面所述的摇动装置，其中优选Capmix(EspeFabrikPharmazeutischerPraeparateGMBH&Co.，Seefeld，OberayGermany)。现已发现，一些摇动或涡动种类可用于制备其尺寸落在优选尺寸范围内的泡囊。优选摇动，并优选用EspeCapmix机械振荡器进行的摇动。根据此优选方法，优选利用往复运动产生类脂组合物。特别是泡囊组合物。更优选弧形往复运动，预期往复运动的速度和其弧形尺寸对泡囊的形成特别重要。优选往复或完全循环摆动次数为约1000至约20,000/分。较优选往复或摆动次数为2500至约8000，更优选往复或摆动次数为约3300至约5000。当然，摆动次数取决于被搅动的内容物的量。一般说来，量越大摆动的次数就越少。产生振荡的另一方式包括在高速或高压下逸出气体的作用。同样不难理解，对于较大体积量的水溶液，优选总力度将相应增加。剧烈摇动被定义为每分钟至少振荡运动60转。较优选约60至约300转/分的涡旋。更优选约300-1800转/分的涡旋。除上述的简单摇动方法之外，也能使用较复杂的方法。这类复杂方法包括如液晶振荡气体注入法和真空干燥气体注入法，如1993年6月11日登记的与此有关的美国申请，申请号为08/076,250中所述的方法。此文献的内容在此全部并入本文作为参考。尽管可使用任何不同的各种技术，但本发明中所用的泡囊组合物优选用振荡技术制备。振荡技术优选包括用机械振荡装置，如EspeCapmix(Seefeld，OberayGerman)，使用如1993年11月30日登记的与此有关的美国申请，申请号为160,232中所述的技术搅拌。此文献的内容在此全部并入本文作为参考。如果需要，气体填充的泡囊的尺寸可通过各种方法调节，如包括微乳化、涡旋、挤压、过滤、声化、均化、重复冷冻和解冻循环、加压挤过固定尺寸的孔以及类似方法。按照这里所述方法制得的气体填充泡囊的尺寸可以从低于1μm至大于约100μm。此外，在下文洋细描述的挤压和灭菌步骤之后，搅动或摇动产生泡囊组合物中，其中溶液残余物中基本上没有或残留有极少量无水类脂相(Bangham，A.D.，Standish，M.M.&Watkins，J.C.，J.Mol.Biol.Vol.13，pp.238-252(1965))。如果需要的话，本发明泡囊可以以所形成的形式直接使用，而不作进一步修饰其尺寸的任何打算。对于血管内使用，泡囊优选具有小于约30μm的直径，更优选小于约12μm。对于定向血管内使用，例如，包括结合到某些组织上，所述组织如癌组织，泡囊的直径可以大大减小，如低于约100nm。对于小肠或胃肠使用，泡囊的直径可以大大增大，如大至毫米级。优选地，泡囊被筛分具有约2μm至约100μm直径尺寸。气体填充的泡囊可以通过挤出过滤的简单方法精压加工，滤器的孔径尺寸控制所产生的气体填充泡囊的尺寸分布。通过使用两个或更多个串联或迭加的滤器，例如，10μm滤器后接一8μm滤器，选择气体填充的泡囊具有集中在7-9μm的非常窄的尺寸分布。过滤后，这些气体填充的泡囊可以保持超过24小时的稳定性。在使用之前，当将组合物从无菌管瓶中移去时，筛分或过滤步骤可以利用过滤装置完成，或者更优选的是，在使用期间将过滤装置掺入到注射器中。筛分泡囊的方法包括使用包含针筒、至少一个滤器和针头的注射器，并通过下述抽提步骤进行包括将泡囊通过固定在注射器的针筒和针头之间的滤器，从针筒中挤出，随后在泡囊施用给患者之前进行筛分。抽提步骤还可以包括将泡囊抽入注射器中，滤器将以相同方式将进入到注射器内的泡囊筛分。另一种方法是用早已通过一些其它方法筛分过的泡囊填充到注射器中，在这种情况下，滤器所起的作用只是确保泡囊具有所需要的尺寸范围，或具有所希望的最大尺寸，继之通过注射器挤出而施用。在一些优选实施方案中，泡囊组合物可以被加热灭菌，或过滤灭菌并在摇动之前通过滤器挤出。一般说来，包含气体的泡囊组合物可被加热灭菌，而包括气体前体的泡囊组合物可被过滤灭菌。一旦气体填充泡囊形成，它们便可以如上所述过滤筛分。在气体或气体前体填充的泡囊形成之前进行这些步骤能提供随时可以施用于患者的无菌气体填充的泡囊。例如，用已过滤类脂组合物填充混合容器如管瓶或注射器，然后通过如高压釜灭菌方式灭菌混合容器内的组合物。将气体注入组合物中，通过摇动无菌容器形成气体填充的泡囊。优选无菌容器装配有定位滤器，以便气体填充泡囊在接触患者之前先通过滤器。挤压类脂化合物溶液通过滤器的步骤，通过粉碎任何干燥物质和曝露更大表面进行水合，能够减少未水合物质的量。优选滤器具有约0.1至约5μm孔径，较优选约0.1至约4μm孔径，更优选约0.1至约2μm孔径，且进一步较优选约1μm孔径。未水合化合物一般是不需要的，且表现为非均一尺寸的无定形块。灭菌步骤提供了易施用于患者进行诊断成像如包括超声波或CT用的组合物。在某些优选的实施方案中，灭菌可通过加热完成，优选通过在至少100℃下高压灭菌溶液完成，较优选在约100℃至约130℃下高压灭菌，更优选在约110℃至约130℃下高压灭菌，进一步优选在约120℃至约130℃下高压灭菌，且更优选在约130℃下灭菌。优选加热至少1分钟，较优选加热约1至约30分钟，更优选约10至约20分钟，进一步优选约15分钟。如果需要的话，可以颠倒使用如上所述的挤压和加热步骤，或仅使用这两步中的一步。可用的其它灭菌方式包括如曝露在γ射线中。除前述实施方案外，泡囊中所包含的气体前体可通过活化形成，例如通过置于高温下，改变pH或光照，进行从液体，包括泡囊中包封的液体至气体的相转变等方式，从而膨胀产生这里所述的气体填充的泡囊。这种技术的详细描述见我们1993年11月30日递交的与此有关的专利申请，申请号分别为08/160,232和08/159,687，它们各自的公开内容在此全部并入本文用作参考。活化气体前体的优选方法是将其曝露在高温下。活化或转变温度等术语是指气体前体的沸点，并且是气体前体发生液-气相转变的温度。有用的气体前体为沸点落在约-100℃至约70℃范围内的物质。活化温度对每种气体前体是特定的。在本发明中，优选气体前体的活化温度为约37℃，或约为人体体温。因此，在优选情形下，液相气体前体在约37℃或低于此温度下活化成气体。本发明方法中使用的气体前体可用为液相或为气相。气体前体填充的泡囊的制备方法可以在低于气体前体的沸点下进行，以使液体掺入到泡囊内。此外，所述方法可以在气体前体的沸点下进行，以使气体掺入到泡囊内。对于具有低沸点温度的气体前体，可以使用冷却到低温的微流化装置乳化液体前体。为使用液态形式前体，也可以用溶剂/液体介质降低沸点。进一步地，所述方法也可以在方法过程中温度逐渐增高的温度下进行，从而此方法始于液体形式气体前体并以气体形式终止。在使用之前，贮藏期间或制备期间，如此选择气体前体，以便它们进入患者或动物体内后能在靶组织或液体中就地形成气体。产生温度活化的气体前体填充的泡囊的方法可以在低于气体前体沸点的温度下进行。在此实施方案中，气体前体被包封在泡囊内，以便在制造期间不发生相转变。而气体前体填充的泡囊在气体前体为液相情况下制造。相转变活化可以在温度被容许超过前体的沸点情况下的任何时候进行。而且，在知道了液相气体的体的液滴中液体的量，可以测定达到气态的泡囊的尺寸。另一方面，可以使用气体前体产生使用前预形成的稳定的气体填充泡囊。在此方案中，在低于气体前体各自的液-气相转变温度下，将气体前体加到容有类脂组合物的容器内。随着温度升高，气体前体与液体溶液之间形成乳液，气体前体进行液态至气态的转变。这种加热和气体形成的结果是气体置换了上述液体混合物上方空间的空气，从而形成包封有气体前体气体、环境气体(如空气)或共同包裹气态气体前体和环境气体的的气体填充的泡囊。这种相转变可用于造影剂的最佳混合和形成。例如，气体前体全氟丁烷可包封在类脂泡囊内，并随着温度增高超出全氟丁烷的沸点(4℃)，全氟丁烷前体就被包裹在泡囊内。因此，选择气体前体在体内形成气体填充的泡囊，或者将气体前体设计成在生产过程中，贮藏期间，或在使用前的某些时候能就地产生前体填充的泡囊。在静脉注射之前，可以使用水浴，超声波仪或相对于密闭管塞向后抽拉注射器的活塞的液动活化方式活化温度敏感的气体前体来激活定向气体填充泡囊。作为本发明的进一步实施方案，通过预形成液态形式的气体前体成水乳液，一旦完成向气态的转变，可使用理想气体定律测定泡囊的最大尺寸。为从气体前体制备气体填充的泡囊，假设气相被瞬间形成，并且由于扩散到液体(事实上一般为水性)中，新形成的泡囊内的气体基本上不被消耗。因此，根据乳液中已知液体的体积，就能够预测气体填充泡囊体积尺寸的上限。在本发明的实施方案中，配制含有确定尺寸液滴的类脂化合物和气体前体的混合物，以便当达到特定温度如气体前体的沸点时，液滴将膨胀成确定尺寸的气体填充泡囊。确定尺寸代表实际尺寸的上限，因为诸如气体扩散到溶液内，气体逸到大气中的损失以及增加压力的影响等因素是理想气体定律所不能解释的。可用于计算从液态到气态转变时气泡体积增加的理想气体定律如下PV＝nRT其中P为以大气压为单位的压力(atm)；V为以升为单位的体积(L)；n为气体摩尔数；T为开氏温度(K)；和R为理想气体常数(22.4L-atm/K-mole)根据液体混合物液体的体积、密度和温度等资料，可以计算液体气体前体的量(摩尔)和体积；当它们转化成气体时，将膨胀到已知体积的泡囊内。计算体积将反映气体填充的泡囊的尺寸的上限，假定瞬间膨胀成气体填充的泡囊并且在膨胀时间期间忽略气体的扩散。这样，对于其中气体前体微滴为球形的混合物中的液体气体前体的稳定化，气体前体的微滴的体积可用下述方程计算体积(球形泡囊)＝4/3πr3其中r为球体半径。这样，一且体积被预定，并知道液体在需要温度下的密度，可以计算微滴中液体气体前体的量。更详细讲，可以使用下述方程V气体＝4/3π(r气体)3用理想气体定律，PV＝nRT代入得到V气体＝nRT/P气体或者，(A)n＝4/3[πr气体3]P/RT量n＝4/3[πr气体3P/RT]·MWn转换回液体体积(B)V液＝[4/3[πr气体3]P/RT]·MWn/D1/3其中D为前体密度。计算液滴直径，(C)直径/2＝[3/4π[4/3[πr气体3]P/RT]MWn/D]1/3简化为直径＝2[[r气体3]P/RT][Mwn/D]]1/3.作为制备本发明方法中使用的所需尺寸的泡囊的另外方法，利用液滴的体积，特别是半径资料，人们可用适当尺寸的滤器筛分气体前体微滴成适当直径的泡囊。代表性的气体前体可被用于形成确定尺寸如10μm直径的泡囊。在此实例中，泡囊在人体血流中形成，因此，典型的温度应是37℃或为310K。在1大气压下使用(A)中的方程计算，需要7.54×10-17摩尔量气体前体填充10μm直径的泡囊。使用上述计算量气体前体和1-氟丁烷分子量为76.11，沸点32.5℃，20℃时的密度为0.7789g/mL)，对于10μm泡囊，进一步计算预计需要5.74×10-15g这种前体。进一步推断，并利用密度资料，方程(B)进一步预计需要8.47×10-16mL液体前体来形成具有最后，利用方程(C)，形成例如含有半径为0.0272μm或相应直径为0.0544μm微滴的乳液的混合物，以制备具有10μm上限泡囊的气体前体填充的泡囊。这种特定尺寸的乳液很容易通过使用适当尺寸的滤器得到。此外，正如由需要形成确定尺寸的气体前体微滴的滤器的尺寸所看到的那样，滤器的尺寸也应能够除去任何可能的细菌污染物，并因此也能被用作无菌过滤。该制备前体填充泡囊的实施方案适用于所有由温度激活的气体前体。事实上，降低溶剂体系的凝固点容许使用能在低于0℃下进行液-气相变的气体前体。选择溶剂体系以提供悬浮气体前体的介质。例如，混溶在缓冲盐水中的20％丙二醇显示出明显低于纯水凝固点的凝固点降低。通过增加丙二醇的量或加入象氯化钠等物质，凝固点甚至能进一步降低。合适溶剂体系的选择可通过已知的物理方法确定。当物质(固体或液体，这里称作溶质)溶于溶剂如水基缓冲液中时，凝固点通过依靠溶液组成的量来降低。因此，正如Wall所定义的，可以由下述方程表达溶剂的凝固点降低Inxa＝In(1-xb)≈ΔH液/R(1/To-1/T)其中xa为溶剂的摩尔分数；xb为溶质的摩尔分数；ΔH为溶剂的熔化热；和To为溶剂的正常凝固点。溶剂的正常凝固点可通过求解方程得到。如果xb小于xa，则上述方程可变为xb＝ΔH液/R[T-To/ToT]≈ΔH熔ΔT/RTo2上述方程假定温度变化ΔT小于T2。此方程可通过表示成溶质的重量摩尔浓度m(每千克溶剂中溶质的摩尔数)进一步简化。这样，方程可变为Xb＝m/[m+1000/ma]≈mMa/1000其中Ma为溶剂的分子量。从而，取代分数xbΔT＝[MaRTo2/1000ΔH熔]m或ΔT＝Kfm，具中Kf＝MaRTo2/1000ΔH液Kf为摩尔凝固点，并且对于水在1大气压下等于1.86度/单位摩尔浓度。上述方程可用于精确测量气体前体填充的泡囊的溶质的摩尔凝固点。因此，上述方程适用于估算凝固点降低并测定将溶剂的凝固温度降低到适当值所必需的液体或固体溶质的浓度。制备温度激活的气体前体填充的泡囊的方法包括(a)涡旋和/或振荡气体前体和附加物质(如果需要的话，这些物质例如包括稳定物质、增稠剂和/或分散剂)的含水混合物。此方法的任选步骤包括在涡旋或振荡之前高压灭菌；加热气体前体的含水混合物；涡旋含有混合物/悬浮液的容器；振荡或容许气体前体填充的泡囊自发形成并冷却气体前体填充的泡囊悬浮液；并挤压气体前体的水悬浮液通过约0.22μm的滤器。另一方面，过滤可在体内给用泡囊期间进行，这样可使用约0.22μm滤器。(b)微乳化，其中气体前体的含水混合物是在施用于患者之前通过搅动和加热乳化，以形成泡囊。(c)在搅动或不搅动条件下加热混合物中的气体前体，其中低密度气体前体填充的泡囊通过膨胀和置换容器中的其它泡囊而漂浮到溶液的顶部，并放空容器释放空气；和(d)在上述任一方法中使用密封容器盛纳气体前体的水悬浮液并保持悬浮液低于气体前体的相变温度，继之高压蒸煮至高于相变温度，任选地振荡，或容许气体前体泡囊自发形成，其中密封容器中的膨胀气体前体增加容器的压力，并冷却气体填充的泡囊悬浮液，随后还可以进行振荡。在振荡气体注入法进行之前，可使用冷冻干燥除水和除有机物质。干燥注入法可以用于除去泡囊中的水。通过在温热后预包封干燥泡囊(即在于燥前)中的气体前体，气体前体可膨胀填充泡囊。气体前体也可在进行抽真空后用于填充干燥泡囊。由于干燥泡囊被保持在低于其凝胶态至液晶抽真空后用于填充干燥泡囊。由于干燥泡囊被保持在低于其凝胶态至液晶温度的温度下，干燥空腔可用气态气体前体缓慢填充。例如，在高于4℃(全氟丁烷的沸点)的温度下可使用全氟丁烷填充干燥泡囊。制备温度激活的气体前体填充的泡囊的优选方法包括在低于气体前体的液-气相变温度下，在气体前体存在下，振荡含有类脂化合物的水溶液。此方法优选在低于类脂的凝胶态-液晶态相变温度下进行。然后加热混合物至高于气体前体的液态-气态相变的温度，使前体挥发和膨胀。然后终止加热，随后使混合物的温度降低至低于气体前体的液态-气态相变温度。混合物的振荡可以在加热步骤期间，或在使混合物冷却之后来进行。制备气体前体填充的泡囊的其它方法包括振荡类脂和气体前体的水溶液，并分离所得的气体前体填充的泡囊。通常，现有技术中的充水脂质体常常是在高于用于制备它们的类脂的相变温度下形成，由于它们的的柔韧性较高，因而可以液晶态用于生物体系。例如，参见Szoka和Papahadjopoulos，Proc.Natl.Acad.Sci.1978，75，4194-4198。相反，根据本文描述的一些优选实施方案所制备的泡囊为气体前体填充的，具有较大韧性，由于气体形成后气体前体比水溶液更具有压缩性和顺从性。本发明所研究的方法提供了在温度活化的气体前体存在下振荡包括类脂的水溶液的方法。优选的是振荡具有能在短时间内，如约30分钟，优选在约20分钟内，更优选在约10分钟短时间内形成泡沫的充足力量。振荡可包括微乳化、微流化、旋转(如涡旋)、左右或上下运动。在加有液态气体前体的情况下，除上述振荡法外，还可以使用声化方法。此外，可以组合不同类型的运动。同样，振荡也可以通过摇动盛纳有类脂水溶液的容器，或摇动容器内的水溶液而不振荡容器本身的方式进行。进一步地，振荡可以为手动或机械振荡两种方式。可使用的机械摇动器包括例如前面所述的机械摇动器，其中优选EspeCapmix(Seefeld，OberayGermany)。产生振荡的另一种方式包括在高速或高压下释放气体前体。按照本文所述方法，气体如空气也可以由局部环境气氛提供。局部环境气氛可包括密封容器内的大气，以及外部环境大气压。另一方面，例如，气体可注射到或用其它方法加到含有类脂水溶液的容器内或加到类脂水溶液内以提供非空气的气体。比空气轻的气体通常加到密封容器内，而比空气重的气体可以加到密封或未密封的容器内。因此，本发明包括气体前体与空气和/或其它气体的共包封物。因此，气体前体填充的泡囊可以以与本发明所述的气体填充的泡囊基本相同的方式使用，一旦通过应用到宿主组织上进行活化，可以利用诸如温度或pH等因素使气体发生。优选气体前体在接近宿主的正常体温的温度下发生从液相到气相的相转变，由此可通过宿主的体内温度活化以发生向气相的转变。另一方面，静脉注射前的活化可通过例如热、机械或光学方式发生。当例如宿主组织是具有约37℃正常体温人体组织且气体前体从液相到气相发生相变的温度接近37℃情况下，这种活化即能发生。如上所述，如果这些方法在注入步骤之前或先于温度介导的组合物内的温度敏感气体前体的转化，本发明的类脂和/或泡囊组合物可通过高压灭菌或无菌过滤灭菌。另一方面，组合物组成中可包括一种或多种抗菌剂和/或防腐剂如苯甲酸钠、季铵盐、叠氮化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醛、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、脱氢乙酸、乙二胺、单硫代甘油、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、亚硫酸氢钠、二氧化硫和有机汞盐。当稳定泡囊用于进入环境中如血管内或腹膜内成像时，这类灭菌是必需的，当然，这类灭菌也可由其它常规方式如辐射实现。根据本发明的公开内容，合适的灭菌方法对本领域技术人员而言是显而易见的。包括由蛋白质配制而成的泡囊(也称作蛋白质包裹泡囊)如白蛋白泡囊的泡囊组合物可由各种方法制备，对于本领域技术人员而言，一旦掌握了本发明的公开内容，这些方法将是显而易见的。适宜的方法包括例如Feinstein在美国专利4,572,203、4,718,433和4,774,958以及Cerny等人在美国专利4,957,656中所述的方法，其中这些专利的内容在此全部并入本文用作参考。上述专利中所述的蛋白质基泡囊的制备方法是用声化处理蛋白质溶液的方法。在优选的方法中，起始原料可以是热变性、水溶性的生物相容蛋白质的水溶液。包裹蛋白质优选为热敏性，以便在声化处理期间通过加热能够部分不溶解。合适的热敏蛋白质包括例如白蛋白、血红蛋白、胶原等。优选蛋白质为人蛋白，更优选人血清白蛋白(HSA)。