用作抗动脉粥样硬化剂的烷基－4－甲硅烷基－苯酚及其酯的制作方法

专利名称：：用作抗动脉粥样硬化剂的烷基－4－甲硅烷基－苯酚及其酯的制作方法在工业化国家中，冠心病(CHD)保持着主要的死因。尽管最近的CHD死亡率有所降低，但在美国，由于CHD死亡的人数每年超过500,000。据估计，CHD每年直接和间接地花费美国人超过1000亿美元。CHD的主要原因是形成了动脉粥样硬化，该疾病的特征在于在动脉血管壁上沉积着类脂，导致血管通道狭窄，最大程度地硬化了脉管系统。正如其在临床并发症中所显露的局部缺血性心脏疾病，动脉粥样硬化被认为是从动脉表皮局部损伤开始的，动脉平滑肌接着从中层向内膜层增生，与此同时类脂沉积且在病灶中聚集泡沫细胞。随着动脉粥样硬化斑块的发展，会进一步地使得越来越多的血管闭合，从而最后导致局部缺血或梗塞。由此有必要提供一种能够在所需患者中抑制动脉粥样硬化发展的方法。高胆固醇血是一与CHD相关的重要危险因素。例如，全国健康许可发展会议委员会研究所(NationalInstituteofHealthConsensusDevelopmentConferencePanel)在1984年12月给出了如下结论降低血浆胆固醇水平(特别是低密度脂蛋白胆固醇血水平)可明显地降低由于CHD所造成的心脏病发作的危险。血清脂蛋白是用于循环中类脂的载体。根据其密度不同，可分为乳糜微粒、很低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要参与将饮食甘油三酯和胆固醇从胃输送至脂肪组织和肝；VLDL可将内在合成的甘油三酯从肝输送至脂肪组织和其它组织；LDL可将胆固醇输送至神经末梢并调节这些组织中的内在胆固醇水平；HDL可将胆固醇从神经末梢组织输送至肝。动脉壁胆固醇几乎仅仅是由LDL产生的。Brown和Goldstein，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.),52,223(1983)；Miller，医学年鉴(Ann.Rev.Med.),31,97(1980)。在低水平LDL患者中，很少见到动脉粥样硬化的发展。由此可见，有必要提供一种能够降低患有高胆固醇血或具有发展性高胆固醇血危险的患者血浆胆固醇的方法。高胆固醇水平也与许多疾病有关，如再狭窄、心绞痛、大脑动脉粥样硬化和黄瘤。有必要提供一种能够降低患有再狭窄、心绞痛、大脑动脉粥样硬化、黄瘤及其它与高胆固醇水平有关疾病或具有发展为再狭窄、心绞痛、大脑动脉粥样硬化、黄瘤及其它与高胆固醇水平有关疾病危险的患者血浆胆固醇的方法。血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)和细胞内粘着分子-1(ICAM-1)是免疫球蛋白总家族中的粘着分子，所述粘着分子在血管内皮和平滑肌细胞中通过细胞因子升调节，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-4(IL-4)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。通过与适当整合蛋白对抗受体的相互作用，VCAM-1和ICAM-1可调节炎症应答中白细胞的粘合和经内皮迁移。VCAM-1和ICAM-1抑制剂可治疗性地应用于许多类型的慢性炎症性疾病，如动脉粥样硬化、哮喘、类风湿性关节炎和自身免疫型糖尿病。例如，通过对患者动脉粥样硬化斑块的就地杂交和免疫组织化学分析说明粘着分子(VCAM-1和ICAM-1)的水平比非疾病区域的粘着分子水平增加。O′Brien,K.D.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.),92,945-951(1993)；Davies,M.J.等人，病原学杂志(J.Pathol.),171,223-229(1993)；Poston,R.N.等人，美国病原学杂志(Am.J.Pathol.),140,665-673(1992)。在患有粉瘤的兔主动脉内皮和血管平滑肌细胞中,利用致动脉粥样硬化食谱诱导VCAM-1表达。Poston,R.N.等人，同上(Ibid.)；Cybulsky,M.I.等人，科学(Science),251,788-791(1991)；Li,H.等人，Arrerioscler.Thromb.13,197-204(1993)。考虑到这些以前的研究可相信，通过将循环单细胞补充至损伤区域，增加VCAM-1表达与动脉粥样硬化的开始和发展有关。进一步地，VCAM-1也在其它慢性炎症性疾病(如哮喘、类风湿性关节炎和自免疫型糖尿病)中作为传递介质。例如，正如人们所公知，VCAM-1和ICAM-1表达在哮喘病中增加。Pilewski,J.M.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.12,1-3(1995)；Ohkawara,Y.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.12,4-12(1995)。另外，阻断VCAM-1和ICAM-1的整合蛋白(分别为VLA-4和LFA-1)可抑制卵蛋白敏化的大鼠过敏性导气管应答模型中的早期和后期相应答。Rabb,H.A.等人，Am.J.Respir.CareMed.149,1186-1191(1994)。在类风湿性滑膜微脉管系统中也会出现内皮粘着分子(包括VCAM-1)表达。Koch,A.E.等人，实验室研究(Lab.Invest.)64,313-322(1991)；Morales-Ducret,J.等人，免疫学(Immunol.)149,1421-143l(1992)。中和VCAM-1或其反受体VAL-4抗体可延缓自发生成疾病的小鼠模型(NOD小鼠)糖尿病的发作。Yang,X.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90,10494-10498(1993)；Burkly,L.C.等人，糖尿病(Diabetes)43,523-534(1994)；Baron,J.L.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)93.1700-1708(1994)。VCAM-1单克隆抗体在同种移植物排异反应的动物模型中也具有有益作用，VCAM-1表达抑制剂可在预防移植排异反应中使用。Orocz,C.G.等人，免疫通讯Immunol.Lett.32,7-12(1992)。VCAM-1可通过细胞表达成膜结合形式和可溶性形式。在体外试验中，可溶性形式已表示出能够诱导血管内皮细胞的趋化性；刺激大鼠角膜中的生成血管应答。Koch,A.E.等人，自然杂志(Nature)376,517-519(1995)。可溶性VCAM-1表达的抑制剂在治疗具有强血管原成分的疾病方面(包括肿瘤生长和转移)具有潜在的治疗价值。Folkman,J.和Shing,Y.，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)10931-10934(1992)。人们已经克隆并表征出了VCAM-1和ICAM-1促进剂。例如，两种促进剂均含有多种DNA序列单元，这些序列单元能够结合转录因子NF-kB。Iademarco,M.F.等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)267,16323-16329(1992)；Voraberger,G.等人，免疫学杂志(J.Immunol.)147,2777-2786(1991)。在炎症区域向上调节的几种基因调节中，NF-kB转录因子家族为中心。在胞浆中，转录因子NF-kB的活化参与了抑制亚单位IkB的解离。NF-kB亚单位可转化成核子，与特殊DNA序列元件结合，从而活化几种基因的转录，所述基因包括VCAM-1和ICAM-1。CollinsT.等人，实验室研究(Lab.Invest.)68,499-508(1993)。人们要求VCAM-1基因表达的调节可通过特殊还原-氧化敏化转录或转录后调节因子与氧化应力(oxidativestress)偶合。抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(酯)和N-乙酰基半胱氨酸能够抑制细胞因子诱导的VCAM-1表达，但不能抑制血管内皮细胞中的ICAM-1。Mauri,N.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)92,1866-1874(1993)。这将表明通过抗氧化剂抑制VCAM-1表达包括了一些其它因素但不参与调节ICAM-1表达。1992年10月13日批准的Parker等人的美国专利5,155,250公开了2,6-二-烷基-4-甲硅烷基-苯酚可用作抗动脉粥样硬化剂。进一步地，1995年6月15日出版的PCT国际申请WO95/15760公开了2,6-二-烷基-4-甲硅烷基-苯酚可用作血清胆固醇降低剂。控制VCAM-1和/或ICAM-1释放且处理VCAM-1和/或ICAM-1调节作用将是有利的。在不产生人们公知的使用抗炎类固醇或非类固醇消炎药所带来的伴发性副作用的条件下控制或治疗慢性炎症也是将有利的。本发明提供了下式化合物或其可药用盐，其中R1和R6各自独立地为C1-C6烷基；R2、R3和R4各自独立地为氢或C1-C6烷基；R为氢或-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q为氢或-COOH,m为整数1、2、3或4；Z为硫代、氧代或亚甲基；A为C1-C4亚烷基；R5和R7各自独立地为C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，其中n为整数0、1、2或3，以及Ar为未取代或由1至3个选自下述取代基取代的苯基或萘基羟基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-C6烷基；条件是当R2和R5或R7中至少一个为C1-C6烷基且Ar不被三氟甲基或-NR8R9取代时，R为-C(O)-(CH2)m-Q。本发明也提供了一种抑制患者LDL类脂过氧化的方法，所述方法包括对所述患者给予有效抗氧化剂量的式(1)化合物。本发明进一步提供了一种降低患者血浆胆固醇水平的方法，所述方法包括给予降低血浆胆固醇剂量的式(1)化合物。本发明进一步提供了一种抑制动脉粥样硬化发展和/或治疗患者动脉粥样硬化的方法，所述方法包括对患者给予抗动脉粥样硬化剂量的式(1)化合物。