HSA可以以5％的灭菌水溶液从市场上购得，它们适于制备蛋白质基泡囊。当然，本领域普通技术人员明白，其它浓度白蛋白以及其它热变性蛋白质也可用于制备泡囊。一般说来，HSA的浓度是可以变化的，并可以在约0.1至约25wt％范围以及其中的所有组合和小组合范围内变化。对于蛋白质基泡囊的某些制备方法，优选使用稀水溶液形式蛋白质。对于白蛋白而言，优选使用含有约0.5至约7.5wt％白蛋白的水溶液，其中优选浓度小于约5wt％的水溶液，例如约0.5至约3wt％浓度。蛋白质基泡囊可以用市场上可购得的仪器制备。例如，对于如Cerny等人在美国专利4,957,656中所公开的进料制备操作，可以使用购自WalkerStainlessEquipmenCo，(NewLisbon，WI)的不锈钢罐和购自Millipore(Bedford，MA)的工业滤器。声化处理操作可以连续使用热交换器和通过声化处理容器的流量器。此类型的热交换器可从ITTStandard(Buffalo.NY)购得。热交换器保持声化处理过程中的操作温度，温度控制在约65℃至约80℃范围内，这取决于介质的组成。声化装置的振荡频率可以在较宽范围内变化，例如，从约5至约40千赫(kHz)，大部分市购超声波破碎器在约10或20kHz下操作。适宜的声化装置包括例如配备有平端超声波破碎器发声器的Sonics&MaterialsVibra-Cell，购自Sonics&Materials，Inc.(Danbury，CT)。适用于超声波破碎器发声期望的功率可以在由制造商定标的1至10规格的动力设置间变化，如使用Sonics&MaterialsVibra-CellVL1500型。可以使用中间功率设置，例如5至9。优选振动频率和施加的功率应足以在欲被活化的液体只能够产生气蚀。进料流速可以在约50mL/分钟至约1000mL/分钟范围以及其中的所有组合和小组合范围内变化。在声化处理容器中的残留时间可以从约1秒至约4分钟，并且气态流体的加入速率可以从约10立方厘米(cc)/分钟至约100cc/分钟，或进料流速的5％至25％以及其中的所有组合和小组合范围内变化。优选声化处理以能使溶液起泡，尤其是广泛起泡的方式进行。一般说来，广泛起泡和雾化对得到具有高浓度和稳定性的造影剂是比较重要的。为加速起泡，可以提高输入到超声波破碎器发声器的功率，且方法可在中等压力如约1至约5psi压力下操作。起泡很容易由溶液的混浊外观和所产生的泡沫来检测。制备蛋白质基泡囊的合适方法还可以包括以物理或化学方式改变水溶液中的蛋白质或蛋白质衍生物以变性或固定所述物质。例如，蛋白质基泡囊可以由5％HSA水溶液通过在声化处理形成造影剂之后或形成造影剂期间加热而制备。化学蚀变作用可包括化学变性或通过将蛋白质与双官能醛如戊二醛结合而发生的固定。例如，可以将泡囊在pH4.5下与0.25克50％戊二醛水溶液/蛋白质(克)反应6小时。然后从蛋白质中洗去未反应的戊二醛。在任一上面所述的蛋白质基泡囊的制备方法中，靶向配位体可以在泡囊形成之前、之间或之后与蛋白质结合，对于本领域技术人员而言，一旦掌握了本发明的公开内容，这些将是显而易见的。包括由聚合物配制的泡囊的泡囊组合物可以用各种不同的方法制备，对于本领域技术人员而言，一旦掌握了本发明的公开内容，这些方法将是显而易见的。典型的方法包括例如界面聚合、相分离和凝聚、多孔板离心制备和溶剂蒸发。可使用的或改型的由聚合物制备泡囊的本发明方法的合适方法包括下述文献中所述的方法Garner等人，美国专利4,179,546、Garner，美国专利3,945,956、Cohrs等人，美国专利4,108,806、日本专利公开62286534、GB1,044,680、Kenaga等人，美国专利3,293,114、Morehouse等人，美国专利3,401,475、Walters，美国专利3,479,811、Walters等人，美国专利3,488,714、Morehouse等人，美国专利3,615,972、Baker等人，美国专利4,549,892、Sands等人，美国专利4,540,629、Sands等人，美国专利4,421,562、Sands，美国专利4,420,442、Mathiowitz等人，美国专利4,898,734、Lencki等人，美国专利4,822,534、Herbig等人，美国专利3,732,172、Himmel等人，3,594,326、Sommerbille等人，美国专利3,015,128、Deasy，MicroencapsulationandRelatedDrugProcesses，Vol.20，Chs.9和10，pp.195-240(MarcelDekker，Inc.，N.Y.，1984)，Chang等人，CanadianJ.ofPhysiologyandPharmacology，Vol.44，pp.115-129(1966)，以及Chang，Science，Vol.146，pp.524-525(1964)，上述各篇文献的公开内容在此全部并入本文用作参考。根据优选的合成方案，泡囊可用热膨胀法制备，如Garner等人，美国专利4,179,546、Garner，美国专利3,945,956、Cohrs等人，美国专利4,108,806、GB1,044,680和日本专利公开62286534中所描述的方法。一般地说，热膨胀法可通过制备可膨胀聚合物或共聚物泡囊进行，这种泡囊在其空隙(空腔)中包含挥发性液体(气体前体)。然后加热泡囊、增塑泡囊并转化挥发性液体成气体，使泡囊膨胀至其原始体积的数倍。当移去热源，热塑性聚合物仍保持至少一定程度的其膨胀形状。由此方法产生的泡囊往往具有特别低的密度，因此是优选的。前述方法是本领域中熟知的方法，并可称作制备低密度泡囊的热膨胀法。热膨胀法中有用的聚合物对本领域技术人员而言是显而易见的，包括热塑性聚合物或共聚物，这包括许多上述单体的聚合物或共聚物。所述聚合物和共聚物优选包括下述共聚物聚亚乙烯-聚丙烯腈、聚亚乙烯-聚丙烯腈-聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯-聚丙烯腈。最优选的共聚物为聚亚乙烯基-聚丙烯腈。热膨胀法中有用的挥发性液体对本领域技术人员而言是显而易见的，包括脂族烃，如乙烷、乙烯、丙烷、丙烯、丁烷、异丁烷、新戊烷、乙炔、己烷、庚烷；氯氟烃，如CCl3F、CCl2F2、ClF3、CClF2-CCl2F2、一氯七氟环丁烷和1，2-二氯六氟环丁烷；四烷基硅烷，如四甲基硅硅烷、三甲基乙基硅烷、三甲基异丙基硅烷和三甲基正丙基硅烷；以及全氟烃，包括前面所述的全氟烃。一般来说，重要的是挥发性液体不能溶解所用的聚合物或共聚物。同样还优选挥发性液体的沸点低于所涉及到的聚合物或共聚物的软化点。对本领域技术人员而言，各种挥发性液体的沸点和各种聚合物的软化点是很容易确定的，聚合物或共聚物与挥发性液体的合适组合对专业技术人员而言是十分显然的。作为引导，并且正如本领域技术人员所认识到那样，通常随着挥发性液体的碳链长度的增加，液体的沸点也随之增加。同样，在最后正式加热和膨胀之前，在过氧化氢存在下，缓缓预加热处于水中的泡囊可以预软化泡囊，从而使得膨胀更易发生。例如，为了用合成聚合物制备泡囊，利用一种或多种前面所述的改进或未改进的文献方法，将亚乙烯和丙烯腈可以在异丁烷液体介质中共聚合，从而使异丁烷包封在泡囊内部。当这种泡囊随后从约80℃加热至约120℃时，异丁烷气体膨胀，随后再膨胀泡囊。移去热源后，膨胀的聚亚乙烯和丙烯腈共聚物泡囊仍基本上保持固定在它们膨胀的位置。所形成的低密度泡囊无论是干态还是悬浮在水介质中都非常稳定。这里所用的异丁烷仅仅是作为说明性的液体，应当理解，异丁烷可以被能够在用于合成这些泡囊和当加热时能形成极低密度泡囊的温度下进行液/气转变的其它液体替代。类似地，可使用除亚乙烯和丙烯腈之外的单体制备泡囊。在一些优选实施方案中，可用于本发明方法中的由合成聚合物配制成的泡囊可从Expancel，NobelIndustries(Sundsvall，Sweden)购得，包括EXPANCEL551DETM泡囊。EXPANCEL551DETM泡囊由亚乙烯和丙烯腈的共聚物组成，其中包裹有异丁烷液体。这种泡囊以于态组合物形式出售，其尺寸为大约50微米。EXPANCEL551DETM泡囊的比重仅为0.02-0.05，这介于水密度的1/50和1/20之间。在任一上面所述的聚合物基泡囊的制备方法中，靶向配位体可以在泡囊形成之前，期间或之后与聚合物结合，对于本领域技术人员而言，一旦掌握了本发明的公开内容，这些将是显而易见的。如同制备类脂和/或泡囊组合物的情况一样，可以使用多种方法制备类脂制剂。例如，类脂和/或泡囊制剂可以由类脂化合物、生物活性剂和气体或气体前体混合物制备。在这种情况下，类脂组合物如上所述制备，其中组合物还包括生物活性剂。这样，例如，泡囊能够在生物活性剂存在下制备。对于其中包括气体的类脂组合物，其制备可包括，例如，直接将气体鼓入类脂化合物和一种或多种附加物质的混合物中。另一方面，类脂组合物可以用类脂化合物和气体或气体前体预形成。在后一种情况下，随后在使用之前将生物活性剂加到类脂组合物内。例如，制备脂质体和气体的含水混合物，向其中加入生物活性剂并搅动，形成脂质体制剂。脂质体制剂容易分离，这是因为气体和/或生物活性剂填充的脂质体泡囊一般漂浮在水溶液的上部。可以从剩余的水溶液中回收过量的生物活性剂。正如本领域技术人员将认识到的那样，任何类脂和/或泡囊组合物和/或类脂和/或泡囊制剂可以冻干贮藏，并可以通过剧烈搅拌用含水介质(如无菌水、磷酸缓冲液或盐水溶液)重构。为了预防类脂和/或泡囊因冻干引起的凝集或融合，其中包含能防止这类融合或凝集的添加剂是有用的。可用的添加剂包括山梨糖醇、甘露糖醇、氯化钠、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇(PEG)如PEG400。这些及其它添加剂在文献中已有描述，如美国药典，美国专利XXII，NFXVII，TheUnitedStatesPharmacopeialConbertionInc.，12601TwinbrookParkway，Rockbille，MD20852，由此这些公开内容在此全部并入本文用作参考。冻干制品常常具有更长贮臧期限的优点。如上所述，本发明组合物，包括气体和/或气体前体填充的泡囊，可用作诊断成像包括例如超声波成像(US)的造影剂、计算机化X射线断层摄影术(CT)成像(包括CT血管造影术(CTA))成像的造影剂、磁共振(MR)成像造影剂、磁共振血管造影术(MRA)、核医学及光学成像和弹性记录法用的造影剂。本发明提供了对一个或多个病灶成像的方法。本发明还提供了诊断患者体内存在或不存在的疾病组织的方法。本发明方法包括对患者施用类脂和/或泡囊组合物形式的造影剂。利用诊断成像包括超声波成像扫描患者，以得到患者内部区域的可视成像。所述方法特别适用于提供心脏区，胃肠道区或淋巴系统的成像，但还可以更广泛地用于患者其它内部区域包括如脉管系统的成像。这里所用的术语“胃肠道区域”或“胃肠道”包括由食管，胃，小及大肠和直肠限定的患者区域。本发明方法还能用于传送生物活性剂到患者的内部区域。正如本领域技术人员所认识到的那样，本发明的类脂和/或泡囊组合物的施用可以以各种方式完成，即肠胃外给用、口服施用或腹膜内施用。肠胃外施用是优选的并包括经下述途径的施用静脉内；肌内；间隙间；动脉内；皮下；眼内；滑膜内；经上皮的，包括经皮给用；经肺吸入；经眼；舌下和经颊；局部给用，包括眼；皮肤；眼内；直肠；和经吹入鼻内吸入给药。胃肠外给药途径中优选静脉内给药。给用的有用剂量和给药的特定方式将依据年龄、体重和特定的哺乳动物以及扫描的区域和所用的特殊造影剂等因素而变化。典型地，最初剂量较低并随所要达到的需要对比的增加而加大。可使用类脂组合物的各种混合物来改变所需的性能，包括粘度、渗透性和可口性。在实施本发明的成像方法时，造影剂可以单独使用，或与诊断剂、治疗剂或其它物质结合使用。这类其它物质包括赋形剂如香味剂或着色剂。使用的CT成像技术是常规的，并描述在如下所述的文献中ComputedBodyTomography，Lee，J.K.T.，Sagel，S.S.，和Stanley，R.J.编辑，RavensPress，NewYork，N.Y.，尤其是Aronberg，D.J.撰写的标题为“PhysicalPrinciplesandInstrumentation”，Ter-Pogossian.M.M.，和“Techniques”的前两章，此文献的公开内容在此全部并入本文用作参考。在诊断应用如超声波和CT情况下，为成像靶组织，需向患者的最低限度区域施加能量，如超声波能。尔后得到患者内部区域的可视影像，从而可以确定疾病组织的存在或不存在。关于超声波、超声波成像技术，包括二次谐波成像和栅控成像是本领域中公知的，并可见下述文献中所述Uhlendorf，“PhysicsofUltrasoundContrastImagingScatteringintheLinearRange”，IEEETransactionsonUltrasonics，Ferroelectrics，andFrequencyControl，Vol.14(1)，pp.70-79(1994)和Sutherland等人“ColorDopplerMyocardialImagingANewTechniquefortheAssessmentofMyocardialFunction”，JournaloftheAmericanSocietyofEchocardiography，Vol.7(5)，pp.441-458(1994)，上述文献的公开内容在此全部并入本文用作参考。超声波可用于诊断和治疗目的。在诊断超声波仪情况下，超声波波长或一组超声波脉冲由传感器施加。超声波一般为非连续性脉冲，不过如果需要也可以连续脉冲。因此，诊断超声波一般涉及施加回波脉冲，随后，在收听周期期间，超声波传感器接受反射信号。可以使用谐波、超谐波或次谐波。优选使用二次谐波波型，其中接受到2x频率，这里x为人射频率。利用本发明的定向造影剂(它们可定向到需要部位，如血块)，二次谐波的作用是降低背景物质的信号和增强来自传感器的信号。其它谐波信号，如奇谐波信号，例如3x或5x，可利用此方法同样接受。次谐波信号例如x/2和x/3也可被接受和加工以形成影像。除脉冲方法外，可使用连续波超声波仪，例如，PowerDoppler。当使用刚性泡囊，如由聚甲基丙烯酸甲酯制成的泡囊时，这种方法特别有用。在这种情况下，可以使用相对高能量的PowerDoppler共振泡囊，从而促进它们的破裂。这样可以产生声发射，其发射频率可以在次谐波或超谐波范围内，或者，在某些情况下，与使用的超声波的频率相同。可以认识到，在此方法中将释放出声图象光谱并且如此使用的传感器可接受声发射，以检测例如血块的存在。此外，可以使用泡囊破裂的方法将动能转移到如血块的表面，以促进血块溶解。因此，血栓的治疗可以在结合诊断和治疗超声波期间完成。也可以使用多普勒型光谱仪。总的说来，诊断超声波仪的能量水平不足以促进泡囊的破裂和加速生物活性剂的释放和细胞吸收。如上所述，诊断超声波仪可包括施用一种或多种波脉冲。脉冲间的间歇允许接受并分析反射声信号。诊断超声波仪中所用脉冲的有限数量限制了传递到所研究组织上的有效能量。高能超声波，例如由治疗超声波仪产生超声波，常常能造成泡囊物质破裂。一般来说，治疗超声波装置使用约10至约100％脉冲保持时间与间歇时间之比，这取决于用超声波所处理的组织的面积。对于其特征为大量肌块，例如背部和股部以及高血管化组织如心脏组织的体面积，可能需要较大的脉冲保持时间与间歇时间之比，例如，高至约100％。在治疗性超声波仪中，使用连续波长超声波来传递较高能级。对于泡囊的破裂，尽管声能也可被脉冲，但优选连续波长的超声波。如果使用了脉冲声能，声波通常以每次约8至约20或更高脉冲的回波列长度脉冲。优选回波列长度每次为约20脉冲。此外，所用声波的频率可以从约0.025变化至约100兆赫兹(MHz)。一般来说，治疗超声波仪用的频率优选在约0.75和约3MHz之间，其中较优选约1至约2MHz。而且，能级可以在约0.5瓦(W)/平方厘米(cm2)至约5.0W/cm2之间变化，其中优选能级为约0.5至约2.5W/cm2。高温治疗用的治疗超声波仪的能级一般从约5W/cm2至约50W/cm2。对于极小泡囊，例如，直径小于约0.5μm的泡囊，优选使用较高频率的声波。这是因为较小泡囊能够更有效地吸收较高频率声波的声波能级。当使用极高频率例如大于约10Mhz时，声能一般仅能穿透到液体和组织的有限深度。但是，较深组织一般需要聚焦超声波能，以便能较优选地定向到焦点区内。另一方面，超声波能可通过探针，肌内超声波导管或内腔导管施加。这种探针或导管可在食管中使用以诊断和/或治疗食管癌。除上述治疗使用外，本发明组合物可在食管癌方面使用，或用于冠动脉中以治疗动脉粥样硬化，以及用于如美国专利5,149,319所述的治疗用途，此文献的内容在此全部并人本文用作参考。可以使用应用双频率超声波的治疗性超声波仪。第一频率可以为x，而第二频率可以为2x。在优选的情形中，如此设计超声波仪，以使第一和第二频率的焦点区会聚成单一聚焦区。然后将仪器的焦点区指向靶组织内的靶向组合物，例如靶向泡囊组合物。这种超声波仪可同时施加x和2x频率超声波能来提供二次谐波治疗。在超声波涉及泡囊情况下，可以预料，与涉及单一频率的超声波治疗相比，这种二次谐波治疗可提供改进的泡囊破裂能力。同样，可以预料，优选的频率范围落在泡囊的基谐波频率范围之内。这种仪器也可使用较低能量。在上述二次皆波治疗方面使用的超声波仪在下述文献中有描述Kawabata.K.等人，UltrasonicsSonochemistry，Vol.3，pp.1-5(1996)，该文献内容在此全部并入本文用作参考。形成希望的稳定泡囊水平所需的类脂的浓度将随所用类脂的种类而变化，并容易通过常规实验方法测定。例如，在优选的实施方案中，用于形成本发明方法中的稳定泡囊的1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的浓度为约0.1mg/ml至约30mg/ml盐水溶液，更优选约0.5mg/ml至约20mg/ml盐水溶液，且最优选约1mg/ml至约10mg/ml盐水溶液。优选实施方案中所用的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)的浓度为约0.1mg/ml至约30mg/ml盐水溶液，更优选约0.5mg/ml至约20mg/ml盐水溶液，且最优选约1mg/ml至约10mg/ml盐水溶液。给患者施用的组合物的量可以变化。典型地，对于70Kg重患者，IV剂量可以小于约10mL，其中优选较低剂量。除上述方法外，制备靶向造影剂的另一方案包括混合一种生物相容的类脂和气体前体；搅拌至前体填充的泡囊形成为止；向所述前体填充泡囊中加入靶向配位体，使靶向配位体与所述前体填充泡囊之间通过共价键或非共价键方式键合；并搅拌至包括有前体填充泡囊和靶向配位体的造影剂形成为止。