本发明进一步提供了一种抑制患者由细胞因子诱导的血管细胞粘着分子-1和细胞内粘着分子-1表达的方法，所述方法包括对患者给予有效抑制血管细胞粘着分子-1和细胞内粘着分子-1剂量的式(1)化合物。本发明进一步提供了一种治疗患有慢性炎症性疾病的患者的方法，所述方法包括对患者给予治疗有效剂量的式(1)化合物。正如这里所使用，术语“C1-C6烷基”是指由1至6个碳原子组成的直链、支链或环构型的饱和烃基。该术语的范围包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基等。类似地，术语“C1-C4亚烷基”是指由1至4个碳原子组成的直链或支链构型的饱和烃二基。该术语的范围包括亚甲基、1,2-乙二基、1,1-乙二基、1,3-丙二基、1,2-丙二基、1,3-丁二基、1,4-丁二基等。在那些R5为-(CH2)n-(Ar)的实例中，“-(CH2)n-”部分表示直链构型的饱和烃基。术语“n”定义为整数0、1、2或3。由此可见，“-(CH2)n-”部分可表示键、亚甲基、1,2-乙二基或1,3-丙二基。“-(Ar)-”部分表示定义为取代或未取代苯基或萘基的芳基。在那些-(Ar)-部分为取代芳基的实例中，苯基或萘基可在其其它氢原子占据的任何位置具有1至3个取代基，这些取代基选自羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和C1-C6烷基。术语“-(CH2)n-(Ar)”的范围特别包括苯基、萘基、苯甲基、苯乙基、3,4,5-三羟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三乙氧基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3,5-二叔丁基-4-羟苯基、4-氟苯基、4-氯-1-萘基、2-甲基-1-萘甲基、2-萘甲基、4-氯苯甲基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基苯甲基等。术语“可药用酸加成盐”可应用于适当式(1)化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐，如2,6-二叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。形成适当盐的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钠。形成适当盐的有机酸实例包括一、二和三羧酸。这类酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类，如甲磺酸和2-羟乙磺酸。这类盐可以水合或基本上无水的形式存在。式(1)化合物可通过使用公知或本领域技术人员熟知的步骤或技术制得。制备其中Z为硫或氧的式(1)化合物的一般合成路线参见路线A，其中除非另外指明，所有取代基如上文定义。路线AZ＇=S或OX=氯、溴或碘一般讲，结构式1a酚可通过在非质子传递溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或水合溶剂(如水/2-丁酮)存在下，将结构式2的适当烷基-4-巯基苯酚或烷基氢醌(或其适当保护的衍生物)与非亲核碱(如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等)和结构式3的适当卤代亚烷基甲硅烷(如适当的氯代亚烷基甲硅烷)反应制得。结构式1b的苯酚酯可根据常规酰化方法，通过酰化结构式1a酚制得。例如，将结构式1a酚溶解在适当非质子传递溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或醚合溶剂(如乙醚或二噁烷)中，利用适当碱(如三乙胺、N-甲基吗啉、氢氧化钠或氢化钠)处理。然后在室温下加入过量的O-酰化剂，反应在室温下搅拌1至24小时。O-酰化剂的实例包括乙酰氯、丙酰氯、单乙基琥珀酰氯、琥珀酐等。通过本领域公知的方法纯化产品，如利用萃取法和快速色谱法。为了提供结构式1b苯酚酯，可任意地利用适当的碱(如氢氧化钠)进行另外的处理，接着利用适当的酸(如盐酸)酸化，然后萃取和快速色谱纯化。对于本领域普通技术人员，可容易获得用于路线A所示的一般合成步骤的起始原料。例如，用于其中Z为硫的各种式(1)化合物(如2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚和2-叔丁基-4-巯基苯酚)的一些酚起始原料公开在下述专利文献中美国专利3,576,883、美国专利3,952,064、美国专利3,479,407、美国专利4,975,467、美国专利5,155,250和日本专利中请73-28425。其它用于式(1)化合物的起始原料包括可市购的三甲基氢醌和2,5-二叔丁基氢醌。用于各种式(1)化合物的甲硅烷基起始原料(如(三甲基甲硅烷基)甲基碘、(三甲基甲硅烷基)甲基溴、(三甲基甲硅烷基)甲基氯、(1-氯甲基)三甲基甲硅烷)公开在合成(Synthesis)4,318-19(1988)和美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)105,5665-75(1983)。制备适当甲硅烷的另外方法包括格利雅反应。例如当R7为含甲氧基取代基的苯基部分时，4-溴代苯甲醚与镁金属反应生成格利雅试剂，该试剂与氯代二甲基氯甲基甲硅烷反应得到氯甲基二甲基-4-甲氧基苯基甲硅烷。格利雅试剂另一种方法，苯甲醚可通过与正丁基锂的反应锂化，所生成的锂化合物与氯代二甲基氯甲基甲硅烷反应，得到氯甲基二甲基-2-甲氧基苯基甲硅烷。当R7为含-NR8R9取代基(如二甲基氨基)的苯基部分时，4-溴-N,N-二甲基苯胺与镁金属反应，生成格利雅试剂，该试剂与氯代二甲基氯甲基甲硅烷反应，得到4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)氯甲基甲硅烷。当R7为含三氟甲基取代基的苯基部分时，溴代苯并三氟化物与镁金属反应，生成格利雅试剂，该试剂与氯代二甲基氯甲基甲硅烷反应，得到二甲基(氯甲基)三氟甲基苯基甲硅烷。当R5和R7均为苯基时，大约2摩尔当量的苯基溴化镁与大约1摩尔当量的二氯甲基氯甲基甲硅烷反应，得到甲基二苯基氯甲基甲硅烷。在那些于反应条件下，结构式2化合物的1-苯酚官能团与结构式3化合物反应的实例中，结构式2化合物的苯酚官能团可利用本领域公知和常用的标准苯酚保护剂保护。对于本领域普通技术人员，特别保护基团的选择和使用是公知的。保护基团一般应当选择成在下一步合成步骤能够适当保护所述酚，而且这些保护基团能够在不会导致所需产物分解的条件下容易除去。适当酚保护基的实例包括醚类，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基和苄基；甲硅烷基醚类，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；酯类，如乙酸酯和苯甲酸酯；碳酸酯类，如甲基碳酸酯和苄基碳酸酯；以及磺酸酯类，如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。在那些其中R1和R2各自为叔丁基的情况下，路线A的反应可方便地在不保护1-酚官能团条件下进行。下文实施例代表了路线A所描述的典型合成方法。这些实施例应当理解为仅仅是说明，而无论如何不应当理解为限定本发明的范围。正如这里所使用，下述术语的含义如下“g”是指克；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“L”是指升；“mL”是指毫升；“bp”是指沸点；“℃”是指摄氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“mp”是指熔点；“mg”是指毫克；“μM”是指微摩尔；“μg”是指微克；“h”或“hrs”是指小时，“min”是指分钟。实施例12,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,599)步骤a制备氯代(二苯基)甲基甲硅烷将溴苯溶液(31.5mL,0.3mol)在无水THF(450mL)中冷却至-60℃。在保持反应温度低于-55℃的同时，向该溶液中加入2.5M正丁基锂(120mL,0.3mol)。加料一旦完成，以保持反应温度低于-55℃的速率加入氯甲基(二氯)甲基甲硅烷(18.9mL,0.15mol)。然后将混合物温热至室温，加入乙酸乙酯(5mL)使任何未反应的正丁基锂骤冷。将反应混合物注入到水(250mL)中，分离有机相。然后利用水(3×100mL)洗涤有机相，接着利用饱和氯化钠(3×100mL)处理，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。155-160℃、5mMHg下蒸馏所得浅黄色液体给出标题化合物，为水合白色液体(33.1g，收率90％)。利用GC/MS确定产物的结构和纯度(≈99％)。步骤b制备二苯基(碘甲基)甲基甲硅烷将氯甲基(二苯基)甲基甲硅烷(20.0g,81mol)和碘化钠(12.3g,82mol)的2-丁酮(250mL)溶液回流过夜。之后过滤溶液并蒸发。将所得黄色油状物再溶解在乙酸乙酯(250mL)中，利用水(3×100mL)、饱和氯化钠水溶液(3×100mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。草黄色油状物进行GC/MS分析得到足够纯度(≈99％)的标题化合物。步骤c制备2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,599)利用氮气使得二苯基(碘甲基)甲基甲硅烷(9.17g,27.1mmol)和2,6-二-叔丁基苯并氢醌(6.0g,27mmol)的无水乙腈(250mL)溶液完全脱气。向该溶液中加入碳酸钾(4.5g,32.6mmol)，混合物在氮气气氛下回流3天。冷却、过滤并蒸发反应混合物。所得油状物再溶解在乙酸乙酯(250mL)中，利用水(3×100mL)和饱和氯化钠(3×100mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并蒸发。利用下述方法纯化该油状物蒸馏至150℃@5mMHg，除去低沸点杂质；接着进行数次细致的色谱纯化(硅胶)，利用己烷洗脱；最后由甲醇重结晶，得到标题化合物，为白色固体(1.2g，收率10％)，mp92-94℃。元素分析C28H36O2Si，理论值C,77.73；H,8.39实测值C,77.66；H,8.57。NMR(CDCl3):7.65-7.60(m,4H),7.44-7.33(m,6H),6.83(s,2H),4.74(s,1H),4.02(s,2H),1.42(s,18H),0.70(s,3H).实施例22,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,556)步骤a制备氯甲基(二甲基)-4-N,N-二甲基氨基苯基甲硅烷在氮气气氛下，利用Teflon搅拌棒搅拌镁切屑(9.7g,0.4g原子)过夜。将该“活化”镁悬浮于无水THF(100mL)中，加入碘晶体。以能够维持平稳回流的速率向该悬浮液中加入4-溴-N,N-二甲基苯胺(80.0g,0.4mol)的THF(400mL)溶液。加料一旦完成后，继续搅拌(～2小时)，直至几乎所有的镁均消耗掉。然后滴入氯(氯甲基)二甲基甲硅烷(52.7mL,0.4mol)的无水THF(220mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。接着通过加入饱和氯化铵水溶液(500mL)使反应混合物停止反应，在室温下搅拌(～2小时)。过滤沉淀的镁盐，利用乙醚(300mL)稀释反应混合物。分离有机相，利用水(3×250mL)、饱和氯化钠水溶液(3×250mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏纯化所得褐色油状物(～90g)，得到标题化合物，为水合白色液体(83.5g，收率92％,5mMHg下bp145℃)。通过GC/MS确定产物的结构和纯度(～100％)。步骤b制备4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)碘甲基甲硅烷将氯甲基(二甲基)-4-N,N-二甲基氨基苯基甲硅烷(50.0g,0.22mol)和碘化钠(33.0g,0.22mol)的2-丁酮溶液回流过夜，然后过滤并蒸发溶液。将所得液体再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×200mL)、饱和氯化钠水溶液(3×200mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在165℃、5mMHg下蒸馏所得浅黄色液体，得到标题化合物，为水合白色液体(63.7g，收率91％)。通过GC/MS确定产物的结构和纯度(～100％)。步骤c制备2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,556)利用氮气使得4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)碘甲基甲硅烷(444g,1.39mol)和2,6-二-叔丁基苯并氢醌(309g,1.39mol)的无水乙腈(1.5L)溶液完全脱气。向该溶液中加入碳酸铯(435g,1.39mol)，混合物在氮气气氛下回流24小时。冷却反应混合物，利用乙酸乙酯(1.5L)稀释，利用水(3×500mL)、饱和氯化钠(3×500mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并蒸发。利用甲醇(1L)研磨所得褐色固体，过滤并真空干燥，得到玫瑰色固体(350g)。该材料由乙酸乙酯/甲醇(～1∶10,2L)重结晶，得到蜡状白色固体，利用Teflon搅拌棒进行机械搅拌，使得所得固体变成均相。过滤该蜡状固体，利用在无水冰/丙酮中冷却的甲醇洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(260g，收率45％)，mp115-117℃。元素分析C25H29NO2Si，理论值C,72.59；H,9.50；N,3.39实测值C,72.47；H,9.50；N,3.32。NMR(CDCl3):7.47(d,2H,J=8.6Hz),6.81(s,2H),6.75(d,2H,J=8.6Hz),4.70(s,1H),3.69(s,2H),2.96(s,6H),1.42(s,18H),0.38(s.6H).实施例32,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,975)步骤a制备二甲基-4-三氟甲基苯基氯甲基甲硅烷将镁金属刮屑(9.7g,0.4mol)置于三颈烧瓶中，在氮气气氛中利用架空式搅拌器搅拌过夜，从而活化该金属。加入THF(100mL)和碘晶体，以维持回流的速率加入4-溴代苯并三氟化物(90g,0.4mol)的THF(500mL)溶液。再搅拌混合物4h，以维持接近回流的速率加入氯代二甲基氯甲基甲硅烷(57.2g,0.4mol)的THF(10mL)溶液，混合物在环境温度下搅拌过夜，将混合物注入到乙醚/氯化铵水溶液(各1L)的混合物中，分离有机层，干燥并蒸发。稀释残留物，得到标题化合物(53g,53％)，为清亮液体，0.1mmHg下bp87-89℃。元素分析C10H12ClF3Si，理论值C,47.52；H,4.79实测值C,47.31；H,4.27。步骤b制备2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,975)利用氮气使得二甲基(碘甲基)-4-三氟甲基苯基甲硅烷(12.0g,35mmol)和2,6-二-叔丁基苯并氢醌(6.5g,29.2mmol)的无水乙腈(200mL)溶液完全脱气。向该溶液中加入碳酸钾(4.8g,35mmol)，混合物在氮气气氛下回流36小时。冷却、过滤并蒸发反应混合物。将所得油状物再溶解在乙酸乙酯(250mL)中，利用水(3×100mL)、饱和氯化钠(3×100mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并蒸发。利用下述方法纯化该油状物蒸馏至200℃@5mMHg，除去低沸点杂质；接着蒸馏产物(bp215-220℃@5mMHg)。静置结晶，由甲醇重结晶并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(3.95g,31％)，mp107-110℃。元素分析C24H33F3O2Si，理论值C,65.72；H,7.58实测值C,65.46；H,7.46。NMR(CDCl3):7.73(d,2H,J=7.5Hz),7.61(d,2H,J=7.5Hz),6.79(s,2H),4.74(s,1H),3.75(s,2H),1.42(s,18H),0.44(s,6H).实施例42,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,726)步骤a制备氯甲基(二甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷在氮气气氛下,利用Teflon搅拌棒搅拌镁切屑(9.7g,0.4g原子)。将该“活化”镁悬浮于无水THF(100mL)中，加入碘晶体。以能够维持平稳回流的速率向该悬浮液中加入3-溴-苯并三氟化物(56mL,0.4mol)的THF(400mL)溶液。加料一旦完成后，继续搅拌(～2小时)，直至几乎所有的镁均消耗掉。然后滴入氯(氯甲基)二甲基甲硅烷(52.7mL,0.4mol)的无水THF(220mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。接着通过加入饱和氯化铵水溶液(500mL)使反应混合物停止反应，在室温下搅拌(～2小时)。过滤沉淀的镁盐，利用乙醚(300mL)稀释反应混合物。分离有机相，利用水(3×250mL)、饱和氯化钠水溶液(3×250mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏纯化所得褐色油状物(～90g)，得到标题化合物，为水合白色液体(69.2g，收率69％,5mMHg下bp95℃)。通过GC/MS确定产物的结构和纯度(～100％)。步骤b制备二甲基(碘甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷将氯甲基(二甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷(25.3g,0.1mol)和碘化钠(15.3g,0.102mol)的2-丁酮溶液回流过夜，然后过滤并蒸发溶液。将所得液体再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×250mL)、饱和氯化钠水溶液(3×250mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。分析表明所得浅桔黄色液体标题化合物(33.2g，收率97％)的纯度足够(～96％)步骤c制备2.6-二-叔丁基-3-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,726)利用氮气使得二甲基(碘甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷(15.5g,45mmol)和2,6-二-叔丁基苯并氢醌(10g,45mmol)的无水乙腈(250mL)溶液完全脱气。向该溶液中加入碳酸钾(6.2g,45mmol)，混合物在氮气气氛下回流3天。冷却反应混合物，利用乙酸乙酯(250mL)稀释，利用水(3×100mL)、饱和氯化钠(3×100mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并蒸发。将所得红色油状物(～24g)蒸馏至150℃@5mmHg，除去低沸点杂质。将剩在锅中的材料(～12g)进行快速色谱纯化(20％CH2Cl2-己烷)，由甲醇重结晶两次并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.5g，收率8％)，mp79-83℃。元素分析C24H33F3O2Si，理论值C,65.72；H,7.58实测值C,65.62；H,7.53。