在加入靶向配位体之前，直至形成气体填充的泡囊，不进行搅拌，气体前体在使用之前仍可保持为气体前体。也就是说，可使用气体前体来制备造影剂，其中气体前体可以在体内通过如温度活化。另一方面，制备定向内皮细胞的造影剂的方法可包括混合至少一种生物相容类脂和靶向配位体，使靶向配位体通过共价键或非共价键方式与所述类脂键合，加入气体前体并搅拌至包括有气体填充的泡囊和靶向配位体的造影剂形成为止。此外，也可加入气体前体，并在使用之前仍保持气体前体状态。也就是说，可使用气体前体来制备含有气体前体填充的泡囊和靶向配位体的造影剂，它们可供体内使用。另一方面，可使用气体前体来产生稳定的含有靶向配位体的前体填充泡囊，它们在使用前预形成。在此实施方案中，在低于相应气体前体的液-气相变温度的温度下，将气体前体和靶向配位体加到容纳有悬浮和/或稳定介质的容器内。然后将温度升高至超出相变温度，在气体前体和液体溶液之间形成乳液，气体前体进行从液态至气态的转变。通过加热和形成气体，气体置换液态悬浮液上部的空气，结果形成气体填充的泡囊，它们包封有气体前体的气体、环境气体如空气，或共同包封气态气体前体和环境气体。这种相转变可用于最佳混合和稳定造影剂。例如，气体前体全氟丁烷可包封在生物相容类脂或其它稳定化合物中，当温度升高大于4℃(全氟丁烷的沸点)时，可产生包封全氟丁烷气体的稳定化合物。作为附加实例，气体前体全氟丁烷可以悬浮在含有乳化剂和稳定剂如甘油或丙二醇的含水悬浮液中，并用商用涡旋机涡旋。在足以低至气体前体为液体的温度下开始涡旋并当样品温度升高至大于液-气态相变温度时继续涡旋。经过这样处理，前体在微乳化过程中转化成气态。在有合适稳定剂存在下，能产生具有惊人稳定性的前体填充泡囊和靶向配位体。因此，选择气体前体在体内形成气体填充的泡囊，或者将气体前体设计成在生产过程中、贮藏期间或在使用前的某些时候能就地产生前体填充的泡囊。对于本领域技术人员而言，一旦掌握了本发明的公开内容，它们将能理解，用作起始物质的类脂、蛋白质、聚合物和其它稳定化合物或泡囊最终产物，可以在进行本发明所期望的方法之前和其后处理。例如，稳定化合物如生物相容类脂可被水合，然后冻干，进行冷冻和融化循环，或简单水合。在优选的方案中，在形成气体前体填充的泡囊之前，类脂被水合，然后冻干，或先水合，然后进行冷冻和融化循环，随后再冻干。根据本发明所期望的方法，诸如但不限于空气的气体的存在，也可由局部环境气氛提供。局部环境气氛可以是密封容器内的气氛，或在非密封容器内，可以是外部环境气氛。另一方面，例如，气体可被注射到或以其它方式加到含有类脂水溶液的容器内或类脂水溶液本身中以提供非空气的气体。不比空气重的气体可被加到密封容器内，而重于空气的气体可加到密封或非密封容器内。因此，本发明包括空气和/或其它气体与气体前体一道的共包封物。正如上面涉及稳定化合物的章节中早已描述的那样，本发明所期望的优选方法在低于所用类脂的凝胶态-液晶态相转变温度的温度下进行。术语“凝胶态-液晶态的相变温度”意指类脂双层从凝胶态转化到液晶态的温度。例如，参见Chapman等人，J.Biol.Chem.1974，249，2512-2521。因此，上述稳定泡囊可以与本发明中所用的其它稳定泡囊相同的方式使用，一旦通过施用到患者组织上被活化，其中的诸如温度或pH等因素可被用于产生前体。优选的是此方案中气体前体在接近所述宿主的正常体温下进行从液态至气态的相转变，并由此由所述宿主组织的温度活化，以进行向气相的转变。更优选地，此方法中宿主组织为具有约37℃正常温度的人组织，并且其中的气体前体在接近37℃下进行液-气态相变。所有上述涉及转变本发明中所用的稳定的气体填充的泡囊的实施方案，如果这些步骤是在气体注入步骤之前或先于温度介导的悬浮液中温度敏感的气体前体的转化进行，则它们可被高压灭菌或灭菌过滤。另一方面，造影剂形成过程中可包括一种或多种抗菌剂和/或防腐剂，如苯甲酸钠、所有的季铵盐、叠氮化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醛、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、脱氢乙酸、乙二胺、单硫代甘油、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、亚硫酸氢钠、二氧化硫和有机汞盐。这类灭菌也可用其它常规手段实现，如辐射方式，当稳定泡囊用于进入环境中如血管内或腹膜内成像时，灭菌是必需的。合适的灭菌方法对于受本发明关于稳定的气体填充的泡囊及其用途的描述指导的本领域技术人员而言是显而易见的。造影剂一般以水悬浮液形式贮藏，但在干燥泡囊或干燥类脂情况下，造影剂可以以用前再构的干燥粉末形式使用。本发明的新型组合物，尤其是泡囊组合物，可在诊断成像方面用作造影剂，而且适用于使用诊断成像的所有区域。不过，稳定泡囊特别适用于灌注成像。诊断成像是指用肉眼观测患者体内区域。诊断成像包括，例如，超声波(US)、磁共振成像(MRI)、核磁共振(NMR)、计算机化X射线断层摄影术(CT)、电子自旋共振(ESR)，当造影剂包括放射性物质时的核医学，以及光学成像，特别是利用荧光造影剂的光学成像。诊断成像还包括借助本发明方法促进泡囊破裂。例如，超声波可用于肉眼检测泡囊并确定泡囊在确定组织中的位置。此外，一旦泡囊到达预定靶包括组织和/或受体目标上，可使用超声波来促进泡囊的破裂，从而释放出生物活性剂和/或诊断剂。本发明提供了普通患者成像的方法，和/或特别是诊断患者病组织存在的方法。本发明的成像方法可通过对患者施用本发明造影剂而进行，然后使用如超声波仪、计算机化X射线断层摄影术和/或磁共振成像技术扫描患者，得到肉眼可视的患者内部区域和/或内部区域内的任何组织的影像。术语“患者区域”是指患者整体或患者的特别部位或部分。造影剂特别用于提供组织如心肌、内皮和/或上皮组织，以及胃肠和心血管区的影像，也可以用于更广泛的方面，如用于成像脉管系统，或以对对本领域技术人员十分显然的其它方法使用。这里所用的术语“心血管区”是指由心脏和直接连接和离开心脏的脉管系统所限定的患者区域。这里所用的术语“脉管系统”是指体内或体内器官或部分中的血管(动脉、静脉等)。患者可以是任何种类哺乳动物，但最优选人。本发明还提供了诊断疾病组织存在的方法。疾病组织包括，例如，由支持疾病组织的脉管系统产生的内皮组织。结果，定位和成像患者区域内皮组织(在正常情况下与内皮组织不相干)提供了疾病组织在区域内的指症。在进行本发明的磁共振成像方法时，造影剂可以单独使用，或与其它诊断，治疗或其它药剂结合使用。这些其它药剂包括赋形剂如调味剂或着色剂。可使用的磁共振成像技术是常规技术并参见如D.M.Kean和M.A.Smith，MagneticResonanceImagingPrinciplesandAppications，(William和Wilkins，Baltimore1986)中的描述。期待的MRI技术包括但不限于核磁共振(NMR)和电子自旋共振(ESR)。优选的成像方式为NMR成像。本发明进一步用下述实施例加以说明。实施例1至8、13至15、20至22、27、28、42、43至45和47及48为实际实施例，而实施例9至12、16至19、23至26、29至41和49至59为预示实施例。实施例46不仅为实际实施例(部分)而且还是预示实施例(部分)。这些实施例仅为说明性的，而不限制本发明的范围。实施例实施例1本实施例涉及具有下式结构的N，N′-双(十六烷基氨基羰基亚甲基)-(β-N，N，N-三甲基铵基乙基氨基羰基亚甲基)-N，N′-二甲基-N，N′-乙二胺四碘化物(EDTA-HA-TMA四碘化物)的制备。A.制备N，N′-双-(十六烷基氨基羰基亚甲基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(EDTA-HA)将乙二胺四乙酸二酐(2.56g，0.01mol)的无水甲醇(30ml)溶液和十六烷基胺(4.82g，0.02mol)的无水甲醇(60mL)溶液混合并于50℃搅拌6小时。过滤分离所产生的白色固体并于室温下真空干燥，得到3.43g(64％)EDTA-HA。IR3320cm-1(OH)，1670cm-1(C＝O)(羰基)。B.制备N，N′-双-(十六烷基氨基羰基亚甲基)-N，N′，β-N，N-二甲基氨基-乙基氨基羰基亚甲基)乙二胺(EDTA-HA-DMA)向含有步骤A的EDTA-HA(3.69g，0.005mol)，N，N-二甲基乙二胺(0.88g，0.01mol)和CHCl3(100mL)的冷(5℃)溶液内滴加入DCC(2.227g，0.01mol)的氯仿(20ml)溶液。所得乳状液于室温下搅拌约24小时，随后过滤。用0.5％乙酸(100mL)洗涤滤液以分解过量的DCC。观察到白色乳状乳液分离成两层。干燥(Na2SO4)下层有机层并真空浓缩，得到3.81gEDTA-HA-DMA，为半固体。IR3280cm-1，2900cm-1，1640cm-1，1530cm-1。C.制备EDTA-HA-TMA四碘化物混合步骤B所得的EDTA-HA-DMA(4.22g，4.77mmol)、碘甲烷(3.41g，24mmol)和乙醇(30mL)并回流2小时。浓缩反应混合物并冻干残留物过夜，得到4.98g标题产物(EDTA-HA-TMA四碘化物)，为黄色固体。IR3260cm-1，1650cm-1。实施例2本实施例涉及具有下式结构的N，N′-双(十六烷氧基羰基亚甲基)-N-(β-N，N，N-三甲基铵基乙基氨基羰基亚甲基)-N-甲基-N′-(羧基亚甲基)乙二胺二碘化物(EDTA-HAL-DMA二碘化物)的制备。A.制备N，N′-双-(十六烷氧基羰基亚甲基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(EDTA-HAL)混合十六烷醇(4.84g，0.02mol)、无水二甲基甲酰胺(20mL)、无水三乙胺(3.3g)和乙二胺四乙酸二酐(2.56g，0.01mol)，于50℃搅拌2小时。将反应混合物倾入冷水中(200mL)并用HCl酸化所得含水混合物。过滤分离所产生的白色沉淀并水洗滤饼。用乙醇重结晶白色固体，得到7gEDTA-HAL。m.p.103℃。B.制备N，N′-双-(十六烷氧基羰基亚甲基)-N-(β-N-二甲基氨基-乙基氨基羰基)-N′-乙酸(EDTA-HAL-DMA)向含有步骤A的EDTA-HAL(3.70g，0.005mol)、N，N-二甲基乙二胺(1.598g，0.0175mol)和CHCl3(100mL)的冷(5℃)溶液内滴加入DCC(3.60g，0.0175mol)的氯仿(20ml)溶液。有沉淀形成，并室温搅拌反应混合物约24小时，随后过滤反应混合物，并用0.5％乙酸(100mL)洗涤滤液以分解过量的DCC。形成白色乳状溶液并分离成两层。干燥底层有机层并真空浓缩，得到3.85gEDTA-HAL-DMA、为粘性固体。C.制备EDTA-HAL-DMA二碘化物混合步骤B所得的EDTA-HAL-DMA(2.36g.0.0027mol)、碘甲烷(3.81g)和乙醇(50mL)，并回流2小时。真空浓缩溶液并将所得到的残留物冻干过夜，得到2.96g标题产物(EDTA-HAL-DMA二碘化物)，为淡黄色固体。实施例3本实施例涉及具有下述结构的N，N′-双(十六烷氧基羰基亚甲基)-N-(β-N，N，N-三甲基铵基乙基氨基羰基亚甲基)-N-甲基-N′-(羧基亚甲基)乙二胺二碘化物(EDTA-HA-DMA二碘化物)的制备。A.制备N，N′双(十六烷基氨基羰基亚甲基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(EDTA-HA)将十六烷基胺(4.82g，0.02mol)的无水甲醇(60mL)溶液加到乙二胺四乙酸二酐(2.56g，0.01mol)的无水甲醇(30mL)悬浮液内。混合物于50℃搅拌6小时。过滤分离所形成的白色固体沉淀，并于室温下真空干燥，得到3.43g(64％)EDTA-HA。m.p.156-158℃。IR3320cm-1(OH)；1670cm-1(-C(C＝O)-)。B.制备N，N′-双(十六烷基氨基羰基亚甲基)-N，N′-双(β-N，N-二甲基氨基羰基亚甲基)乙二胺(EDTA-HA-DMA)向含有步骤A所得的EDTA-HA(3.69g，0.005mol)、N，N-二甲基乙二胺(0.88g，0.01mol)和CHCl3(100mL)的冷(5℃)溶液内滴加入1.3-二环己基碳化二亚胺(DCC)(2.227g，0.011mol)的CHCl3(20mL)溶液。观测到有沉淀形成，室温下搅拌反应混合物约24小时。过滤反应混合物并用0.5％乙酸(100mL)洗涤滤液，以分解过量DCC。形成的白色乳状溶液分离成两层。干燥(硫酸钠)底部有机层并真空浓缩，得到3.81gEDTA-HA-DMA，为半固体。IR3280cm-1；2900cm-1；1640cm-1；1530cm-1。C.制备EDTA-HA-DMA二碘化物将含步骤B得到的EDTA-HA-DMA(4.2g，4.77mmol)、碘甲烷(3.41g，24mmol)和乙醇(30mL)的溶液回流2小时。真空浓缩乙醇溶液并冻干所得残留物过夜，得到3.98g标题化合物(EDTA-LA-DMA二碘化物)，为黄色固体。IR3260cm-1；1650cm-1。实施例4本实施例涉及具有下述结构的DPGS-PEG-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val的制备。A制备N-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-琥珀酰基)-琥珀酰亚胺(N-DPGS-琥珀酰亚胺)向含DCC(20.6mg)和乙腈(10mL)的冷(0-5℃)溶液内滴加入含1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-琥珀酸酯(AvantiPolarLipids，Alabaster，AL)(66.8mg)，N-羟基琥珀酰亚胺(11.5mg)，二甲氨基吡啶(DMAP)(2mg)和乙腈(40mL)的溶液。搅拌反应混合物5小时并滤除所形成的固体。真空浓缩滤液，得到78mgN-DPGS-琥珀酰亚胺，为白色产物。B.制备3-ω-羧基聚乙二醇亚氨基琥珀酸1，2-二棕榈酰-sn-甘油酯(DPGS-ω-羧基-PEG)向ω-氨基-ω′-羧基-聚乙二醇(ShearwaterPolymers，Huntsville，AL)(0.3g)和三乙胺(40mg)在CHCl3(20mL)的溶液内滴加入步骤A所得的N-DPGS-琥珀酰亚胺(78mg)的氯仿(10mL)溶液。10℃下搅拌所形成的溶液约5小时并放置过夜。将反应混合物倾入冰水内并用10％HCl中和至pH小于3。分离有机层，水洗并干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到0.34gDPGS-ω-羧基-PEG，为白色固体。C.制备3-琥珀酰氧基羰基-聚乙二醇亚氨基琥珀酸-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油酯(DPGS-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺)向DCC(12mg)的乙腈(10mL)冷(0-5℃)溶液内加入步骤B所得的DPGS-ω-羧基-PEG(200mg)，N-羟基琥珀酰亚胺(6mg)he二甲氨基吡啶(2mg)的溶液。搅拌所形成的反应混合物5小时。从反应混合物中过滤除去所形成的白色固体，并真空浓缩滤液。得到DPGS-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺(200mg)，为白色固体。D.制备DPGS-PEG-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val共轭物向肽Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(5mg)在pH8.5的缓冲液(20mL)中的溶液内滴加入步骤C的DPGS-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺(40mg)的乙腈(0.1mL)溶液。室温搅拌所形成的反应混合物约48小时。真空浓缩反应混合物并通过具有约1,000分子量分级颗粒的膜渗析天然盐，并在冻干箱中干燥。得到标题化合物(DPGS-PEG-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)(24mg)，为白色固体。实施例5本实施例涉及具有下述结构的DPPE-PEG-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val的制备。其中“肽”为-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-valA.制备ω，ω′-二亚甲基羧基-聚乙二醇酐向氯磺酰基异氰酸酯(14.2mg)的CHCl3(5mL)冷(0-5℃)溶液内加入ω，ω′-二亚甲基羧基聚乙二醇(0.34g)和三乙胺(20mg)的CHCl3(20mL)溶液。搅拌反应混合物过夜并倾入到冰水中。分离有机层并干燥(Na2SO4)。过滤并真空浓缩有机层，得到标题酐化合物(0.2g)，为白色固体。B.制备1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基亚甲基-ω′-羧基-聚乙二醇(DPPE-ω-羧基-PEG)。向步骤A得到的酐化合物(0.3g)的二氯甲烷(10mL)令(0-10℃)溶液内加入DPPE(0.07g)和三乙胺(0.05g)的二氯甲烷(15mL)溶液。搅拌所得混合物过夜，倾入冰水中，用10％HCl中和至pH＜3。分离有机层并干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩有机层，得到0.45gDPPE-ω-羧基-PEG，为灰白色固体。C.制备1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基亚甲基-聚乙二醇-琥珀酰亚胺(DPPE-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺)向DCC(3mg)的乙腈(2mL)冷(0-5℃)溶液内加入步骤B所得的DPPE-ω-羧基-PEG(60mg)，N-羟基琥珀酰亚胺(1.8mg)和二甲氨基吡啶(0.2mg)在6mL乙腈中的溶液。在0-5℃下，搅拌所形成的混合物3小时，然后于室温下搅拌过夜。滤除所形成的固体并真空浓缩滤液，得到60mgDPPE-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺。D.制备DPPE-PEG-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val共轭物向Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(5mg)在pH8.5的缓冲液中的溶液内滴加入DPPE-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺(40mg)的乙腈(10mL)溶液。室温搅拌所形成的混合物约48小时。真空除去乙腈，然后通过1000分子量分级颗粒的膜渗析天然盐。冻干得到35mg标题化合物(DPPE-PEG-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)，为白色固体。实施例6向盐水、丙二醇和甘油(8∶1∶1)的溶液内加入DPPC、DPPE-PEG5000和DPPA(摩尔比为82∶8∶10)。将所得混合物加热至约45℃，过滤(0.22μm)。将过滤后的混合物放入到管瓶内并使之冷却至室温。将管瓶放入真空中排空任何气体，随后用PFP加压管瓶。尔后密封管瓶，置于振荡器上，于室温下振荡，得到PFP填充泡囊的溶液，泡囊的平均直径约2.5μm。实施例7本实施例涉及本发明范围内的靶向泡囊的制备。利用上面实施例5中所述方法，将GpIIbIIIa结合肽(IntegratedBiomoleculeCorporation.Tucson，AZ)与DPPE-PEG3400通过共价方式结合。随后将此肽共轭物与DPPC(82mol％)、DPPE-PEG5000(8mol％)和DPPA(8mol％)的干燥类脂混合物混合。水合此混合物并用LabconcoLyph-Lock12冻干机(KansasCity.MO)冻干。将冻干物料再悬浮在的生理盐水∶丙二醇∶甘油＝8∶1∶1混合液中，浓度为1mg/ml。取小份此混合物放入2mLWheaton管瓶(Millville，NJ)内，封口并用全氟丁烷气体(Flura，Newport.TN)替换上部空间的气体。搅拌管瓶，得到靶向GpIIbIIIa受体的泡囊组合物。实施例8本实施例包括利用实施例6和7制备的泡囊组合物进行肽结合实验的描述。将未肝素化人血放入Vacutainer管(BectonDickinson，Rutherford，NJ)内并使之结块。用BeckmanTJ-6型离心仪(PaloAlto，CA)离心收集血块。然后将血块放在阳电载片(FisherScientific，Pittsburgh，PA)上。用血块血涂布九块载片。还使用六块未涂布载片作为对照研究。然后通过如下所述将实施例6及7的泡囊组合物(200μL)施加到前述载片上进行结合研究(A)仅施加血块(对照)；(B)施加实施例6的泡囊组合物，但不施加血块；(C)施加实施例6的泡囊组合物和血块；(D)施加实施例7的泡囊组合物，但不施加血块；(E)施加实施例3的泡囊组合物和血块。温育载片20分钟，然后用磷酸缓冲盐水洗去未结合的物料。随后使用NikonDiaphot(Tokyo，Japan)显微镜观测载片。结果见下表中所示。表3结合研究结合(A)无(B)无(C)无(D)无(E)结合正如从上表中能看到的那样，仅当使用含有GPIIbIIIa靶向肽的实施例7的泡囊组合物时，观测到结合。实施例9本实施例涉及基于人血清白蛋白的载有定向GPIIbIIIa受体的靶向配位体的泡囊的制备。在容器内放入5％人血清白蛋白悬浮液。在连续真空下脱气此悬浮液，并按公开的国际专利申请WO95/29705所述在其上部空间中导入全氟丙烷，所述文献在此全部并入本文用作参考。通过用生理盐水重复洗涤，所形成的气体填充的白蛋白泡囊将与任何游离的白蛋白分离开。将气体填充泡囊再悬浮在生理盐水∶丙二醇∶甘油(6∶2∶2.v∶v∶v)混合物内并缓和混合悬浮液。向此悬浮液内加入1％戊二醛和1wt.％肽Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val，产生载有GPIIbIIIa结合肽的交联全氟丙烷泡囊。实施例10本实施例涉及被结合有定向GPIIbIIIa受体的可聚丙烯酰基/苯乙烯基类脂类似物稳定的泡囊的制备。用甲基丙烯酰氯酯化12-羟基十二烷酸并转化该酯成酐，从而得到12-(甲基丙烯酰氧基)十二烷酸酐。用12-(甲基丙烯酰氧基)十二烷酸酐酰化衍生自卵磷脂的L-α-甘油磷酰胆碱，得到双[12-(甲基丙烯酰基)氧基十二烷酰基]-L-α-甘油磷酰胆碱(1)。用由粗制响尾蛇毒液(Crotalusadamanteus)得到的磷脂酶酶促水解化合物(1)，接着用棕榈酰酐酰化，得到1-[2-(甲基丙烯酰氧基)十二烷酰基]-2-棕榈酰基-L-α-甘油磷酰胆碱(2)。采用类似方法转化二棕榈酰基-L-α-甘油磷酰胆碱成1-棕榈酰基-2-[12-(甲基酰氧基)十二烷酰基]-L-α-甘油磷酰胆碱(3)。向DPPE-PEG5000(1.8mg/mL)和10wt％用GPIIbIIIa结合肽(Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)标记的DPPE-PEG-5000(采用上面实施例5的方法制得)的生理盐水溶液内加入上面所制得的化合物(3)。取少量此溶液放入无菌3mL管瓶内。将管瓶的液面上空间抽真空并注入氮气和全氟乙烷气体(20∶80，v/v)混合物到管瓶的液面上空间内，加至环境压力。室温下，将管瓶放在ESPECapmix(Seefeld，OberayGerman)振荡约1分钟。照射(254nm)泡囊组合物，得到载有GPIIbIIIa结合肽的聚合气体填充泡囊。泡囊的平均直径为约3μm。实施例11本实施例涉及定向GpIIbIIIa受体的合成聚双(羧酸根合苯氧基)吩噻嗪(PCCP)气体填充的泡囊的制备。采用上面实施例5中所述方法制备PCPP-PEG2000-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val。然后如美国专利5,487,390所述制备PCPP泡囊，此文献内容在此并入本文用作参考。将PCPP泡囊(100mg)加到1mL碳酸钠溶液(30mg/mL)内并于室温搅拌过夜溶解。溶液用磷酸缓冲盐水溶液(pH7.4)稀释，得到25％(w/v)最终聚合物浓度及pH7.4的溶液。如果需要，用1NHCl调节pH。在胶体磨中混合含0.2％吐温20的PCPP溶液(2.5％w/v)和全氟丙烷气体，产生充气的PCCP溶液，此溶液能稳定数小时。此溶液中所用的PCPP的10mol％为PCPP-PEG2000-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val。充气溶液以150μL/分钟速率从注射泵中挤压到处在全氟丙烷气体气氛中的空气雾化装置中并喷雾到含有250mL7.5％CaCl2溶液(其中含0.5％吐温20)的盘中。通过与CaCl2溶液接触，PCPP被两价钙离子交联，产生具有比较均匀分布的靶向GPIIbIIIa并填充有全氟丙烷的球形凝胶泡囊。通过利用倒置显微镜观察泡囊，可以证实所包封的全氟丙烷的存在。实施例12本实施例涉及由氟化类脂配制的靶向GPIIbIIIa受体的泡囊的制备。α-氨基ω-羧基-PEG3400(ShearwaterPolymer，Huntsville，AL)的氨基按下所述给予保护溶解1当量α-氨基ω-羧基-PEG3400到水二噁烷(1∶1，v/v)溶液内，向此搅拌溶液内加入1摩尔当量t-BOc-酐(Bachem，Gardena，CA)和三乙胺(AldrichChemical，Milwaukee，WI)。搅拌所形成的溶液过夜并真空浓缩除去挥发物二噁烷。向浓缩物料中加入10体积当量(相对于水)乙酸乙酯并用冰浴冷却所形成的混合物。混合物的pH用2N硫酸水溶液调节至pH2，利用分液漏斗分离下层水层。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到浆状物。结合t-BOC-α-氨基ω-羧基-PEG3400、一摩尔当量二异丙基碳化二亚胺(DIC)(SigmaChemicalCO.，St.Louis，MO)和无水DMF。搅拌此溶液并加入各一当量的二异丙基乙胺(DIEA)(SigmaChemicalCo，St.Louis.MO)、羟基苯并三唑(HOBT)和1，2-二(15，16，17，18-九氟代)硬脂基磷脂酰乙醇胺(氟化-DSPE)。搅拌所形成的溶液2小时并真空浓缩。将氟化-DSPE-t-BOC-α-氨基ω-羧基-PEG3400悬浮在三氟乙酸和二氯甲烷(4∶6)的溶液内，接着再搅拌20分钟。然后用DIEA中和溶液并真空浓缩。产物再悬浮在二氯甲烷内，加盐酸至pH约2。分离水层并用1.0％NaOH再调节至pH10。向含水混合物中加入乙酸乙酯，并分离出乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，干燥(疏酸镁)，过滤并真空浓缩，得到氟化-DSPEα-氨基ω-羧基-PEG3400，为黄色油。将上面所得的黄色油与1当量N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(SigmaChemical，St.Louis，MO)和DMF混合。搅拌所形成的混合物3小时并真空浓缩过夜。浓缩物料再悬浮在pH7的磷酸缓冲盐水溶液内，并向悬浮液内加入靶向GPIIbIIIa受体的肽Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)。搅拌过夜后，使用Amicon滤器浓缩器(Amicon，Beverly，MA)浓缩反应混合物至约300ml体积。通过尺寸排阻层析纯化浓缩液，得到氟化-DSPE-α-氨基ω-羧基-PEG3400-Arg-Gly-Asp-Ser。将此产物加到DPPC和DPPA的混合物中，以得到DPPC∶氟化DSPE∶DPPA的比例为40∶54∶6。将该类脂混合物加到包括生理盐水∶甘油∶丙二醇(8∶1∶1，v∶v∶v)的稀释剂中，得到1mg/mL稀释剂类脂最终浓度。取少量此溶液放入到2mL管瓶(WheatonIndustries，Chicago，IL)内并用全氟丙烷填充液面上空间。用ESPECapmix(ESPE，Seefeld，Germany)以4300rpm搅拌管瓶1分钟，产生靶向GPIIbIIIa受体的氟化泡囊。实施例13本实施例涉及具有下述结构的N-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-琥珀酰)-PEG-A蛋白共轭物的制备。A.制备N-DPGS-琥珀酰亚胺。向容在100mL圆底烧瓶内的1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-琥珀酸酯(66.8mg)、N-羟基-琥珀酰亚胺(11.5mg)、DMAP(2mg)和乙腈(40mL)冷(0-5℃)溶液中滴加入DCC(20.6mg)的乙腈(10mL)溶液。搅拌所得混合物5小时。滤除反应期间产生的固体物料(二环己基脲)并真空浓缩滤液，得到78mgN-DPGS-琥珀酰亚胺，为白色产物。B.制备3-ω-羧基-聚乙二醇-亚氨基-琥珀酸1，2-二棕榈酰基-sn-甘油酯(DPGS-ω-羧基-PEG)。向容在100mL圆底烧瓶内的步骤A所得的N-DPGS-琥珀酰亚胺(78mg)和CHCl3(10mL)(Mallinckrodt，St.Louis，Mo.)的冷(0-5℃溶液中滴加入ω-氨基-ω′-羧基-聚乙二醇(0.3g)和三乙胺(40mg)的CHCl3(20mL)溶液。10℃下搅拌所得混合物5小时。搅拌过夜后，将反应混合物倾入到冰水中并用10％HCl中和至pH约3或更低。利用分液漏斗分出下面有机层并水洗三次。收集有机层并干燥(硫酸钠)。过滤并真空浓缩，得到0.34gDPGS-ω-羧基-PEG，为白色固体。C.制备3-琥珀酰亚胺酰氧基-羰基-聚乙二醇-亚氨基琥珀酸1，2-二棕榈酰基-sn-甘油酯(DPGS-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺)。向置于250mL圆底烧瓶内的步骤B的DPGS-ω-羧基-PEG(200mg)、N-羟基琥珀酰亚胺(6mg)、DMAP(2mg)和乙腈(40mL)的冷(0-5℃)溶液中滴加入DCC(12mg)的乙腈(10mL)溶液。搅拌所得混合物5小时并滤除所形成的白色固体(二环己基脲)。真空浓缩滤液，得到200mgDPGS-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺，为白色固体。D.制备DPGS-PEG-A蛋白共轭物向搅拌的蛋白A(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)(20mg)在pH8.5的含水缓冲液(20mL)中的冷(5-10℃)溶液内滴加入步骤C所得的DPGS-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺(4mg)和乙腈(10mL)的溶液。将所得混合物的温度升至室温并搅拌约48小时。真空浓缩混合物并利用具有约3500分子量分级颗粒膜的渗析仪渗析去残留盐，逆水平衡。冷冻并冻干所得渗析溶液，得到12mg标题物料(DPGS-PEG-A蛋白共轭物)，为白色固体。实施例14本实施例涉及具有下述结构的DPPE-PEG-A蛋白共轭物的制备，A.制备ω，ω′-二亚甲基羧基-聚乙二醇酸酐向置在100mL圆底烧瓶内的ω，ω′-二亚甲基羧基聚乙二醇(0.34g)和CHCl3(20mL)的冷(0-5℃)溶液内加入DCC(0.02g)的CHCl3(5mL)溶液。搅拌此溶液过夜并滤除所产生的白色固体沉淀(二环己基脲)。真空浓缩滤液，得到0.3g酐，为白色固体。B.制备1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基-亚甲基-ω′-羧基-聚乙二醇(DPPE-ω-羧基-PEG)向置在100mL圆底烧瓶内的步骤A所得酸酐(0.3g)的二氯甲烷(10mL)冷(0-10℃)溶液内加入DPPE(0.07g)和三乙胺(0.05g)的二氯甲烷(15mL)溶液。搅拌过夜后，将反应混合物倾入冰水中并用10％HCl酸化至pH约3或更低。随后利用250mL分液漏斗分出下面有机层并干燥(硫酸钠)。过滤并真空浓缩二氯甲烷溶液，得到0.45gDPPE-ω-羧基-PEG，为灰白色固体。C.制备1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基乙腈-聚乙二醇-琥珀酰亚胺(DPPE-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺)向DCC(3mg)的乙腈(2mL)冷(0-5℃)溶液内加入DPPE-ω-羧基-PEG(60mg)(由步骤B制得)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.8mg)和DMAP(0.2mg)的乙腈(6mL)溶液。在0-5℃搅拌3小时后，将反应混合物的温度升至室温。搅拌过夜后，滤除所形成的白色固体沉淀，并真空浓缩滤液，得到60mgDPPE-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺。D.制备DPPE-PEG-A蛋白共轭物向A蛋白(20mg)在15mlpH8.5的含水缓冲液(15mL)中的冷(5-10℃)溶液内滴加步骤C所得的DPPE-ω-羧基-PEG-琥珀酰亚胺(4mg)的乙腈(8mL)溶液。将反应混合物的温度升至室温并续搅拌48小时。真空浓缩混合物，利用具有约3500分子量分级颗粒渗析膜渗析残余盐到水中。冻干含水渗析液样，得到15mg标题产物(DPPE-PEG-A蛋白共轭物)，为白色固体。实施例15本实施例涉及定向上皮细胞的靶向泡囊组合物的制备和使用。A.制备泡囊组合物将实施例13所得的DPGS-PEG-蛋白A共轭物(1wt％)与DPPC(82mol％)、DPPA(10mol％)和DPPE(8mol％)的干燥类脂混合物混合。水合此干燥类脂混合物并利用Labconco(KansasCity，MO)Lyph-Lock12型冻干机冻干。将冻干混合物再悬浮在生理盐水∶丙二醇∶甘油(8∶1∶1)中，其中类脂浓度为1mg/mL。将混合物等分到2mLWheaton管瓶(Millville，NJ)内。封口覆盖管瓶并用全氟丁烷气体(Flura，Newport，TN)置换管瓶的液面上空间空气。然后用EspeCapmix(Seefeld，Germany)摇动管瓶一分钟，得到气体填充泡囊。向管瓶液样中加入兔抗角蛋白抗体(Calbiochem，SanDiego，CA)(100μL)，并颠倒混合抗体和气体填充泡囊。室温温育管瓶约1小时。分别在用PBS洗涤之前和之后对泡囊组合物进行双辛可宁酸蛋白沉测定(Pierce，Rockford，IL)。该测定表明，抗角蛋白抗体通过A蛋白与泡囊结合，并且在洗涤过程中仍保持结合。B.泡囊组合物的靶向实验将HeLa细胞(表达角蛋白的上皮子宫颈癌细胞系)平板接种到平侧组织培养管(Nunc，Roskilde，Denmark)的EMEM培养基(Cellgro，Washington，DC)内。将细胞生长过夜，并向各管内加入等分泡囊组合物。所用泡囊组合物为(i)实施例6所得的泡囊；(ii)步骤A中所制的且不含兔抗角蛋白抗体的泡囊；和(iii)步骤A所制的且包含兔抗角蛋白抗体的泡囊。仅(iii)中的包含抗体的泡囊与HeLa细胞结合。实施例16利用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，(AvantiPlarLipids，Alabaster，AL)和α-氨基ω-羧基-PEG3400(ShearwaterPolymer，Huntsville，AL)制备聚乙二醇化类脂。通过在水∶二噁烷(1∶1，v∶v)中结合α-氨基ω-酰氨基PEG和各1摩尔当量的t-Boc-酐(Bachem，Gardena，CA)和三乙胺(AldrichChemical，Milwaukee，WI)保护氨基。搅拌所得溶液过夜并真空除去二噁烷。向水残留物中加入相对于水1()倍体积量乙酸乙酯(Mallincrodt，St.Louis，MO)，并在冰浴中冷却此混合物。用含水硫酸(2N)调节pH至pH2，利用分液漏斗分离水层。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空浓缩，颠倒此浆状物。混合黄色油、DSPE-t-Boc-α-氨基ω-酰氨基-PEG3400、一摩尔当量二异丙基碳化二亚胺(DIC)(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)和无水二甲基甲酰胺(DMF)。