NMR(CDCl3):7.88(m,1H),7.81(dm,1H,J=7.3Hz),7.64(dm,1H,J=7.3Hz),7.49(t,1H,J=7.3Hz),6.81(s,2H),4.75(s,1H),3.76(s,2H),1.44(s,18H),0.46(s,6H).实施例52-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL103.491)将2-叔丁基-1,4-氢醌(33.2g,0.2mol)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(37.0g,0.2mol)、溴化锂(17.4g,0.2mol)、碳酸钾(27.6g,0.2mol)和乙腈(800mL)的混合物加热至回流，搅拌5天。冷却混合物，利用水稀释并用乙醚萃取。利用水洗涤醚相并蒸发至干，得到黑色油状物(66.1g)。将油状物在kugelrohr中蒸馏。收集馏份(135-155℃@0.1mmHg)，得29.9g油状物，该油状物再蒸馏(135-155℃@0.1mmHg)并在硅胶上进行色谱纯化(氯仿)，得到29.2g2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，为亮黄色油状物，bp135℃(0.1mmHg)。元素分析:C19H26O2Si，理论值C,72.56；H,8.33实测值C,72.32；H,8.32。实施例62,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯(MDL103,076)在室温下将于二甲基乙酰胺(100mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(5.0g,13.5mmol，美国专利5,155,250)和氢化钠(0.6g,60％，于油中；15mmol)搅拌1小时。在搅拌条件下，向反应混合物中加入单乙基琥珀酰氯(2.46g,15mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后在90℃下加热2小时并允许冷却。混合物利用水稀释并用乙醚萃取。利用水洗涤醚层并蒸发至干，得到6.6g黄色油状物。将该油状物与100mL甲醇合并并加热回流。加入氢氧化钠(1.0g，于20mL水中)，反应回流30分钟，然后用水稀释并允许冷却。利用浓盐酸酸化水悬浮液，利用乙醚和四氢呋喃萃取混合物。分离有机层，蒸发至干，得到黄色油状物，该油状物由己烷结晶，得到3.9g2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯，为晶体粉末，mp115-117℃。元素分析C27H38O5Si，理论值C,68.90；H,8.14实测值C,68.78；H,7.93。实施例72-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯(MDL104,399)将2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(6.3g,20mmol，实施例5)、琥珀酐(2.2g,22mmol)、三乙胺(2.23g,22mmol)和乙腈(100mL)合并并在室温下搅拌过夜，然后加热回流2小时。利用水洗涤冷却混合物，利用乙醚萃取。将醚层蒸发至干，得到白色固体，该固体由乙腈重结晶，得到2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯(6.1g)，为固体，mp92-93℃。元素分析C23H30O5Si，理论值C,66.63；H,7.29实测值C,66.63；H,7.35。实施例82,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯(MDL103,141)在室温下将于四氢呋喃(200mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚(10.0g,25.9mmol，美国专利5,155,250)和氢化钠(1.03g,60％，于油中；25.9mmol)搅拌1小时。在搅拌条件下，向反应混合物中加入单乙基琥珀酰氯(4.26g,25.9mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后加热回流2小时并允许冷却。混合物利用水稀释并用乙醚萃取。利用水洗涤醚层并蒸发至干，得到12.3g蜡状固体。将该固体与200mL甲醇合并并加热回流。加入氢氧化钠(5.0g，于20mL水中)，反应回流30分钟，然后用水稀释并允许冷却。利用浓盐酸酸化水悬浮液，收集10.6g固体，由己烷重结晶，得到9.3g2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯，为白色晶体粉末，mp146-147℃。元素分析C27H38O4SSi理论值C,66.62；H,7.87实测值C,66.53；H,7.68。实施例92,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯(MDL104,863)在室温下搅拌于二甲基乙酰胺(50mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚(4.3g,13.2mmol，美国专利5,155,250)和氢化钠(0.48g,60％，于油中；12mmol)中的混合物。加入单乙基琥珀酰氯(2.2g,13.2mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。利用水稀释混合物并用乙醚萃取。醚层用水洗涤并蒸发至干，得到5.4g褐色油状物。将该油状物进行硅胶色谱纯化(氯仿)，得到3.4g油状物。将该油状物与50mL甲醇合并并加热回流。加入氢氧化钠(0.6g，于10mL水中)，反应回流30分钟，然后用水稀释并允许冷却。利用浓盐酸酸化水悬浮液，利用乙醚萃取。分离醚层并蒸发至干，得到3.0g白色固体泡沫。该固体进行硅胶色谱纯化，然后由乙醇-水重结晶，得到1.2g2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯，为白色晶体粉末，mp127-128℃。元素分析C22H36O4SSi理论值C,62.22；H,8.55实测值C,62.33；H,7.69。实施例102-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL105,433)将2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(4.8g,15.3mmol，实施例5)、三乙胺(3.04g,30mmol)和乙醚(100mL)合并并在室温下搅拌。在搅拌条件下慢慢加入乙酰氯(2.4g,30mmol)，搅拌混合物4小时，然后利用水稀释。分层，有机层蒸发至干，得到5.6g油状物。将该油状物在kugelrohr150-160℃(0.1mmHg)下蒸馏，得到5.2g标题化合物，为亮黄色油状物。元素分析C21H28O3Si，理论值C,70.74；H,7.92实测值C,71.00；H,8.09。实施例112,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL103,377)在室温下合并2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(6.2g,16.7mmol，美国专利5,155,250)、氢化钠(0.67g,60％，于油中；16.7mmol)和50ml二甲基乙酰胺，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中慢慢加入乙酰氯(2.6g,33.5mmol)，反应持续过夜。利用水和乙醚稀释反应混合物，分层。将醚层蒸发至干，得到7.0g蜡状固体。该固体在kugelrohr150-160℃(0.1mmHg)下蒸馏，接着由己烷重结晶，得到2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯，为白色晶状固体，mp100-101℃。元素分析C25H36O3Si，理论值C,72.76；H,8.79实测值C,72.90；H,8.59。实施例122,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL103,157)步骤a制备4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯酚在冰浴中搅拌三甲基氢醌(15.2g,0.1mol)、三乙胺(25.3g,0.25mol)和乙醚(500mL)。在搅拌条件下慢慢加入乙酰氯(19.6g,0.25mol)，允许将反应温热至室温1小时，然后利用水稀释并分层。蒸发醚层至干，得到褐色晶状固体二乙酸酯(23.1g,m.p.=105-108℃)。将该二乙酸酯溶解在甲醇(300mL)中。加入浓氢氧化铵(11mL)，在室温下搅拌过夜。减压蒸馏溶剂，残留物溶解在乙醚中。利用水洗涤醚层并蒸发至干，得到褐色固体(18.4g)。由己烷-乙醚重结晶得到16.7g4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯酚，m.p.=106-107℃。步骤b制备2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL103,157)合并4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯酚(8.1g,41.7mmol)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(7.7g,41.7mmol)、溴化锂(3.6g,41.7mmol)、碳酸钾(5.8g,41.7mmol)和150mL乙腈，在搅拌条件下加热回流3天。冷却混合物，利用水稀释，用浓盐酸酸化并用乙醚萃取。蒸发醚层至干，得到14.9g黄色油状物。该油状物在kugelrohr(145-160℃)中蒸馏，接着进行硅胶色谱纯化(氯仿)，得到8.6g标题化合物，为无色油状物。元素分析C20H26O3Si，理论值C,71.13；H,7.65实测值C,70.82；H,7.74。