搅拌溶液并再各加入一摩尔当量二异丙基碳化二亚胺(DIEA)(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)和羟基苯并三唑(HOBT)。搅拌溶液2小时并真空浓缩。将浓缩残留物DSPE-t-BOC-α-氨基，ω-酰氨基-PEG3400与三氟乙酸和二氯甲烷(4∶6，v∶v)混合，并再搅拌所得混合物20分钟。溶液用DIEA中和并真空浓缩。碱将此残留物再悬浮于二氯甲烷中，加入稀盐酸至达到pH2为止。分离水层，并用1.0％NaOH调节pH至10。向此水混合物中加入乙酸乙酯，并分离乙酸乙酯层，饱和盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。真空浓缩乙酸乙酯溶液，得到黄色油。向黄色油、DSPE-α-氨基ω-酰氨基-PEG3400在DMF中的溶液内加入一当量N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(SigmaChemical，St.Louis，MO)。搅拌3小时后，真空浓缩反应混合物过夜。向所得浓残留物在pH约7的磷酸缓冲盐水(PBS)的悬浮液中加入抗癌胚抗原(抗-CEA)，即小鼠/人嵌合起点的单克隆抗体。搅拌过夜后，用Amicon过滤浓缩器(Amicon，Bevely，MA)浓缩溶液至约300mL体积。浓溶液通过尺寸排阻层析纯化，得到最终产物。实施例17重复实施例6制备泡囊制剂，只是在泡囊形成之前，向类脂组合物中加入约1纳摩尔重组人生长激素。实施例18重复实施例17，只是用阳离子类脂二棕榈酰基磷脂酰胆碱(Avanti)代替DPPA，以及用中性类脂DPPE代替DPPC。此实施例提供了可与生物活性剂，特别是遗传物质，如血管内皮生长因子(VEGF)结合的阳离子泡囊。掺入靶向配位体如抗心肌抗体类脂共轭物，提供了能定向梗塞和/或局部缺血组织的靶向泡囊。施加具有可变脉冲持续时间的高能量超声波脉冲，例如1MHz连续波200mW，促进泡囊破裂。结果，VEGF基本上能直接传送到梗塞和/局部缺血组织。实施例19本实施例涉及能靶向胰腺神经内分泌肿瘤的泡囊组合物的制备。重复实施例16，只是用抑生长素肽代替抗-CEA。再向泡囊组合物中掺入治疗用抗肿瘤剂链左星。静脉注射所得泡囊组合物到被诊断患有神经内分泌肿瘤的患者体内。泡囊优先在邻近肿瘤的胰腺区域被吸收，由此产生增强的传送抗肿瘤剂到肿瘤部位的能力。实施例20重复实施例15，只是除HeLa细胞外，靶向泡囊还被加入到包括小鼠正常肝细胞的内皮细胞系中。只有含有抗体的泡囊才与肝细胞结合。实施例21本实施例涉及靶向心肌细胞的制备和使用。A.制备靶向泡囊重复实施例15，只是用兔抗人骨骼肌球蛋白抗体(BiomakorTM，KiryatWeizmann，Rehovot，Israel)(100μL)代替兔抗角蛋白抗体。B.靶向心肌细胞将大鼠心脏成肌细胞(美国典型培养物保藏中心，Rockbille，MD)平板接种到平侧组织培养管(Nunc，Roskilde，Denmark)的EMEM培养基(Cellgro，Washington，DC)内。将细胞生长过夜，并向各管内加入等份泡囊组合物。所用泡囊组合物为(i)实施例6的泡囊；(ii)步骤A中所制的且不含兔抗肌球蛋白抗体的泡囊；和(iii)步骤A所制的且包含兔抗肌球蛋白抗体的泡囊。只有(iii)中的包含抗体的泡囊与心肌细胞结合。实施例22本实施例涉及靶向心肌细胞的制备和应用。A.制备靶向泡囊重复实施例15，只是用兔抗肌球蛋白(骨骼)抗体(AccurateChemical，Westbury，NY)(100μL)代替兔抗角蛋白抗体。B.靶向心肌细胞采用表达心肌球蛋白的大鼠心肌细胞系H9C2。(与骨骼肌肌球蛋白和心肌肌球蛋白基本类似)。对照组细胞系为INT407，即人肠道细胞系。将这些细胞平板接种到平侧组织培养管(Nunc，Roskilde，Denmark)的EMEM培养基(Cellgro，Washington，DC)内。将细胞生长过夜，并向各管内加入等份泡囊组合物。所用泡囊组合物为(i)实施例6的泡囊；(ii)步骤A中所制的且不含兔抗肌球蛋白抗体的泡囊；和(iii)步骤A所制的且包含兔抗肌球蛋白抗体的泡囊。所用的三种试验细胞种类为(a)INT407；(b)H9C2；和(c)经过下述处理的H9C2暴露在10％葡萄糖中10分钟以休克细胞并开通微孔，以容许抗肌球蛋白结合到胞质肌球蛋白上。在任一细胞种类(a)、(b)或(c)中均未观察到它们与泡囊组合物的结合。泡囊组合物(iii)也未与细胞种类(a)结合。观察到泡囊组合物(iii)与细胞种类(b)的某些结合，相反则观察到泡囊组合物(iii)与细胞种类(c)的显著结合。实施例23冠脉扩张药潘生丁(例如，参见TheMerckIndex，10thEd.，p.489(1983))是包括在本发明范围中的生物活性剂。潘生丁还包括在本发明范围内的靶向配位体中，因为它能与心脏组织内的一种或多种受体结合，并且还能连接到磷脂上，提供膜相容衍生物。具体地，利用二环己基碳化二亚胺和作为缩合剂的催化剂，使N-琥珀酰-DPPE与N-双嘧氨哌醇琥珀酸酯-DPPE结合。此种结合有潘生丁衍生物的类脂可用于类脂组合物中，用于制备靶向心脏组织的泡囊，实施例24将气囊导管经过股动脉经皮导入到实验动物的左弯曲冠状动脉内。充气气囊3小时，防止血液流向前外侧心肌层并引起心肌梗塞。借助5MHz换能器进行超声波心动描记术并展示持续壁运动异常，以及左室前外侧壁的心肌变细。放气气囊并静脉注射剂量30μL/Kg的填充有十二氟戊烷气体的抗心肌球蛋白标记的泡囊(类似实施例22步骤A中所述制备)。注射后，进行30分钟超声波心动描记术。影像表明，在前外侧壁中由增强的发生回波面积，这对应于梗塞的面积。梗塞外周(再灌注区域)最亮，中心强度较低(持续无血流区域)。比较发现，中心室穴相对暗，此时大多数泡囊被清楚。实施例25将胸疼患者送入到医院的急救室中，进行超声波研究，研究表明在左室的前壁存在壁运动异常。对患者施用剂量5μL/Kg抗心肌球蛋白标记的填充有全氟丁烷气体的泡囊(类似实施例22步骤A所述制备)。给用10分钟后，重复超声波成像，显示出在左室动脉壁中有增强的回波发生区域。这将进一步确定心肌梗塞的诊断，并用组织纤溶酶原激活物治疗患者。实施例26对患者进行应力超声波心动描记术检查，诊断是否存在冠状动脉疾病。在最大运动期间，对患者施用55μL/Kg如上面实施例23所述的潘生丁标记的全氟丙烷填充泡囊。通过利用(a)双官能团；(b)小跨越分子；(c)还原性氨化或未还原性氨化的席夫碱；或(d)马来酰亚胺基连接基，结合潘生丁和泡囊。泡囊结合到心肌的灌注区域。随着背景泡囊变清楚(需要约5分钟)，标记泡囊将继续存在心肌内。延迟影像表明，冠状动脉疾病(CAD)影响的局部缺血心肌作为明亮环绕的低强度区域，即正常冠状心肌。心室内的任何显著背景泡囊的缺少消除了屏蔽问题，并有助于进行CAD诊断。实施例27本实施例说明使用本发明的泡囊组合物和方法对蛋白质的靶向表达。取三只Sprague-Dawley鼠(这里分别称作(A)、(B)和(C))，用氯胺酮乙酰丙嗪麻醉。将含有带有SV40启动子的β-半乳糖苷酶基因和增强子基因的质粒pSVβ-gal与实施例2中制得的阳离子类脂化合物结合。室温培养质粒和阳离子类脂化合物的混合物15分钟。将cGMP和所得的培养物质加到分别以82∶10∶8摩尔％共混的DPPC、中的溶液内。用WIG-L-BUGTM以3200rpm振荡所形成的混合物1分钟，制得泡囊。将所得泡囊组合物分别注射到大鼠(A)、(B)和(C)体内。注射剂量如下。大鼠剂量pSVβgal(μg)剂量阳离子类脂(μg)(A)530(B)530(C)25150在注射泡囊组合物期间，将大鼠(B)和(C)暴露在超声波仪(1.0Mhz，Rich-Mar25型，Rich-MarCorporation.Inola，OK)的超声波能量中。注射期间超声波定向到左后颓的内部并持续一分钟后峰。大鼠(A)不接受超声波治疗。48小时后，用CO2窒息处死大鼠。从各大鼠上除去左右腿肌肉和皮肤。还除去心脏，肝脏和肾脏。切除组织在2％福尔马林固定72小时。固定后，将组织浸入到含有X-gal、亚铁氰化钾和铁氰化钾的溶液内，测定所存在的β-半乳糖苷酶的活性。染色组织，检查并照相。表达广泛分散在大鼠(A)的腿组织，特别是内皮细胞，肌肉和皮肤中。检查大鼠(B)的切除组织表示出在类似细胞种类中的表达，但仅在超声波施加的部位。大鼠(C)显示出在靶腿中的点表达并且分散表达到未靶向的腿中。实施例28本实施例涉及各种类脂组合物的制备。以相应的82∶10∶8摩尔比例共混DPPC、DPPA和DPPE-PEG5000，此类脂混合物在此称作组合物(A)。取部分组合物(A)与实施例2中制得的阳离子类脂化合物以10∶1(w/w)比例混合在去离子蒸馏水中。这后一种混合物在此称作组合物(B)。将组合物(A)和(B)导入到1ml血清管瓶内。用SargentWelch真空泵(Skokie，IL)抽真空并用全氟丙烷气体(FluraChemicalCorp.Newport，TN)替换液面上空间气体。用CrescentDentalWIG-L-BUGTM311B(Lyons，IL)机械摇动器搅动管瓶。振荡后，向部分管瓶中加入肝素(ElkinSinnsInc.，CherryHill，NJ)，类脂与肝素的摩尔比大约为5∶1。肝素和组合物(A)的混合物在此称作组合物(C)。肝素和组合物(B)的混合物在此被称作组合物(D)。随后向组合物(A)、(B)、(C)和(D)中分别加入重组人随后向组合物(A)、(B)、(C)和(D)中分别加入重组人碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)(Sigma，St.Louis，MO)，所得混合物在此分别称作组合物(E)、(F)、(G)和(H)。以5∶1摩尔比(BFGF肝素)将BFGF加到含有肝素的组合物(组合物(C)和(D))中。采用Accusizer770(ParticleSizingSystems，SantaBarbara，CA)，分级组合物(A)至(H)各至少三组样品。分级表明，组合物(A)至(G)中的泡囊的尺寸没有区别。但是，含有阳离子类脂、肝素和BFGF的组合物(H)的泡囊具有较小的平均尺寸。然后利用天然聚丙烯酰胺凝胶(蛋白质凝胶PAGE混合物，BoehringerMannheim，Indianapolis，IN)分析组合物(E)至(H)，鉴定肝素和BFGF的结合特性。凝胶在HoeferSE400板凝胶装置(HoeferScientificSanFranciso，CA)中熔化。利用电泳电源(MBP300，IBI，Rochester，NY)，凝胶以恒电流熔化。尔后采用快速考马斯蓝(EastmanKodak，Rochester，NY)染色方法染色凝胶并目视分析。凝胶电泳确认，在组合物(H)中，阳离子类脂的存在增强了肝素以及BFGF的结合。预期阴离子性肝素与阳离子类脂结合，且阳离子性BFGF与肝素结合。不含肝素和阳离子类脂的组合物中的BFGF在电泳过程中迁移。实施例29重复实施例16，只是用血管内皮生长因子(VEGF)替代抗-CEA抗原。实施例30以82∶10∶8摩尔％将DPPC、DPPA和DPPE-PEG5000混合到生理盐水∶丙二醇∶甘油(8∶1∶1，w/w/w)中。溶液中类脂总浓度为1mg/mL。向此混合物中加入重组人生长因子，浓度10wt％(基于类脂的总重量)。取小份(1.5mL)此混合物放入到3mL玻璃管瓶内并将管瓶内液面上空间气体用全氟丙烷气体交换。密封管瓶并摇动，产生结合有人生长激素的气体填充泡囊，可用于靶向内皮细胞。泡囊的平均直径为约3μm。实施例31以92∶8摩尔比，将二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和DPPE-PEG5000混合到无菌水中。类脂浓度约1mg/mL。利用酰胺结合法，用10摩尔％(重量)碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)衍生脱乙酰壳多糖，连接脱乙酰壳多糖的氨基到bFGF的羧基部分上。将衍生脱乙酰壳多糖加到类脂悬浮液中，其加入量应能提供基本等浓度脱乙酰壳多糖中的阳离子基团和DSPG中的阴离子基团。取小份此溶液(1.5mL)放入到3mL管瓶内并用全氟丁烷替代液面上空间的气体。密封管瓶并用ESPECapmix(Seefeld，Germany)振荡，得到用于靶向内皮细胞的气体填充泡囊。实施例32用DSPE和α，ω-双羧甲基)PEG2000(ShearwaterPolymer，Huntsville，AL)制备聚乙二醇化类脂，从而得到MeO2C-PEG-DSPE。用柱色谱(硅胶)纯化该类脂，得到游离酸(HO2C-PEG-DSPE)，然后将VEGF连接到游离羧基上。以82∶10∶6∶2摩尔比将DPPC，DSPA，DSPE-PEG和DSPEPEG-VEGF混合至生理盐水∶甘油∶丙二醇(8∶1∶1，w/w/w)中，类脂总浓度达到1.5mg/ml。取小份此混合物(1.5mL)放入到3mL无菌管瓶内，并在30℃下将管瓶中液面上空间的气体用全氟戊烷气体替换，密封管瓶。利用ESPECapmisx(Seefeld，Germany)，在30℃以3,200rpm振荡管瓶约90秒，产生全氟戊烷气体填充的靶向泡囊。实施例33以65∶27∶8摩尔比将，DSPC、胆固醇和DPPA混合到生理盐水∶丙二醇∶甘油(8∶1∶1，w/w/w)中，总类脂浓度为5mg/mL。取小份此混合物(1.5mL)放入到无菌管瓶内，并在将管瓶中液面上空间的气体用全氟丁烷气体替换，密封管瓶并用ESPECapmisx(Seefeld，Germany)振荡管瓶约5分钟，得到本发明的泡囊组合物。对已给用高胆固醇食物的Watanabi兔静脉给用0.10mL/Kg剂量泡囊组合物。给药后，进行超声波成像约25分钟，成像表明泡囊聚焦在粥样硬化斑侵袭的内皮细胞区域。这说明本发明的泡囊组合物可用于检测内皮细胞的粥样硬化区。实施例34重复实施例33，其中除所用类脂外，还包括提供酰胺键与DPPE-PEG-羧酸化物共价连接的胆甾醇胺。这样类脂混合物包括DPPC、DPPE-PEG5000、DPPE-PEG-胆甾醇胺和DPPA，它们以82∶7∶1∶10摩尔％混合。实施例35重复实施例33，只是类脂浓度增高至约5mg/mL，且悬浮介质包括生理盐水、海藻糖(10mg/mL)和pluronicF-68(10mg/mL)的溶液。此类脂悬浮液用Microfluidizer(Microfluidics，Newton，MA)以16,000psi微乳化，共10个来回。冻干所形成的泡囊组合物，并通过缓慢注入全氟丁烷气体，在72小时内使冻干室的上部空间逐渐恢复至环境压力。所形成的气体填充的冻干泡囊在使用之前以干粉形式贮藏。实施例36重复实施例35，只是类脂浓度将增大至约25mg/mL，且悬浮介质包括生理盐水、山梨糖醇(20mg/mL)和pluronicF-68(20mg/mL)的溶液。将类脂悬浮液冷却至-4℃，并向此混合物中加入全氟戊烷，使全氟戊烷的浓度达到8μL/mL溶液。将此混合物以16,000psi通过保持在4℃的微硫化器，共20个来回。从而得到全氟戊烷填充的泡囊组合物。静脉注射该组合物到患者体内，在体内形成可用于靶向内皮细胞的气体填充泡囊。气体填充泡囊也可在静脉注射之前按下所述制得温热泡囊组合物至高于约30℃，利用如ESPEcapmix(Seefeld，Germany)或其它摇动器或搅拌装置搅动制得，或者通过抽动填充由全氟戊烷填充的泡囊组合物的注射器的活塞，降低压力并转化全氟戊烷液体成全氟戊烷气体来制备。实施例37用异丁烯酰氯酯化12-羟基十二烷酸并转化酯成酸酐，得到12-(异丁烯酰氧基)十二烷酸酐。用12-(异丁烯酰氧基)十二烷酸酐酰化衍生自卵磷脂的L-α-甘油胆碱磷酸，产生双[12-(异丁烯酰)氧基十二烷酰基]-L-α-磷脂酰胆碱(1)。利用由粗制响尾蛇毒液(Crotalusadamanteus)得到的磷脂酶酶促水解化合物(1)，接着用棕榈酰酐酰化，得到1-[2-(异丁烯酰氧基)十二烷酰基]-2-棕榈酰基-L-α-甘油磷酰胆碱(2)。将上述产物(2)与生理盐水混合，其中类脂的浓度为3mg/mL。向此混合物中加入DSPE-PEG-VEGF，其浓度为0.30mg/mL。取少量此溶液(1.5mL)放入无菌3mL管瓶内。将管瓶的液面上空间抽真空并全氟丙烷气体置换，密封管瓶并用光不透性箔纸缠绕。将管瓶放在ESPECapmix(Seefeld，Germany)振荡约3分钟，得到气体ESPECapmix(Seefeld，Germany)振荡约3分钟，得到气体填充泡囊。除去箔纸并用光(254nm)照射泡囊组合物，得到靶向内皮细胞的聚合气体填充泡囊、该泡囊载有VEGF。实施例38重复实施例37，只是将类脂(2)与DSPE-PEG(参见实施例8)结合。在用ESPECapmix(Seefeld.Germany)摇动之前，将VEGF与此混合物混合，而不是共价连接到DSPE-PEG上。光聚合之后，将VEGF直接嵌入涂布泡囊的聚合类脂膜中。实施例39本实施例概括性涉及白蛋白泡囊的制备，该泡囊被内部交联并包括通过连接聚氧(C1-4)亚烷基链修饰的表面，如公开的国际专利WO95/00126所述，此文献内容在此全部并入本文用作参考。亚烷基链修饰物的末端包含活性基团，而不是WO95/00126中的亚烷基链的末端为醚基。活性基团包括结合内皮细胞的靶向配位体的基团。实施例39A以500mL/分钟速率将5％人牛血清白蛋白(5mL)的水溶液导入到超声波反应器内。使用SonifierB-30(Branson，FRG)超声波处理混合物约15分钟，能量负荷为100瓦/cm2。通过冷冻反应容器保持温度为22℃。如果需要的话，此混合物中可包含生物活性剂如药物。通过加到白蛋白溶液(戊二醛饱和的二氯甲烷(0.2mL)溶液)内引发交联。搅拌所得溶液约1小时。依次用甲醇，丙酮和正己烷洗涤后，得到交联的白蛋白泡囊，为棕色粉末，并真空干燥约24小时。利用Nicomps激光光颗粒散射系统在大约200nm处确定所得泡囊的颗粒尺寸。实施例39B通过用4叶片高速搅拌机替代高强度乳化法并使用高浓度白蛋白，例如约10至约25％浓度，可以制得具有大于实施例39A中所制泡囊直径的白蛋白泡囊。如上面实施例39A所述进行交联。实施例39C本实施例涉及气体填充的泡囊的制备。按下所述制备白蛋白泡囊在无菌管瓶内放入5mL5％白蛋白并在液面上空间中充入全氟丁烷气体。用ESPECapmix(Seefeld，Germany)以3,300rpm摇动管瓶约5分钟，并按上面实施例39A所述进行交联。实施例39D本实施例涉及气体填充的白蛋白泡囊的制备。通过超声波处理含5％人血清白蛋白溶液的管瓶和液面上空间的全氟丙烷气体，制备白蛋白泡囊。该超声处理包括在中等功率设置下(HeatSystemsProbe，Farmingdale，NY)将超声波发生器角尖端最低程度浸入到液体内界面内约5分钟。如上实施例39A所述交联白蛋白泡囊。