实施例132,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,962)在搅拌条件下回流加热2,5-二-叔丁基-1,4-氢醌(66.7g,0.3mol,Aldrich化学公司，Milwaukee,WI53233)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(55.4g,0.3mol)、溴化锂(8.7g,0.1mol)、碳酸钾(41.5g,0.3mol)、碘化钠(2.0g)和乙腈(600mL)混合物。冷却混合物，利用水稀释并利用乙醚萃取。利用水洗涤醚层并蒸发至干，得到120g黑色油状物。该油状物在kugelrohr中蒸馏，收集馏份(150-170℃@0.1mmHg)，得到20.1g油状物，该油状物再进行硅胶色谱纯化(氯仿)，得到18.3g亮黄色油状物。元素分析C23H34O2Si，理论值C,75.54；H,9.25实测值C,74.71；H,9.27。实施例142,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL106,290)在室温下搅拌于乙醚(150mL)中的2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(7.4g,20mmol，实施例13)、三乙胺(2.53g,25mmol)混合物，混合物搅拌过夜。慢慢加入乙酰氯(1.96g,25mmol)，搅拌混合物过夜。加入水和乙醚并分层。蒸发有机层，得到8.2g琥珀色油状物，于150-180℃(0.1mmHg)下在kugelrohr中蒸馏，进行硅胶色谱纯化(氯仿)，得到7.5g标题化合物，为无色油状物。元素分析C25H36O3Si，理论值C,72.76；H,8.79实测值C,72.99；H,8.85。实施例152-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚(MDL104,571)在搅拌条件下回流加热2-叔丁基-4-巯基苯酚(9.1g,50mmol)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(9.3g,50mmol)、碳酸氢钾(5.0g,50mmol)、碳酸钾(0.1g)、碘化钠(2.0g)和异丙醇(150mL)混合物过夜。冷却混合物，利用水和乙醚稀释并分层。有机层蒸发至干，得到18.0g琥珀色油状物。于150-170℃(0.1mmHg)下在kugelrohr中蒸馏，进行硅胶色谱纯化(氯仿)，得到11.3g标题化合物，为无色油状物。元素分析C19H26O5SSi理论值C,69.03；H,7.93实测值C,69.44；H,8.05。实施例162,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,314)在搅拌条件下回流加热三甲基氢醌(10.0g,66mmol,Aldrich化学公司，Milwaukee,WI53233)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(12.2g,66mmol)、碳酸钾(9.12g,66mmol)、碘化钠(9.9g)和乙腈(150mL)混合物5天。冷却混合物，利用水和乙醚稀释并分层。有机层蒸发至干，得到16.2g琥珀色油状物，于145-165℃(0.1mmHg)下在kugelrohr中蒸馏。所得油状物进行硅胶色谱纯化(氯仿四氯化碳1∶1)，得到油状物，该油状物在145-155℃下蒸馏，得到6.2g2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，为亮黄色油状物。元素分析C8H24O2Si，理论值C,71.95；H,8.05实测值C,71.88；H,8.14。实施例172,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL103,635)将实施例15得到的反应产物进行硅胶色谱纯化(氯仿)，再在140-150℃(0.1mmHg)下蒸馏，得到0.8g2,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，为无色油状物。元素分析C18H24O2Si，理论值C,71.95；H,8.05实测值C,71.67；H,8.08。实施例182-叔丁基-4-[(二甲基对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL106,834)向乙腈(250mL)中加入碘甲基二甲基(4-甲氧基)苯基甲硅烷(31.26g,102mmol)、碳酸铯(36.6g,112.1mmol)和叔丁基氢醌(18.6g,112.2mmol,Aldrich化学公司，Milwaukee,WI53233)。混合物加热至90℃并搅拌42小时。将混合物冷却室温，过滤。真空除去乙腈，残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物进行3次硅胶色谱纯化，利用20∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为亮褐色油状物(6.8g，收率19.3％)。元素分析C20H28O3Si，理论值C,69.72；H,8.19实测值C,69.29；H,8.13。实施例192,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丙酸酯在室温下搅拌于乙醚中的2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(8.26g,20mmol，实施例2)和三乙胺(2.53g,25mmol)的混合物。加入丙酰氯并搅拌混合物过夜。加入水和乙醚，分层。蒸发有机层得到油状物，该油状物然后在kugelrohr中蒸馏。硅胶色谱纯化(氯仿)得到标题化合物。实施例202,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯在室温下搅拌于乙醚(150mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(8.76g,20mmol，实施例3)、三乙胺(2.53g,25mmol)混合物。加入丁酰氯(2.66g,25mmol)并搅拌混合物过夜。加入水和乙醚并分层。蒸发有机层，得到油状物，该油状物然后在kugelrohr中蒸馏。进行硅胶色谱纯化(氯仿)后得到标题化合物。实施例212,5-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚利用氮气使得二苯基(甲基)碘甲基甲硅烷(9.17g,27.1mmol,实施例1步骤a)和2,5-二-叔丁基苯并氢醌(6.0g,27mmol)的无水乙腈(250mL)溶液完全脱气，根据实施例1步骤b类似的方法加入碳酸钾(4.5g,32.6mmol)，得到标题化合物。实施例222-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL107,917)在氮气气氛下将于乙腈(500mL)中的2-叔丁基苯并氢醌(30g,0.18mol)、甲基二苯基氯甲基甲硅烷(45g,0.18mol)、碳酸铯(58g,0.18mol)和溴化锂(5g)的混合物回流加热7天，冷却并注入到水(1L)中。分离有机层，干燥并蒸发。残留物置于Kugelrohr装置中，在90℃温度(0.1mm)下加热2hrs。残留物进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9/1)。纯化材料利用0.08mol二级物流(secondrun)进行重结晶，得到白色固体产物(16.2g,12％)，mp100-101.5℃。元素分析C24H28O2Si，理论值C,76.55；H,7.49实测值C,76.35；H,7.49。实施例232,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL108,208)步骤a制备氯甲基双(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷将4-溴苯甲醚(50mL,0.4mol)的THF(500mL)溶液加入到含晶体碘的“活化”镁(9.7g,0.4mol)的无水THF(100ml)悬浮液中。接着加入氯甲基(二氯)甲基甲硅烷(25.5ml,0.2mol)的无水THF(100ml)溶液，所有方法均根据实施例2步骤a，得到浅黄色油状物。将该浅黄色油状物在5mmHg、200℃下蒸馏，除去低沸点杂质。通过GC/MS确定标题化合物(51.9g，收率85％)的结构和纯度(～87％)。步骤b制备碘甲基双(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷将氯甲基双(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷(51.9g,0.169mol)和碘化钠(25.5g,0.17mol)的2-丁酮(400mL)溶液回流过夜。之后过滤溶液并蒸发。将所得液体再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×250mL)、饱和氯化钠水溶液(3×250mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得浅桔黄色液体标题化合物(63.8g，收率95％)纯度(～87％)足够，可直接使用。步骤c制备2,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚利用氮气使得碘甲基双(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷(53.7g,0.135mol)和2,6-二-叔丁基苯并氢醌(30.0g,0.135mol)的无水乙腈(500mL)溶液完全脱气。向该溶液中加入碳酸钾(20.0g,0.145mol)，混合物在氮气气氛下回流3天。之后GC表明只有痕量产物；由此加入溴化锂(2.0g)，继续回流过夜。GC确实显示～10％的产物，所以在每天间隔内重复加入两次溴化锂。在此时间间隔内也加入碳酸铯(2.0g)。总共回流15天后，反应似乎维持产物～30％。冷却、过滤并蒸发反应混合物。