实施例39E本实施例涉及偶合杂双官能化PEG到上面制得的白蛋白泡囊上。将α-氨基ω-羧基-PEG5000(ShearwaterPolymers)的ω羧基用合适的酯官能物例如苄基酯保护。通过用1，1-羰基二咪唑活化蛋白质上的合适氨基酸部分如天冬氨酸或谷氨酸部分，使PEG的氨基共价键合到白蛋白泡囊上，使白蛋白与PEG的重量比为10∶1。PEG通过酰胺键共价键合到白蛋白上之后，除去苄基酯基团，通过用1，1-羰基二咪唑活化PEG的羧酸化物，使aFGF与游离羧基连接。这样提供了经PEG连接基键合到白蛋白泡囊上的内皮靶向配位体。另一方面，偶合也可通过用羰基二咪唑活化aFGF的适宜氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，接着加入羧基保护的α-氨基ω-羧基-PEG而完成。被护羧基将被脱保护，而未保护的羧基被羰基二咪唑活化。混合活化的aFGF-PEG并与白蛋白泡囊反应。通过在真空下小心脱水泡囊将气体注入到泡囊内，并逐渐用气体如全氟丁烷恢复至环境压力。在脱水和气体注入步骤之前可加入一种或多种表面活性剂如pouronicF-68。实施例40本实施例涉及气体填充的笼形物的制备。用适宜的酯官能物如苄基酯保护α-羟基，ω-羧基-PEG2000的ω羧基。在0-5℃，将被护化合物与一当量POCl3在Et3N和CHCl3中反应，转化羟基成氯化磷酯。尔后将此化合物与过量碳酸氢钠反应产生相应的磷酸钠盐(PEG-PO4Na2)用pH3.0的HCl酸化该盐，得到相应的酸(PEG-PO4H2)。采用约100分子量分级颗粒的膜向纯净水逆向渗析此产物。渗析后，将上述磷酸产物(2g)与焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)(8g)在水(100mL)中化合。将此溶液导入到Buchi喷雾干燥装置中并喷雾干燥。真空下于120℃烘干所得颗粒，得到空心PEG涂层的焦磷酸盐泡囊。将这些泡囊再悬浮在水介质中，除去苄基保护基。用1，1-羰基二咪唑活化PEG的脱保护羧基，并偶合所得化合物到靶向内皮细胞的ELAM的单克隆抗体上。向含靶向泡囊的水介质中加入DDPC和pluronicF-68，使其浓度分别达到1mg/mL和5mg/mL。加热含泡囊的水介质至约45℃，手动缓慢搅动并在保持此温度下利用旋转蒸发器真空干燥。将所得干燥物质加到适宜的容器内并冻干。在约48小时内向容器的液面上空间内逐渐注入全氟丁烷气体，直至达到环境压力。所得气体填充的焦磷酸盐笼形物在使用之前以冻干粉末形式贮藏。实施例41在100mL蒸馏水中溶解3.68gCaCl2H2O，制备0.25MCa+2溶液。用0.1M氢氧化钠调节溶液的pH至11。通过在10mL蒸馏水中溶解0.75g此盐制备0.74M磷酸二氢钾(KH2PO4)溶液。向该溶液内加入1.75g双官能化PEG、α-苯基羧基酯、ω-磷酰基-PEG5000。pH再用0.1MNaOH调节至pH11。在剧烈搅拌下向CaCL2溶液内滴加磷酸二氢钾/PEG磷酸盐溶液。所得沉淀经单颗粒光学筛分和光学显微镜分级。颗粒直径在约1至2μm范围内。过滤颗粒并再悬浮到生理盐水中，从羧基上除去苯基。将羧基用1，1-羰基二咪唑活化并与对ELAM具有特异性的单克隆抗体反应。单克隆抗体可根据Kohler和Milstein在“自然”(Nature)1975，256495中羧酸的方法用常规技术制备，其中此文献内容在此全部并入本文用作参考。将颗粒悬浮在pluronicF-68(20mg/mL)中，将此悬浮液导入到合适容器中并冻干。容器液面上的空间逐渐用全氟丙烷气体平衡至环境压力，得到羟磷灰石气体笼形物。实施例42对大鼠进行体内试验，该试验说明实施例3的阳离子类脂化合物胞内传递遗传物质的高效力。此试验还说明超声波能量用于靶向到体内具有含遗传物质的泡囊组合物的特定组织的效力。通过混合质粒pSVβ-gal(Promega，Madison，WI)(含有β-半乳糖苷酶基因y和实施例3中制得的阳离子类脂化合物化合它们。尾静脉注射所形成的混合物到三组SpragueDawley鼠(鼠组(A)，(B)和(C))的各组中。(A)组大鼠不进行超声波处理。在向(B)组和(C)组大鼠的各组注射过程中，对其后腿内部施加超声波能量。48小时后，对鼠施行安乐死并去除组织。将组织在2％福尔马林中固定72小时，切成薄片并放入到X-gal溶液内。在37℃温育16小时后，检查组织。(A)组大鼠的组织显示为蓝包，这为普通转染的表示。(B)组及(C)组大鼠的组织仅在施加超声波能量的部位显示为蓝色。这表明基因表达的定位可利用本发明的化合物及方法实现。实施例43将新鲜人血施加到纱布条(TillotsonHealthCareBedford，NH)上并使之结块。在Tygon管中铸成1％琼脂糖(BoehringerMannheimBiochemical，Indianapolis，Indiana)支座板。将载有血块的纱布条插入到Tygon管内。在管内还插入线内混合元件(Cole-Parmer，Chicago，IL)以产生湍流。采用MasterFlex蠕动泵(Cole-Parmer)泵入磷酸缓冲盐水(BoehringerMannheimBiochemcial)浸没整个纱布条。采用带有7.5MHz的外周血管换能器(Phoenix，AZ)的AcousticImaging5200超声波仪进行超声波成像。换能器固定在环架上并从支座板的下面进行成像。待未结合的血块从纱布条上洗去之后，向大约2mL/分钟流速的PBS流中注射各1mL的靶向GPIIbIIIa的靶向泡囊组合物和实施例的泡囊组合物(非靶向)。使泡囊在此速度下结合2分钟，然后将流速往上调到6mL/分钟，回收未结合泡囊。在以6mL/分钟速率洗涤后，靶向泡囊结合在纱布条上，而非靶向泡囊则被洗去。超声波影像显示出结合有靶向GPIIbIIIa泡囊的血块具有增强的回波发生。采用Macintosh660AV计算机(AppleComputing，Cupertino，CA)进行脱机电视显像测密分析。选择血块的全部面积并测定电视显像测密术单位。利用Image1.55(NationalInstitutesofHealth，Washington，DC)捕获影像并分析。这种分析包括捕积并叠加造影前基线影像和造影后影像，并从造影后影像中扣除造影前影像。这种捕积、叠加和扣除还可以在洗去未结合泡囊之前和之后进行。这种电视显像测密分析不仅可使用连续式超声波还可以使用间歇式超声波来进行。该分析所得数据见下表中所示，其中高数值表示改善的造影效果。表4靶向泡囊的电视显像测密分析-超声波背散射定量观察上表，显示出，与非靶向泡囊相比，靶向泡囊的背散射增强。进行T-试验，该试验说明在p＜0.01的连续影像和间歇影像成像中，与非靶向泡囊相比，靶向泡囊的电视光密度信号明显增强。实施例44本实施例涉及具有下式结构的DPGS-NH-PEG-NH-马米酰亚胺的制备。A.制备二棕榈酰甘由琥珀酸酯-聚乙二醇-胺(DPGS-NH-PEG-NH2)。向100mL圆底烧瓶内加入DPGS(98mg，0.147mmol，leq.)的CH2Cl2溶液。向另一圆底烧瓶(100mL)内加入H2N-PEG-NH2(PEG-二胺)(50mg，0.147mmol，leq.)的CH2Cl2溶液。向PEG-二胺溶液内立刻加入DCC(31mg，0.15mmol，1.02eq)的CHCl3(5mL)溶液。在约0-约5℃下，将形成的DCC和PEG-二胺混合物滴加到DPGS溶液内。将所形成的反应混合物加热至室温。搅拌24小时后，向反应混合物中加入去离子蒸馏水(50mL)，并滤除所形成的沉淀(二环己基脲)。利用250mL分离漏斗分离下层有机层并将其干燥(1硫酸钠)。过滤干燥过的有机溶液并向滤液中加入80mL乙腈。滤除残余的白色沉淀并真空浓缩滤液，得到0.44gDPGS-NH-PEG-NH2，为固体产物。IR1700cm-1。TLCRf0.65。B.制备DPGS-PEG-NH-马来酰亚胺在100mL圆底烧瓶内加入步骤A所得的DPGS-NH-PEG-NH2(0.44g，0.13mmol，leq.)的CH2Cl2(10mL)溶液。向此溶液内加入三乙胺(13mg，0.13mmol，leq.)的CH2Cl2溶液。尔后向此混合物中滴加入34.6mgN-马来酰基-β-氨基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(34.6mg)的CH2Cl2(10mL)溶液。室温搅拌过夜后，向反应混合物中加入去离子蒸馏水(30mL)并再搅拌3小时。利用分液漏斗分离下层有机层并干燥(硫酸钠)。过滤有机层并真空浓缩滤液，得到360mg标题化合物，为蜡状白色固体。IR1740cm-1，1670cm-1，1100cm-1。TLCRf0.75。实施例45本实施例涉及具有下述结构的1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基亚乙基羰基-亚胺基-聚乙二醇乙基氨基羰基亚乙基马来酰亚胺的制备。A.制备1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基亚乙基羰基亚胺基聚乙二醇乙胺(DPPE-NH-PEG-NH2)。向DPPE琥珀酸酯(79mg)和ω，ω′-二氨基聚乙二醇(340mg)的二氯甲烷(20mL)冷(0-5℃)溶液内加入DCC(22mg)，的二氯甲烷(10mL)溶液。在0-5℃下搅拌反应混合物4小时，然后于室温下搅拌过夜。加水(10mL)，并再搅拌反应混合物一小时。分出下层有机层并利用旋转蒸发器真空浓度。将残留物溶于乙腈中并滤除沉淀。真空浓缩有机溶液，得到390mgDPPE-NH-PEG-NH2，为白色固体。B.制备DPPE-NH-PEG-NH-马来酰亚胺向步骤A所得的DPPE-NH-PEG-NH2(210mg)和三乙胺(20mg)的二氯甲烷(20mL)冷(0-5℃)溶液内加入马来酰亚胺基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(26mg)的二氯甲烷(10mL)溶液。在0-5℃下搅拌所形成的混合物1小时，尔后室温搅拌过夜。加入10mL水并在搅拌下用稀盐酸酸化所得混合物至pH3。分离有机层，水洗(10mL)并干燥(硫酸钠)。利用旋转蒸发器真空浓缩至干，得到210mg标题化合物(DPPE-NH-PEG-NH-马来酰亚胺)，为白色固体。实施例46将Fab′或F(ab′)2片断经类脂-PEG-马来酰亚胺类脂与气体填充的泡囊结合。Fab′或F(ab′)2片断通过利用购自Pierce(RockfordIL)的Fab′和/或F(ab′)2试剂盒，由抗骨骼肌球蛋白(SigmaChemical，St.Louis，MO)制得。Fab′片断通过用木瓜蛋白酶消化抗体制备。这样从抗体的Fc区切割下两个Fab′片断。然后将Fc片断结合到A蛋白柱上并收集Fab′片断。尔后将Fab′片断冻干(LabconcoLyph-Lock12，KansasCity.MO)并作好用于结合到类脂-PEG-马来酰亚胺类脂上的准备。以与Fab′的制备类似的方式制备F(ab′)2片断。不过用胃蛋白酶代替木瓜蛋白酶。胃蛋白酶在Fc区切割下更多个Fab′片断，并且每两个Fab′片断仍保持连接。然后冻干F(ab′)2片断，将各种片断再悬浮在偶联缓冲液(150mMNaCl，10mMMOPS，0.1mMEDTA，50μmDTPA，pH6.5)中(所有上述物质均购自SigmaChemical，St.Louis，MO)，其中片断的浓度为1mg/mL。然后加入类脂-PEG-马来酰亚胺(0.2-10mM)，将混合物在4℃培养16小时。用聚丙烯酰胺电泳凝胶分析所得产物，确定Fab′和/或F(ab′)2片断是否已结合到类脂上。这可以通过观测分子量的变化来确定。然后采用1wt％Fab′和/或F(ab′)2片断结合类脂制备靶向泡囊。实施例47本实施例涉及具有下式结构的DPGS-NH-PEG-NH-PDP的制备。采用实施例44步骤A的方法制备二棕榈酰基甘油基琥珀酸酯-聚乙二醇-胺(DPGS-NH-PEG-NH2)。将DPGS-NH-PEG-NH2(440mg，0.13mmol)和三乙胺(13mg，0.13mmol)溶于10mL二氯甲烷内。向此溶液内加入3-(2-吡啶基联硫基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(PDP)(31mg)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温搅拌过夜后，向反应混合物中加入去离子水(30mL)并继续搅拌3小时。利用分液漏斗分离出下层有机层并干燥(硫酸钠)。过滤有机层并真空浓缩滤液，得到360mg标题化合物(DPGS-NH-PEG-NH-PDP)，为蜡状白色固体。实施例48本实施例涉及具有下式结构的DPPE-NH-PEG-NH-PDP的合成。采用实施例45步骤A所述的方法制备1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-羰基亚乙基羰基亚氨基聚乙二醇乙胺(DPPE-NH-PEG-NH2)。将210mg此物质与20mg-乙胺在20mL二氯甲烷中化合。将此溶液加到3-(2-吡啶基联硫基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(PDP)(31mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在0-5℃下搅拌此混合物1小时，然后于室温搅拌过夜。加入10mL蒸馏水并在搅拌下用稀盐酸酸化所得混合物酯pH3。分离有机层，水(10mL)洗并干燥(硫酸钠)。过滤有机层并利用旋转蒸发器真空浓缩至干，得到210mg标题化合物(DPPE-NH-PEG-NH-PDP)，为白色固体。实施例49本实施例涉及具有下式结构的本发明类脂-亲水聚合物-蛋白质共轭物的制备。其中“A”代表A蛋白通过DPPE-NH-PEG-NH-PDP中-S-S-二疏键的硫原子与蛋白质的巯基反应，键连实施例48的化合物与A蛋白。所得化合物用于形成载有蛋白质的泡囊，如载有蛋白质的脂质体。实施例50本实施例涉及具有下式结构的本发明类脂-亲水聚合物-蛋白质共轭物的制备。偶连实施例47的化合物(DPGS-NH-PEG-NH-PDP)和马来酰亚胺标记的A蛋白，得到上述化合物。实施例51本实施例涉及具有下式结构的DPGS-NH-PEG-葡萄糖的制备。A.NH2-PEG-葡萄糖的制备按照C.A.A.vanBroeckel和J.H.vanBoom在“四面体”，41，4545(1985)中所述的方法，制备2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基溴(0.6g)。使用活化分子筛干燥上述化合物在DMF中与ω-三氟乙酰基氨基聚乙二醇(3.5g)(该化合物由ω-氨基聚乙二醇和三氟乙酸酐制备)以及二异丙基乙胺(DIEA)(1.2mL)的混合物。氮气气氛下搅拌所形成的溶液4天。溶液用氯仿(150mL)稀释并用10％碳酸氢钠(50mL)及水洗涤。真空浓缩有机层，并在室温下用碳酸钠甲醇-水溶液处理所得残留物2天。真空除去溶剂，残留物用氯仿(100mL)提取两次。合并氯仿提取液并真空浓缩，将残留物溶于甲醇中，在10％钯-碳(0.45g)存在下于4大气压压力下室温氢化。滤除催化剂并真空浓缩滤液，得到NH2-PEG-葡萄糖(3g)，为白色固体。产物用硅胶柱色谱纯化，并用氯仿-甲醇-水为无梯度洗脱剂洗脱。B.制备DPGS-NH-PEG-葡萄糖混合步骤A所得的NH2-PEG-葡萄糖(1g)、三乙胺(0.5g)和乙腈及水(50∶50)的溶液，并加到实施例13A得到的DPGS-琥珀酰亚胺(0.15g)的乙腈(10mL)冷(0-5℃)溶液中。室温搅拌所形成的混合物两天并蒸除乙腈。所得残留物用水稀释至50mL，通过500MWCO膜渗析，并东干，得到标题化合物(DPGS-NH-PEG-葡萄糖)，为白色固体。实施例52本实施例涉及具有下式结构的DPGS-NH-PEG-N-甘露糖的制备。A制备α-溴-乙酰氨基-D-甘露糖混合D-甘露糖胺盐酸盐(2.1g)、三乙胺(3g)和DMF(50mL)，并在搅拌下将它们加到α-溴乙酰溴(2g)的二氯甲烷冷(0-5℃溶液中。室温搅拌所得混合物8小时然后倾入到冰水(50mL)中。搅拌此含水混合物1小时，随后真空浓缩至干。用水和乙醇混合物重结晶所得残留物，得到α-溴乙酰氨基-D-甘露糖(2.1g)，为白色固体。B.制备DPGS-NH-PEG-NH-甘露糖将步骤A所得的α-溴乙酰氨基-D-甘露糖(0.3g)、实施例44A制得的DPGS-NH-PEG-NH2(4g)、碳酸钠(0.2g)和K1(20mg)在1∶1的水和乙醇混合液中化合。加热所形成的混合物至40℃反应8小时。用旋转蒸发器蒸除乙醇，含水残留物则通过500MWCO膜渗析并冻干，得到4g标题化合物(DPGS-NH-PEG-NH-甘露糖)，为白色固体。下述各实施例涉及靶向泡囊的制备。实施例53将白蛋白泡囊(或白蛋白涂层气泡)悬浮在pH大于8的缓冲液中。在0-5℃下，向此悬浮液内加入3-(2-吡啶基)联硫基丙酸N-羟基-琥珀酰亚胺酯(SPDP)的乙腈溶液。所得混合物在室温下培养2天并利用500MWCO膜渗析，得到载有吡啶基联硫基丙酰基的白蛋白泡囊。然后将马来酰亚胺基苯基丁酸酯共轭抗体(MPB-AB)用表面修饰的白蛋白泡囊培养，得到与白蛋白泡囊连接的抗体。实施例54将聚谷氨酸泡囊(或聚谷氨酸涂层气泡)悬浮到水中。在0-5℃下，向此悬浮液内加入乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液。缓和搅拌所得混合物4小时，然后加入肽溶液(溶在pH8-9.5的缓冲液中)。室温温育此混合物2天，并通过500MWCO膜渗析，得到肽共轭的聚谷氨酸泡囊。实施例55重复实施例53，只是用由氰基甲基丙烯酸甲酯(2-氰基-2-丙烯酸甲酯)和ω-氨基-四甘醇甲基丙烯酸酯的共聚物配制的泡囊替代白蛋白泡囊。实施列56本实施例涉及类脂-聚合物-肽共轭物以及由其制得的靶向泡囊的制备。在圆底烧瓶内加入1当量带有叔丁氧基羰基(t-Boc)保护基的α-氨基ω-羧基PEG-4000。加入溶在N-甲基吡咯烷酮中的羰基二咪唑(CDI)(leq.)和羟基苯并三唑(leq.)活化上述化合物。向此溶液内加入氨基末端脱保护的肽Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val。搅拌所形成的溶液，通过亚甲蓝或茚三酮分析定期检测游离氨基。当不存在进步证据说明存在游离氨基末端后，加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱保护所有混合物。然后利用标准方法分离来自PEG的游离胺。在另一烧瓶内加入DPPE(leq)的DMF溶液和羰基二咪唑(leq)。在分子筛(4埃)存在下继续搅拌一小时。然后向此混合物中加入PEG-肽配位体混合物，接着继续搅拌。然后真空干燥混合物并加到DEAE琼脂糖凝胶尺寸排阻层析柱内，由此分离DPPE-PEG-肽共轭物。随后采用标准方法由DPPE-PEG-肽制备气体填充泡囊。实施例57本实施例涉及具有下式结构的DPGS-PEG-环肽的制备。利用标准肽合成法制备环状[D-2-氨基丁酰基-N-2-甲基-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-3-(氨基甲基苯甲酸)]。在0-5℃下，向66mg该环肽在20mL水中的溶液内加入乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)的水(10mL)溶液。在0-5℃下搅拌所得混合物4小时，接着室温搅拌8小时。0-5℃下，向此溶液内加入实施例44A的DPGS-NH-PEG-NH2(400mg)的乙腈(10mL)溶液。室温搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物，并将含水残留物通过1000MWCO膜渗析。冻干得到上述化合物(410mg)，为白色固体。实施例58本实施例涉及由环肽靶向的泡囊的制备。0-5℃下，向环状[D-2-氨基丁酰基-N-2-甲基-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-3-(氨基甲基苯甲酸)](66mg)的水(20mL)溶液中加入乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)的水(10mL)溶液。在0-5℃下搅拌所得混合物4小时，接着室温搅拌8小时。然后在0-5℃下，将反应混合物加到白蛋白泡囊的悬浮液内。室温温育所得混合物两天，过滤并采用具有1000MWCO的膜渗析，得到由卟啉靶向配位体靶向的白蛋白泡囊。实施例59重复实施例58，只是用由氰基甲基丙烯酸甲酯(2-氰基-2-丙烯酸甲酯)和ω-氨基-四甘醇甲基丙烯酸酯的共聚物配制的泡囊替代白蛋白泡囊。本文件中所引用或描述的各件专利、专利申请和其它文献所公开的内容在此全部并入本文用作参考。除本文所描述的之外，对本领域技术人员而言，根据前面所述的方法对本发明进行的各种改进都是显而易见的。这些改进也将落在本申请所附的权利要求书的范围之中。权利要求1.用于诊断成像的造影剂，该造影剂含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。2.根据权利要求1的造影剂，其中所述的造影剂含有类脂。3.根据权利要求2的造影剂，其中所述的类脂含有磷脂。4.根据权利要求3的造影剂，其中所述的磷脂选自磷脂酰氯、磷脂酰乙醇胺和磷脂酸。5.根据权利要求4的造影剂，其中所述的磷脂酰氯选自二油酰磷脂酰氯、二肉豆蔻酰磷脂酰氯、二棕榈酰磷脂酰氯和二硬脂酰磷脂酰氯。6.根据权利要求5的造影剂，其中所述的磷脂酰氯含有二棕榈酰磷脂酰氯。7.根据权利要求6的造影剂，其中所述的磷脂酰乙醇胺选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺和1-十六烷基-2-棕榈酰磷脂酰乙醇胺。8.根据权利要求7的造影剂，其中所述的磷脂酰乙醇胺含有二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。9.根据权利要求4的造影剂，其中所述的磷脂酸含有二棕榈酰磷脂酸。10.根据权利要求2的造影剂，其中所述的类脂进一步含有聚合物。11.根据权利要求10的造影剂，其中所述的聚合物含有亲水聚合物。12.根据权利要求11的造影剂，其中所述的聚合物含有聚乙二醇。13.根据权利要求1的造影利，其中所述的造影剂含有蛋白质。14.根据权利要求13的造影剂，其中所述的蛋白质含有白蛋白。15.根据权利要求1的造影剂，其中所述的造影剂含有聚合物。16.根据权利要求15的造影剂，其中所述的聚合物包含合成聚合物或由单体制得的共聚物，所述单体选自丙烯酸、异丁烯酸、哌嗪、丁烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、乳酸、乙醇酸、ε-己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟基烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、环氧丙烷、乙二醇、羟基烷基异丁烯酸酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的异丁烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二-1-醇、乙烯基乙酸酯、丙烯氰、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基-苄基-苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-硫氧基乙基异丁烯酸钠、乙烯基吡啶、异丁烯酸氨基乙酯和2-异丁烯酰氧基三甲基-氯化铵。17.根据权利要求15的造影剂，其中所述的聚合物包含选自下列的合成聚合物或共聚物聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚异丁烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、环氧树脂、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚酰胺、聚亚乙烯-聚丙烯氰、聚亚乙烯-聚丙烯氰-聚异丁烯酸甲酯和聚苯乙烯-聚丙烯氰。18.根据权利要求17的造影剂，其中所述的聚合物包含聚亚乙烯-聚丙烯腈共聚物。19.根据权利要求1的造影剂，其中所述的气体包含氟化气体。20.根据权利要求19的造影剂，其中所述的氟化气体选自全氟化碳、六氟化硫和七氟丙烷。21.根据权利要求20的造影剂，其中所述的氟化气体包含全氟化碳。22.根据权利要求21的造影剂，其中所述的全氟化碳选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷和全氟环丁烷。23.根据权利要求1的造影剂，其中所述的气体至少有部分是由气体前体衍生的。24.根据权利要求23的造影剂，其中所述的气体前体的沸点大于大约37℃。25.根据权利要求23的造影剂，其中所述的气体前体包含氟化物。26.根据权利要求25的造影剂，其中所述的氟化物包含全氟化碳。27.根据权利要求25的造影剂，其中所述的全氟化碳选自全氟戊烷和全氟己烷。28.根据权利要求1的造影剂，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽、糖、类固醇、类固醇类似物、生物活性剂和遗传物质。29.根据权利要求27的造影剂，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽和糖。30.根据权利要求29的造影剂，其中所述的靶向配位体选自蛋白质和肽。31.根据权利要求1的造影剂，其中所述的造影剂包含泡囊。32.根据权利要求31的造影剂，其中所述的泡囊选自胶束和脂质体。33.一种靶向组合物，该组合物包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。34.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物靶向动脉硬化区域。35.根据权利要求34的靶向组合物，其中所述的动脉硬化包括动脉硬化斑。36.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物靶向梗塞的心肌。37.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物靶向癌细胞。38.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物包含靶向类脂组合物。39.根据权利要求38的靶向类脂组合物，其中所述的类脂包含磷脂。40.根据权利要求39的靶向类脂组合物，其中所述的磷脂选自磷脂酰氯、磷脂酰乙醇胺和磷脂酸。41.根据权利要求40的靶向类脂组合物，其中所述的磷脂酰氯选自二油酰磷脂酰氯、二肉豆蔻酰磷脂酰氯、二棕榈酰磷脂酰氯和二硬脂酰磷脂酰氯。42.根据权利要求41的靶向类脂组合物，其中所述的磷脂酰氯包含二棕榈酰磷脂酰氯。43.根据权利要求40的靶向类脂组合物，其中所述的磷脂酰乙醇胺选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺和1-十六烷基-2-棕榈酰磷脂酰乙醇胺。44.根据权利要求43的靶向类脂组合物，其中所述的磷脂酰乙醇胺含有二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。45.根据权利要求40的靶向类脂组合物，其中所述的磷脂酸含有二棕榈酰磷脂酸。46.根据权利要求38的靶向类脂组合物，其中所述的类脂进一步含有聚合物。47.根据权利要求46的靶向类脂组合物，其中所述的聚合物含有亲水聚合物。48.根据权利要求47的靶向类脂组合物，其中所述的聚合物含有聚乙二醇。49.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物含有靶向蛋白质组合物。50.根据权利要求49的靶向蛋白质组合物，其中所述的蛋白质含有白蛋白。51.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物含有靶向聚合物。52.根据权利要求51的靶向聚合物组合物，其中所述的聚合物包含合成聚合物或由单体制得的共聚物，所述单体选自丙烯酸、异丁烯酸、哌嗪、丁烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、乳酸、乙醇酸、ε-己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟基烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、环氧丙烷、乙二醇、羟基烷基异丁烯酸酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的异丁烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二-1-醇、乙烯基乙酸酯、丙烯氰、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基-苄基-苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-硫氧基乙基异丁烯酸钠、乙烯基吡啶、异丁烯酸氨基乙酯和2-异丁烯酰氧基三甲基-氯化铵。53.根据权利要求51的靶向聚合物组合物，其中所述的聚合物包含选自下列的合成聚合物或共聚物聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚异丁烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、环氧树脂、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚酰胺、聚亚乙烯-聚丙烯氰、聚亚乙烯-聚丙烯氰-聚异丁烯酸甲酯和聚苯乙烯-聚丙烯氰。54.根据权利要求53的靶向聚合物组合物，其中所述的聚合物包含聚亚乙烯-聚丙烯腈共聚物。55.根据权利要求33的靶向组合物，其中所述的气体包含氟化气体。56.根据权利要求55的靶向组合物，其中所述的氟化气体选自全氟化碳、六氟化硫和七氟丙烷。57.根据权利要求56的靶向组合物，其中所述的氟化气体包含全氟化碳。58.根据权利要求57的靶向组合物，其中所述的全氟化碳选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷和全氟环丁烷。59.根据权利要求33的靶向组合物，其中所述靶向配位体选自蛋白质、肽、糖、类固醇、类固醇类似物、生物活性剂和遗传物质。60.根据权利要求59的靶向组合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽和糖。61.根据权利要求60的靶向组合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质和肽。62.根据权利要求33的靶向组合物，其中所述的靶向配位体与类脂、蛋白质或聚合物共价或非共价相连。63.根据权利要求62的靶向组合物，其中所述的靶向配位体与类脂、蛋白质或聚合物共价相连。64.根据权利要求63的靶向组合物，其中所述的共价连接包括选自酰胺；硫代酰胺；醚；酯；硫代酯；-O-；-S-；-Sn-，其中n大于1；氨基甲酸酯；-NH-；-NR，其中R为含1至约4个碳原子的烷基；氨基甲酸乙酯和取代亚胺酸酯键的共价键。65.根据权利要求63的靶向组合物，其中所述的共价连接进一步包含交联。66.根据权利要求63的靶向组合物，其中所述的靶向配位体通过连接基团与所述类脂、蛋白质或聚合物共价连接。67.根据权利要求66的靶向组合物，其中所述的连接基团包含亲水聚合物。68.根据权利要求67的靶向组合物，其中所述的亲水聚合物选自聚烯化氧、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、多磷杂环戊二烯、聚(羟基烷基羧酸)和聚噁唑烷。69.根据权利要求68的靶向组合物，其中所述的亲水聚合物包含聚烯化氧。70.根据权利要求69的靶向组合物，其中所述的聚烯化氧选自聚乙二醇和聚丙二醇。71.根据权利要求70的靶向组合物，其中所述的聚烯化氧包含聚乙二醇。72.根据权利要求33的靶向组合物，该组合物含有泡囊。73.根据权利要求72的靶向组合物，其中所述的泡囊包含类脂泡囊。74.根据权利要求73的靶向组合物，其中所述的类脂泡囊选自胶束和脂质体。75.一种泡囊组合物，该组合物在含水载体中包含含有与靶向配位体结合的类脂、聚合物或蛋白质和气体的泡囊，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。76.根据权利要求75的泡囊组合物，其中所述的泡囊包含类脂泡囊。77.根据权利要求76的泡囊组合物，其中所述的类脂泡囊选自胶束和脂质体。78.根据权利要求76的泡囊组合物，其中所述的类脂进一步包含聚合物。79.根据权利要求78的泡囊组合物，其中所述的聚合物含有亲水聚合物。80.根据权利要求79的泡囊组合物，其中所述的聚合物含有聚乙二醇。81.根据权利要求75的泡囊组合物，其中所述的泡囊含有蛋白质泡囊。82.根据权利要求75的泡囊组合物，其中所述的泡囊含有聚合物泡囊。83.根据权利要求75的泡囊组合物，所述泡囊组合物进一步含有气体前体。84.根据权利要求83的泡囊组合物，其中所述的气体前体的沸点大于大约37℃。85.根据权利要求83的泡囊组合物，其中所述的气体前体包含氟化物。86.根据权利要求85的泡囊组合物，其中所述的氟化物包含全氟化碳。87.根据权利要求86的泡囊组合物，其中所述的全氟化碳选自全氟戊烷和全氟己烷。88.根据权利要求75的泡囊组合物，其中所述的泡囊组合物进一步含有生物活性剂。89.一种靶向泡囊组合物，该组合物包含与靶向配位体结合的氟化气体，其中所述的靶向配位体靶向组织或受体。90.根据权利要求89的靶向泡囊组合物，其中所述的组织选自心肌组织、膜组织、层组织、间质组织和肿瘤。91.根据权利要求90的靶向泡囊组合物，其中所述的膜组织选自内皮和上皮。92.根据权利要求89的靶向泡囊组合物，其中所述的受体包含糖蛋白GPIIbIIIa受体。93.根据权利要求89的靶向泡囊组合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽、糖、类固醇、类固醇类似物、生物活性剂和遗传物质。94.根据权利要求93的靶向泡囊组合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽和糖。95.根据权利要求89的靶向泡囊组合物，其中所述的氟化气体选自全氟化碳、六氟化硫和七氟丙烷。96.根据权利要求95的靶向泡囊组合物，其中所述的氟化气体包含全氟化碳。97.根据权利要求96的靶向泡囊组合物，其中所述的全氟化碳选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷和全氟环丁烷。98.根据权利要求89的靶向泡囊组合物，其中所述的气体至少有部分是由气体前体衍生的。99.根据权利要求98的靶向泡囊组合物，其中所述的气体前体的沸点大于约37℃。100.根据权利要求98的靶向泡囊组合物，其中所述的气体前体包含氟化物。101.根据权利要求100的靶向泡囊组合物，其中所述的氟化物包含全氟化碳。102.根据权利要求101的靶向泡囊组合物，其中所述的全氟化碳选自全氟戊烷和全氟己烷。103.一种用于治疗或诊断的制剂，该制剂包含与靶向配位体结合的生物活性剂、类脂、蛋白质或聚合物及气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。104.根据权利要求103的制剂，其中所述的制剂包含泡囊。105.根据权利要求104的制剂，其中所述的泡囊包含类脂泡囊。106.根据权利要求105的制剂，其中所述的泡囊选自胶束和脂质体。107.根据权利要求103的制剂，其中所述的气体至少有部分是由气体前体衍生的。108.一种制备靶向组合物的方法，该方法包括将类脂、蛋白质或聚合物、气体和靶向配位体结合在一起，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。109.根据权利要求108的方法，其中所述的类脂、蛋白质或聚合物与所述的靶向配位体以共价或非共价方式结合在一起。110.根据权利要求109的方法，其中所述的类脂、蛋白质或聚合物与所述的靶向配位体以共价方式结合在一起。111.根据权利要求108的方法，其中所述的所述类脂、蛋白质或聚合物与所述的靶向配位体以共价键方式结合在一起，所述共价键选自酰胺；硫代酰胺；醚；酯；硫代酯；-O-；-S-；-Sn-，其中n大于1；氨基甲酸酯；-NH-；-NR，其中R为含1至约4个碳原子的烷基；氨基甲酸乙酯和取代亚胺酸酯键。112.根据权利要求108的方法，其中所述的类脂、蛋白质或聚合物与所述的靶向配位体以共价交联方式结合在一起。113.根据权利要求108的方法，其中所述的配位体与所述的类脂、蛋白质或聚合物通过连接基团以共价方式结合。