所得油状物再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×250mL)、饱和氯化钠(3×250mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并蒸发。结晶所得黄色油状物，利用甲醇研磨该固体，接着由甲醇重结晶，得到标题化合物，为白色固体(15.8g，收率24％)，mp131-133℃。元素分析C30H40O4Si，理论值C,73.13；H,8.18实测值C,73.14；H,8.20。NMR(CDCl3):7.54(d,4H,J=8.5),6.92(d,4H,J=8.5),6.82(s,2H),4.73(s,1H),3.96(s,2H),3.81(s,6H),1.42(s,18H),0.64(s,3H).实施例242-叔丁基-4-[(二甲基苄基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL108,804)步骤a制备二甲基苄基氯甲基甲硅烷将苄基溴(68.4g,0.4mol)的THF(400mL)溶液加入到含晶体碘的“活化”镁(9.7g,0.4mol)的无水THF(100ml)悬浮液中。接着加入二甲基氯甲基甲硅烷(52.7ml,0.4mol)的无水THF(200ml)溶液，所有方法均根据实施例2步骤a，得到标题化合物。收率67％，5mmHg下的bp60-80℃。元素分析C9H15ClOSi，理论值C,60.43；H,7.61实测值C,60.29；H,7.77。步骤b制备2-叔丁基-4-[(二甲基苄基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL108,804)将于乙腈(600mL)中的二甲基苄基氯甲基甲硅烷(55.2g,0.3mol)和碘化钠(52g,0.35mol)混合物加热回流24小时，蒸馏溶剂(20mL)，除去然后水，向冷却的混合物中加入2-叔丁基苯并氢醌(49.8g,0.3mol)和碳酸铯(50g,0.15mol)。在惰性气氛下于85-90℃下加热混合物3天，冷却并将其注入到水/乙酸乙酯(各1L)混合物中。分离、干燥并蒸发有机层。残留物在Kugelrohr装置中于90℃下加热3小时。将残留物进行色谱纯化(利用9/1己烷/乙酸乙酯洗脱两次，再利用1/1己烷/乙酸乙酯洗脱一次)，残留物为液体(10.5g,10％)。元素分析C20H28O2Si:理论值C,73.12；H,8.59,实测值C,72.60；H,8.89。根据类似于上述实施例1-24描述的方法，可制得下列化合物2,5-二-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二异丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三异丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二异丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丙基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丙基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-异丙基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-异丙基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二异丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二异丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二异丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二异丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,3,5-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三异丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二异丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丁酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三异丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二异丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,5-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。制备其中Z为亚甲基的式1化合物的一般合成路线参见路线B，其中除非另外指明，所有取代基如上文定义。路线B一般地，结构式1c的酚可根据路线B以两步法制得。在步骤a中，结构式3的适当卤代亚烷基甲硅烷在适当非质子传递溶剂(如乙醚)中与镁金属反应，从而得到卤化镁盐。卤化镁盐(格利雅试剂)然后与结构式4适当的烷基-4-羟基-苯甲醛(或适当保护的衍生物)反应，得到结构式5醇。在步骤b中，通过各种还原技术及本领域公知且采用的方法，将结构式5的醇还原成所需的结构式1b的酚。例如，通过Birch还原方法，将结构式5的醇于液氨中与钠反应，从而还原成酚。根据先前路线A中描述的常规酰化技术，酰化结构式1c的酚，可制得结构式1d的苯酚酯。用于路线B所示的一般合成方法中的起始原料可容易得到，或根据常规技术和方法简单地制备。当有必要预防无需的副反应时，路线B中的结构式4烷基-4-羟基-苯甲醛的官能团1-苯酚可在格利雅反应之前利用先前路线A所描述的标准苯酚保护剂保护。下列实施例代表了路线B描述的典型合成方法。这些实施例应当理解为仅仅是说明，而无论如何不应当理解为限定本发明的范围。实施例252,3,6-三甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚步骤a在惰性气氛下混合镁切屑(240mg,10mmol)和无水乙醚，加入氯甲基三甲基甲硅烷(1.9g,10mmol)的无水乙醚溶液。搅拌，直至镁金属溶解。加入2,3,5-三甲基-4-羟基苯甲醛(1.7g,10mmol)的无水乙醚溶液，搅拌，直至反应完成。冷却反应混合物至0℃，加入饱和氯化铵溶液。分离醚层，利用水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸发得到4-羟基-2,3,5-三甲基-α-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲醇，利用硅胶色谱纯化。步骤b混合钠金属(520mg,22.6mmol)和液氨(13mL)。向该溶液中滴加4-羟基-2,3,5-三甲基-α-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲醇(2.37g,10mmol)的乙醇(0.5g)和乙醚(5ml)溶液。当出现蓝色时，小心加入水(13mL)，利用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残留物，得到标题化合物。另一种方法，其中Z为亚甲基的式(1)化合物可根据路线C的方法制得，除非另外指明，所有取代基如上文定义。路线C一般地，结构式1b的酚可通过下列方法制得首先，结构式3的适当卤代亚烷基甲硅烷在适当非质子传递溶剂(如乙醚)中与镁金属反应，从而得到卤化镁盐；卤化镁盐(格利雅试剂)然后与结构式6适当的烷基-4-羟基-苄基卤(或适当保护的衍生物)反应，得到结构式1c酚。根据先前路线A中描述的常规酰化技术，酰化结构式1c的酚，可制得结构式1d的苯酚酯。用于路线C所示的一般合成方法中的起始原料可容易得到，或根据常规技术和方法简单地制备。例如，Tetrahedron,33,3097-103(1977)公开了3,5-二甲基-4-乙酰氧基-苄基溴的制备。然后通过常规的水解步骤，可将3,5-二甲基-4-乙酰氧基-苄基溴转变成相应的酚起始原料。当有必要预防无需的副反应时，路线C中的结构式6烷基-4-羟基-苄基溴的官能团1-苯酚可在格利雅反应之前利用先前路线A所描述的标准苯酚保护剂保护。下列实施例代表了路线C描述的典型合成方法。这些实施例应当理解为仅仅是说明，而无论如何不应当理解为限定本发明的范围。实施例262,6-二乙基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚在惰性气氛下混合镁切屑(240mg,10mmol)和无水乙醚，加入4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)碘甲基甲硅烷(3.19g,10mmol，实施例2)的无水乙醚溶液。搅拌，直至镁金属溶解。加入4-溴甲基-2,6-二乙基苯酚(2.43g,10mmol)的无水乙醚溶液，回流混合物，直至反应完成。将其注入到冰/盐酸混合物中，分层。利用水洗涤醚层并干燥(MgSO4)，蒸发得到标题化合物，所得标题化合物通过硅胶色谱纯化。实施例272,6-二乙基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯在室温下搅拌于乙醚(150ml)中的2,6-二乙基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚(7.1g,20mmol，实施例26)、三乙胺(2.53g,25mmo])混合物。加入乙酰氯(1.96g,25mmol)，搅拌混合物过夜。加入水和乙醚并分层。蒸发有机层，得到油状物，该油状物在kugelrohr中蒸馏。硅胶色谱纯化(氯仿)得到标题化合物。实施例282,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)乙基]苯酚根据类似于实施例26描述的方法，将二苯基(甲基)氯甲基甲硅烷(1.85g,10mmol，实施例1)的无水乙醚溶液与镁切屑(240mg,10mmol)和无水乙醚的混合物反应，接着再与4-溴甲基-2,6-二-叔丁基苯酚(2.9g,10mmol,Maybridge#MB00185)的无水乙醚溶液反应，从而得到标题化合物。