114.根据权利要求113的方法，其中所述的连接基团包含亲水聚合物。115.根据权利要求114的方法，其中所述的亲水聚合物包含聚乙二醇。116.一种制备用于治疗或诊断的制剂的方法，该方法包括将生物活性剂与含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物及气体的组合物结合，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。117.根据权利要求116的方法，其中所述的制剂包含泡囊。118.根据权利要求117的方法，其中所述的泡囊包含类脂泡囊。119.根据权利要求118的方法，其中所述的泡囊选自胶束和脂质体。120.一种靶向组合物，该靶向组合物通过将类脂、蛋白质或聚合物、气体和靶向配位体结合在一起制得，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。121.根据权利要求120的靶向组合物，该靶向组合物包含泡囊。122.根据权利要求121的靶向组合物，其中所述的泡囊包含类脂泡囊。123.根据权利要求122的靶向组合物，其中所述的泡囊选自胶束和脂质体。124.根据权利要求120的靶向组合物，该组合物靶向动脉硬化区域。125.根据权利要求124的靶向组合物，其中所述的动脉硬化包括动脉硬化斑。126.根据权利要求120的靶向组合物，该组合物靶向梗塞的心肌。127.一种用于治疗或诊断的靶向制剂，该靶向制剂通过将生物活性剂与含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物及气体结合在一起制得，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。128.根据权利要求127的靶向制剂，该靶向制剂包含泡囊。129.根据权利要求128的靶向制剂，其中所述的泡囊包含类脂泡囊。130.根据权利要求129的靶向制剂，其中所述的泡囊选自胶束和脂质体。131.一种提供患者内部区域影像的方法，该方法包括(i)给患者服用靶向组合物，该组合物包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(ii)利用超声扫描患者，得到可见的区域影像。132.一种提供患者内部区域影像的方法，该方法包括(i)给患者服用泡囊组合物，该组合物在含水载体中包含含有与靶向配位体结合的类脂聚合物或蛋白质和气体的泡囊，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(ii)利用超声扫描患者，得到可见的区域影像。133.一种诊断患者疾病组织存在的方法，该方法包括(i)给患者服用靶向组合物，该组合物在含水载体中包含与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(ii)利用超声扫描患者、得到患者任何疾病组织的可见影像。134.一种诊断患者疾病组织存在的方法，该方法包括(i)给患者服用泡囊组合物，该组合物在含水载体中包含含有与靶向配位体结合的类脂、聚合物或蛋白质和气体的泡囊，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体，以及(ii)利用超声扫描患者，得到患者任何疾病组织的可见影像。135.一种体内治疗性传递生物活性剂的方法，该方法包括给患者服用治疗有效量的制剂，与生物活性剂结合的该制剂含有靶向组合物，该组合物含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物和气体，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。136.具有下式的化合物，其中各X1独立地为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-X4-C(＝X5)-、-C(＝X5)-X4-或-C(＝X5)-；各X2和X3独立地为直接的键、-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4、-X4-C(＝X5)-R5-、-C(＝X5)-X4-R5-、-X4-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-C(＝X5)-R5-C(＝X5)-X4-或-R5-C(＝X5)-X4-R5-X4-C(＝X5)-；各X4独立地为-O-、-NR4-或-S-；各X5独立地为O或S；M为-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-R5-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-或-X4-(YX5)P(＝X5)-X4-R5-；Y为氢或可药用抗衡离子；Z为亲水聚合物；Q为靶向配位体或其前体；各R1独立地为含1至约50碳的烷基；各R2独立地为含1至约30碳的亚烷基；各R3和R4独立地为氢或含1至约10碳的烷基；以及各R5独立地为直接的键或含1至约30碳的亚烷基。137.根据权利要求136的化合物，其中各X1独立地为-X4-C(＝X5)-、-C(＝X5)-X4-或-C(＝X5)-；各X2和X3独立地为直接的键、-R5-X4-C(＝X5)-、-R5-C(＝X5)-X4-、-X4-C(＝X5)-R5-、-C(＝X5)-X4-R5-、-X4-R5-C(＝X5)-X4-或-R5-X4-C(＝X5)-R5-C(＝X5)-X4-；各X4独立地为-O-和-NR4-；X5为O；以及M为-R5-X4-C(＝X5)-或-R5-X4-(YX5)P-(＝X5)-X4-。138.根据权利要求137的化合物，其中各X1独立地为-X4-C(＝X5)-或-C(＝X5)-X4-。139.根据权利要求138的化合物，其中各X1独立地为-C(＝X5)-X4-。140.根据权利要求139的化合物，其中各R1独立地为大于1至约40个碳原子的烷基；各R2独立地为1至约20个碳原子的亚烷基；各R3和R4为氢或1至约5个碳原子的烷基；以及各R5独立地为直接的键或1至约20个碳原子的亚烷基。141.根据权利要求140的化合物，其中各R1独立地为约5至约30个碳原子的烷基；各R2独立地为1至约10个碳原子的亚烷基；各R3和R4为氢；以及各R5独立地为直接的键或1至约10个碳原子的亚烷基。142.根据权利要求141的化合物，其中各R1独立地为约10至约20个碳原子的烷基；各R2独立地为1至约5个碳原子的亚烷基以及各R5独立地为直接的键或1至约5个碳原子的亚烷基。143.根据权利要求142的化合物，其中各R1独立地为约15个碳原子的烷基；各R2为-CH2-；以及各R5为直接的键或-(CH2)x-，其中x为1或2。144.根据权利要求143的化合物，其中Z选自聚烯化氧、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚噻吩嗪、聚(羟基烷基羧酸)和聚噁唑烷。145.根据权利要求144的化合物，其中Z包括聚烯化氧。146.根据权利要求145的化合物，其中所述聚烯化氧选自聚乙二醇和聚丙二醇。147.根据权利要求146的化合物，其中所述聚烯化氧选自聚乙二醇。148.根据权利要求146的化合物，其中X1为-C(＝O)-O-。149.根据权利要求148的化合物，其中X2为-CH2CH2-C(＝O)-NH-或-CH2CH2NH-C(＝O)-CH2CH2-C(＝O)-NH-。150.根据权利要求149的化合物，其中Q包含靶向配位体。151.根据权利要求150的化合物，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。152.根据权利要求150的化合物，其中所述的靶向配位体选的自蛋白质、肽、糖、类固醇、类固醇类似物、生物活性剂和遗传物质。153.根据权利要求152的化合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽和糖。154.根据权利要求153的化合物，其中X2为-CH2CH2-C(＝O)-NH。155.根据权利要求153的化合物，其中M为-CH2O-C(＝O)-。156.根据权利要求155的化合物，其中X3为-C(＝O)-NH-。157.根据权利要求156的化合物，其中Q包含肽。158.根据权利要求157的化合物，其中Q包含-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val。159.根据权利要求156的化合物，其中Q包含蛋白质。160.根据权利要求159的化合物，其中Q包含蛋白质A。161.根据权利要求155的化合物，其中X3为-NH-C(＝O)-CH2或-NH-C(＝O)-CH2CH2-。162.根据权利要求161的化合物，其中Q包含蛋白质。163.根据权利要求162的化合物，其中Q包含蛋白质A。164.根据权利要求161的化合物，其中Q包含环肽。165.根据权利要求155的化合物，其中X3为直接的键或-NHCH2-C(＝O)-NH-。166.根据权利要求165的化合物，其中Q包含糖。167.根据权利要求166的化合物，其中Q包含单糖。168.根据权利要求167的化合物，其中X3为直接的键。169.根据权利要求168的化合物，其中Q包含葡萄糖。170.根据权利要求167的化合物，其中X3为-NHCH2-C(＝O)-NH-。171.根据权利要求170的化合物，其中Q包含甘露糖。172.根据权利要求153的化合物，其中M为-CH2O-(HO)P(＝O)-O-。173.根据权利要求172的化合物，其中X3为-C(＝O)-NH-。174.根据权利要求173的化合物，其中Q包含肽。175.根据权利要求174的化合物，其中Q包含-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val。176.根据权利要求173的化合物，其中Q包含蛋白质。177.根据权利要求176的化合物，其中Q包含蛋白质A。178.根据权利要求153的化合物，其中X2为-CH2CH2NH-C(＝O)-CH2CH2-C(＝O)-NH-。179.根据权利要求178的化合物，其中M为-CH2O-(HO)P(＝O)-O-。180.根据权利要求179的化合物，其中X3为-NH-C(＝O)-CH2CH2-。181.根据权利要求180的化合物，其中Q包含蛋白质。182.根据权利要求181的化合物，其中Q包含蛋白质A。183.根据权利要求148的化合物，其中Q包含与靶向配位体结合的气体前体。184.根据权利要求183的化合物，其中Q包含含有1或2个N、O或S原子的部分不饱和或芳族5至7元单环。185.根据权利要求184的化合物，其中Q为选自顺丁烯二酰亚胺部分和吡啶基部分。186.根据权利要求185的化合物，其中X3为-NH-C(＝O)-。187.根据权利要求186的化合物，其中X2为-CH2CH2-C(＝O)-NH-。188.根据权利要求187的化合物，其中M为-CH2O-C(＝O)-。189.根据权利要求187的化合物，其中M包含顺丁烯二酰亚胺部分。190.根据权利要求186的化合物，其中M为-CH2O-(HO)P(＝O)-O-。191.根据权利要求190的化合物，其中X2为-CH2CH2NH-C(＝O)-CH2CH2-C(＝O)-NH-。192.根据权利要求191的化合物，其中Q包含顺丁烯二酰亚胺部分。。193.根据权利要求185的化合物，其中X3为-NH-C(＝O)-CH2CH2-。194.根据权利要求193的化合物，其中M为-CH2O-C(＝O)-。195.根据权利要求194的化合物，其中X2为-CH2CH2-C(＝O)-NH-。196.根据权利要求195的化合物，其中Q包含吡啶基部分。197.根据权利要求193的化合物，其中M为-CH2O-(HO)P(＝O)-O-。198.根据权利要求197的化合物，其中X2为-CH2CH2NH-C(＝O)-CH2CH2-C(＝O)-NH-。199.根据权利要求198的化合物，其中Q包含吡啶基部分。200.具有下式的化合物L-P-T其中L为类脂、蛋白质或聚合物；P为亲水聚合物；和T为靶向配位体。201.根据权利要求200的化合物，其中L为类脂。202.根据权利要求201的化合物，其中所述的类脂选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、心磷脂、胆固醇、胆固醇胺、溶血磷脂、赤型-鞘氨醇、鞘磷脂、神经酰胺、脑苷脂类、饱和的磷脂、不饱和的磷脂和磷虾磷脂。203.根据权利要求202的化合物，其中所述的类脂选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。204.根据权利要求201的化合物，其中所述的类脂选自1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔二氧磷基-rac-(1-甘油)〕、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔磷酸丝氨酸〕、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油、1，2-二酰基-sn-甘油、1，2-二酰基-亚乙基-甘油基、N-(正己酰胺)-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、N-十二烷酰基胺-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、N-琥珀酰-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、N-戊二酰基-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺和N-十二烷酰基-1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。205.根据权利要求204的化合物，其中所述的类脂选自1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔二氧磷基-rac-(1-甘油)〕、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-〔磷酸丝氨酸〕、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油和1，2-二酰基-sn-甘油。206.根据权利要求200的化合物，其中L为蛋白质。207.根据权利要求206的化合物，其中所述的蛋白质为白蛋白。208.根据权利要求207的化合物，其中L为聚合物。209.根据权利要求208的化合物，其中所述的聚合物包含合成聚合物或由单体制得的共聚物，所述单体选自丙烯酸、异丁烯酸、哌嗪、丁烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、乳酸、乙醇酸、ε-己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟基烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、环氧丙烷、乙二醇、羟基烷基异丁烯酸酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的异丁烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二-1-醇、乙烯基乙酸酯、丙烯氰、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基-苄基-苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-硫氧基乙基异丁烯酸钠、乙烯基吡啶、异丁烯酸氨基乙酯和2-异丁烯酰氧基三甲基-氯化铵。210.根据权利要求208的化合物，其中所述的聚合物包含选自下列的合成聚合物或共聚物聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚异丁烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、环氧树脂、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚酰胺、聚亚乙烯-聚丙烯氰、聚亚乙烯-聚丙烯氰-聚异丁烯酸甲酯和聚苯乙烯-聚丙烯氰。211.根据权利要求210的化合物，其中所述的聚合物包含聚亚乙烯-聚丙烯腈共聚物。212.根据权利要求200的化合物，其中所述的亲水聚合物选自聚烯化氧、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、多磷杂环戊二烯、聚(羟基烷基羧酸)和聚噁唑烷。213.根据权利要求212的化合物，其中所述的亲水聚合物包含聚烯化氧。214.根据权利要求213的化合物，其中所述的聚烯化氧选自聚乙二醇和聚丙二醇。215.根据权利要求214的化合物，其中所述的聚烯化氧包含聚乙二醇。216.根据权利要求200的化合物，其中所述的靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的细胞或受体。217.根据权利要求200的化合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽、糖、类固醇、类固醇类似物、生物活性剂和遗传物质。218.根据权利要求217的化合物，其中所述的靶向配位体选自蛋白质、肽和糖。219.根据权利要求217的化合物，其中所述的靶向配位体靶向动脉硬化区域。220.根据权利要求219的化合物，其中所述的动脉硬化包括动脉硬化斑。221.根据权利要求217的化合物，其中所述的靶向配位体靶向梗塞的心肌。222.根据权利要求217的化合物，其中所述的靶向配位体靶向癌细胞。全文摘要本发明涉及新的用于诊断和治疗的靶向组合物。该组合物含有与靶向配位体结合的类脂、蛋白质或聚合物及气体。所述靶向配位体靶向选自心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和糖蛋白GPIIbIIIa受体的组织、细胞或受体。造影介质可与诊断成像如超声波以及治疗应用如治疗性超声波结合使用。文档编号A61K49/22GK1187137SQ96194499公开日1998年7月8日申请日期1996年6月6日优先权日1995年6月7日发明者埃文·C·翁格尔,沈德康,吴观丽申请人:ImaRx药物公司