根据类似于上述实施例25-28描述的方法，可制得下列化合物2,5-二丙基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二丙基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二异丙基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二异丙基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二异丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二异丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(三叔丁基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(二叔丁基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二甲基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2-叔丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2-叔丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(三叔丁基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(二叔丁基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚丙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚琥珀酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,5-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。应当可以理解，式(1)化合物可以各种立体异构形式存在。所有与上述结构一致的立体异构形式(如立体异构结构表达的标准规则中所解释)均应当属于本发明的范围。在优选的式(1)化合物中，R为氢、乙酰基或琥珀酰基；R1为甲基或叔丁基；R2和R3各自独立地为氢、甲基或叔丁基；R4为氢或甲基；R6为甲基；A为亚甲基；R5和R7各自独立地为甲基或-(CH2)n-(Ar)，其中n为整数0或1，以及Ar为未取代苯基或由1至3个选自下述取代基取代的苯基羟基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为氢或甲基。更优选下列化合物2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(二甲基-对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-对甲氧基苄基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，和2-叔丁基-4-[(二甲基苄基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。正如这里所使用，术语“患者”是指需要治疗慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血或需要抑制细胞因子诱导的血管细胞粘着分子-1和/或细胞内粘着分子-1表达的热血动物或哺乳动物。该术语含义范围内的患者实例可理解为豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠、兔和灵长类，包括人类。动脉粥样硬化是一种以动脉粥样硬化病灶或斑块的发展和生长为特征的病态。在本领域普通技术人员能力和知识范围内，对需要治疗动脉粥样硬化患者的鉴定是公知的。例如，患有临床显著性动脉粥样硬化或处于临床显著性动脉粥样硬化发展危险期的个体需要对动脉粥样硬化进行治疗。通过利用临床试验、身体检查和医疗/家族病史，本领域普通技术的临床医生可容易地确定是否需要对患者进行动脉粥样硬化治疗。式(1)化合物的有效抗动脉粥样硬化量是指有效抑制所需患者动脉粥样硬化发展或生长的量。就此而言，动脉粥样硬化患者的成功治疗可理解为包括有效缓解、中止、阻止或停止动脉粥样硬化病灶或斑块的发展或生长，而不必要完全消除动脉粥样硬化。对于本领域技术人员，应当将成功治疗动脉粥样硬化进一步理解为包括预防动脉粥样硬化病灶或斑块的形成。人们已经知道，LDL类脂(如LDL胆甾烯基酯的不饱和脂肪酸部分和磷脂)的过氧化能够促进巨噬细胞中胆固醇的沉积，然后沉积在血管壁上，进而转变成泡沫细胞。在本领域普通技术人员能力和知识范围内，对需要抑制LDL类脂过氧化患者的鉴定是公知的。例如，需要治疗如上所述动脉粥样硬化的那些个体也是需要抑制LDL类脂过氧化的患者。式(1)化合物的有效抗氧化量是指有效抑制患者血液中LDL类脂过氧化的量。高胆固醇血一种以血清胆固醇或LDL胆固醇水平升高为特征的病态，所述水平的临床显著性量高于本领域普通技术人员所认为的正常量。在本领域普通技术人员能力和知识范围内，对需要治疗高胆固醇血患者的鉴定是公知的。例如，通过临床实验室试验确定的血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平基本上或慢慢地高于本领域普通技术人员所认为的正常量的个体就是需要治疗高胆固醇血的患者。作为进一步的实例，处于高胆固醇血发展危险期的个体也是需要治疗高胆固醇血的患者。通过利用临床试验、身体检查和医疗/家族病史，本领域普通技术的临床医生可容易地确定患有高胆固醇血的患者及处于高胆固醇血发展危险期的患者，从而确定是否需要对患者进行高胆固醇血治疗。术语“慢性炎症性疾病”是指以没有可鉴定刺激或微生物病原体的持续性炎症为特征的疾病或病态。可利用式(1)化合物治疗的炎症性疾病特别包括哮喘、慢性炎症、类风湿性关节炎、自身免疫糖尿病、移植性排异反应和肿瘤血管生成。式(1)化合物“治疗有效量”是指以单剂量或多剂量对患者给药、能够缓解与慢性炎症性疾病有关症状的有效剂量。式(1)化合物的“血管细胞粘着分子-1和/或细胞内粘着分子-1有效抑制量”是指以单剂量或多剂量对患者给药、能够缓解与由血管细胞粘着分子-1和/或细胞内粘着分子-1介导的疾病有关症状的有效剂量。正如这里所使用，慢性炎症性疾病或血管细胞粘着分子-1介导的疾病的“症状缓解”是指降低在没有进行治疗情况下所期望的严重程度，而不必要指完全消除或治愈疾病。症状缓解也包括预防。在确定式(1)化合物的治疗有效量或剂量、有效抗氧化量或剂量、血清胆固醇降低量或剂量、有效抗动脉粥样硬化量或剂量或VCAM-1和/或ICAM-1有效抑制量或剂量中，临床诊断医师应当考虑许多因素，包括但不局限于哺乳动物的种类、大小、年龄和一般健康状况；涉及的特殊疾病；疾病程度或复杂性或严重性；各个患者的反映；服用的特殊化合物；给药剂型；给药制剂的生物利用度特征；所选择的剂量形式；辅助治疗的使用以及其它相关的环境。式(1)化合物的治疗有效量、有效抗氧化量、血清胆固醇降低量、有效抗动脉粥样硬化量或VCAM-1和/或ICAM-1有效抑制量一般在每天每千克体重大约1毫克(mg/kg/天)至每天每千克体重大约5克(gm/kg/天)之间变化。优选日剂量为大约1mg/kg至大约500mg/kg。本发明化合物为VCAM-1和/或ICAM-1表达抑制剂。据认为，本发明化合物所具有的抑制作用是通过抑制由细胞因子诱导的VCAM-1和/或ICAM-1的上升调节而进行的；由此可见本发明化合物可预防慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化和高胆固醇血或提供了所述疾病的症状缓解，所述慢性炎症性疾病包括哮喘、慢性炎症、类风湿性关节炎、自身免疫糖尿病等。然而，应当可以理解，本发明并不限制解释其在最终应用中起作用的任何特定理论或建议性机理。在对患者治疗的作用中，式(1)化合物可以能够使得化合物在有效量时具有生物利用度的任何形式或剂型进行给药，包括经口服和非肠道给药路径。例如，化合物可经口服、皮下、肌内、静脉内、表皮、鼻内、直肠等给药。一般优选经口服给药。制剂领域的技术人员可根据所治疗的病态、疾病的阶段及其它相关的环境容易地选择适当的给药形式和剂型。Reminton′sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishingCo.(1990)。式(1)化合物可以药物组合物或药物形式给药，所述药物组合物或药物是通过将式(1)化合物与可药用载体或赋形剂组合制得的，其比例和性质可根据给药路径及常规药物实践确定。药物组合物或药物可通过药物领域公知的方法制备。载体或赋形剂可以是能够用作活性成分载体或介质的固体、半固体或液体材料。适宜的载体或赋形剂在本领域中是公知的。药物组合物可适用于口服或非肠道使用，以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式对患者给药。药物组合物可以与惰性稀料或与可食用载体结合的形式经口服给药。它们可包装在明胶胶囊中或压成片剂。对于经口服治疗给药，式(1)化合物可与赋形剂掺混，以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、干胶片、口香糖等形式使用。这些制剂应当含有至少4％式(1)化合物(活性成分)，但也可根据特定的剂型而变化，方便地为4％至大约70％单位重量。组合物中活性成分的量应当能够保证获得适合于给药的单位剂量。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可含有一种或多种下列助剂粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；流化剂，如胶状二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精或香味剂，如薄荷香料、水杨酸甲酯或桔黄色香料。当剂量单位形式为胶囊剂时，则可在除了上述类型的材料外含有液体载体，如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可含有其它能够改变剂量单位物理形态的物质，如包衣层。因此片剂或丸剂可包衣糖、紫胶或其它肠溶包衣剂。除了活性成分之外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和一些防腐剂、染料及着色剂和香料。用于制备这些各种组合物的材料应当是药物纯的且在使用剂量内无毒。对于非肠道给药，式(1)化合物可掺混成溶液或悬浮液。这些制剂应当含有至少0.1％本发明化合物，但可在0.1至大约50％重量之间变化。组合物中活性成分的量应当能够保证获得适当的单位剂量。根据式(1)化合物的溶解性和其它性能，溶液或悬浮液也可包括一种或多种下列助剂无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，乙酸盐、柠檬酸或磷酸盐及用于调节溶液毒性的试剂，如氯化钠或葡萄糖。非肠道给药制剂可包装在安瓿、可随意使用的注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。实施例29VCAM-1和/或ICAM-1的细胞表面ELISA将从Clonetics(SanDiego,CA)得到的增生性人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和人主动脉平滑肌细胞(HASMC)置于96-孔板中，其中每个孔板中装有100μL培养基，孔板中每平方厘米具有20,000个细胞。在加入细胞因子或药物之前，将培养物维持在生长培养基(EGM或SMGM2,Clonetics,SanDiego,CA)中两天。在分析粘着分子水平之前，在20至24小时内加入加上或减去化合物的细胞因子。以500-1000单位/mL的量向培养物中加入肿瘤坏死因子(Genzyme,Cambridge,MA)肿瘤坏死因子。以100-200pg/mL的量向培养物中加入白细胞介素-4(GIBCO-BRL,Gaithersburg,MD)(加料是通过在分开的96孔板上将系列稀释的加有化合物的100μL细胞因子转移到含细胞的孔板上而进行的；在加入有效物之前没有交换培养物中的培养基)。除去培养物培养基，在室温下利用Hanks缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤单层两次。将主要抗体(抗人VCAM-1和抗人ICAM-1，所述VCAM-1从UpstateBiotechnology,Inc.,LakePlacid,NY得到，所述ICAM-1从Immunotech,Inc.,Westbrook,ME得到)加入到各个孔板(1μg/mLHBSS加上5％新鲜腓肠血清，GIBCO-BRL,Gaithersburg,MD)中，在37℃下孵育1小时。利用HBSS洗涤每个孔两次，然后向每个孔板中加入在加有5％新鲜腓肠的HBSS稀释液中与马萝卜属过氧化酶(BioRad,Hercules,CA)结合的100μL1/1000山羊抗小鼠IgG稀释液，在37℃下孵育1小时。利用HBSS洗涤孔板三次，然后向每个孔板中加入100μLTBM底物(BioRad,Hercules,CA)。在颜色变成蓝色之后，通过加入50μL1NH2SO4使反应停止。利用板式读数器在450nm处测定吸收率。通过由一系列化合物稀释液(溶解在二甲基亚砜中)得到的吸收率值曲线确定IC50值。IC50被定义为抑制细胞因子诱导的粘着分子表达50％的药物浓度。从培养基中的粘着分子表达的基线水平(减去细胞因子)减去细胞因子诱导培养物中的粘着分子表达最大值，即可得到诱导水平。VCAM-1可被典型地诱导大约5-7倍；ICAM-1被典型地诱导5-10倍。每个药物浓度的的测试在四个孔中进行。正如测定50μMIC50所描述的方法，测定化合物的单点试验，只是数据代表没有校正基线表达的抑制水平(基线粘着分子表达为总诱导表达的10-20％)。表1概述了利用人主动脉平滑肌(HASMC)，本发明各种化合物抑制VCAM-1的能力。在这些试验中，细胞与白细胞介素-4和化合物在进行细胞表面VCAM-1水平测定之前一起孵育大约20小时。每栏代表独立的实验。表1抑制人主动脉平滑肌细胞(HASMC)中的VCAM-1*N.T.=未测试表2概述了利用增生性人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，本发明各种化合物选择抑制VCAM-1或抑制VCAM-1和ICAM-1的能力。在这些试验中，细胞与肿瘤坏死因子-α和指定的化合物在进行细胞表面VCAM-1水平测定之前一起孵育大约20-24小时。表2抑制增生性人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的VCAM-1和/或ICAM-1三次试验的平均值@两次试验的平均值，括号中的数值代表负值这些化合物的体内活性也可通过其它能够预测升高VCAM-1水平的炎症性模型测定。呼吸疾病(如哮喘)的一种这类模型为卵白蛋白敏化模型。Kung,T.T.等人，Int.Arch.AllergyImmunol,105,83-90(1994)。这种肺炎模型为IgE介导，涉及嗜曙红细胞增多(如哮喘病人证实)。由实验动物得到的支气管肺泡灌洗(BAL)液可用来测定多种参数，包括可溶性粘着分子表达和白细胞累积。粘着分子表达可在实验动物组织(特别是肺)内通过免疫组织化学测定。所要求保护化合物(如MDL29,353)的作用在于能够抑制VCAM-1表达的上升调节且抑制BAL液中的嗜曙红细胞累积。抑制剂可在辅助关节炎的大鼠模型中进行，该模型先前已用来表示抗ICAM-1单克隆抗体的响应。Iigo,Y.等人，免疫学杂质(J.Immunol.)147,4167-4171(1991)。在该模型中，粘着分子表达可在实验动物的肢体(关节)中进行测定。对于自身免疫糖尿病，人们可在NOD小鼠模型中测试化合物的延迟疾病发作或预防疾病继承性转移的能力。Heinke,E.W.等人，糖尿病(Diabetes)42,1721-1730(1993)；Baron,J.L.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)93,1700-1708(1994)。进一步地，人们可监测组织(如胰)中的VCAM-1表达水平，以及监测实验动物中糖尿病的发展。移植排异反应的治疗效力可通过监测心脏同种移植死亡率(移植到C3H/He受体的Balb/c心脏)而测定。Isobe,M.等人，免疫学杂志(J.Immunol.)153,5810-5818(1994)。体内给用抗-VCAM-1和抗-VLA-4单克隆抗体可在该小鼠模型中诱导心脏同种移植物和可溶性抗原的免疫抑制。化合物对肿瘤转移和血管生成的作用可在许多模型中进行评估，包括用于实验转移的B16(鼠)和M24met(人)黑瘤模型。Fidler,I.J.，癌症研究(CancerRes.)35,218-224(1975)；Meuller,B.M.等人，癌症研究(CancerRes.)51,2193-2198。化合物的活性可通过其对大量发展性肺癌转移的作用以及其对如上文描述用于小鼠呼吸模型的肺中VCAM-1表达的作用而测定。可用于测试化合物的评估抗血管生成化合物的模型涉及监测血管对血管生成因子混合物的响应，所述血管生成因子与经皮下注射到小鼠中的基底膜蛋白混合。Passaniti,A.等人，实验室研究(Lab.Invest.)67,519-528(1992)。血管生成可通过补充到基质胶(mrtrigel)中的血管数量以及通过凝胶中的血红蛋白量计数。粘着分子表达和白细胞累积可通过如所有上述实例描述的免疫组织化学测定。实施例30式(1)化合物在喂养胆固醇的雌性新西兰白兔中的高胆固醇血和抗氧化作用A．实验方案根据下列方法进行五次独立的实验。各项研究具有一对照组和利用MDL化合物处理的1-5组(N=5/组)。将雌性新西兰白兔(Hazelton,～2.0-2.3kg)喂养富含0.2％胆固醇的兔食物(chow)(Purina#5322)，所述食物含有或不含有0.4％MDL化合物(除了MDL108,804为0.26％和MDL103,491为0.6％之外)。MDL化合物溶解在100％乙醇中；MDL108,208在100％乙醇中不溶，但溶解于乙醚∶乙醇(3∶2，体积)。利用MDL混合物喷洒食物，允许其在化学烟尘通风橱中干燥过夜。利用乙醇喷洒对照食物。每天对该兔喂养100g食物，喂养7天(喂养0.6％MDL103,49114天)；可随意喂给水。在第7天，从边缘耳静脉处对该兔(禁食过夜)进行抽血(～2mL)；在第14天，测试利用0.6％MDL103,491处理过的兔子。利用过量二氧化碳对它们实行安乐术。以克为单位记录总体重和肝重量；以克/天/兔为单位记录食物消耗。将新鲜血清的等分试样用于临床化学、脂蛋白胆固醇测定、硫巴比土酸反应活性物质(TBARS)及化合物和血清中的代谢产物浓度。为了在以后的时间测定化合物和代谢产物的浓度，将肝(～5g等分试样)在-20℃下冷冻。B．临床化学在室温下将血凝固30分钟。在5℃下，于具有GH转子的BeckmanGPKR离心机中，以3000rmp的转速离心10分钟后得到血清。新鲜血清通过COBASMIRA自动分析仪(RocheDiagnostics)用Roche诊断剂对整个胆固醇(CHOL,kit#44334)和甘油三酯(TG,kit#44120)进行分析。胆固醇和甘油三酯以mg/dL计算。C．TBARS测定TBARS是样品中类脂氧化的定量标志。在该测定中，利用CuSO4引发血清类脂的氧化，得到醛，如丙二酸二醛(MDA)。在利用硫巴比土酸进行孵育时，在530-540nm处检测醛的吸收率。低于对照血清值的TBARS值表明化合物抑制氧化的相对能力。TBARS按如下方法测定50μL血清与50μL0.9％盐水和400μL5mMCuSO4溶液混合，在37℃下孵育5小时。通过加入1.0mL20％三氯乙酸使反应停止。然后加入1.0mL于0.05N氢氧化钠中的0.67％硫巴比土酸，混合，样品在90℃下孵育30分钟。简单地离心样品，得到丸状不溶解材料，将上清液转移至96-孔微滴定板中。利用Biotek型EL311微量板式读数器，测定540nm处的吸收率。通过由丙二醛双(二甲基乙缩醛)制得的1至10nmolMDA的标准曲线，可计算所产生的MDAnmol数。将由处理过的兔得到的血清样品与由没有接受MDL化合物的对照兔得到的血清样品进行比较。D．血清和肝中化合物和代谢产物浓度的HPLC定量利用Waters990Powerline系统，通过反相HPLC测定母体化合物和代谢产物、双酚和联苯醌(diphenoquinone)的血清和肝浓度。利用于位置5的Polytron组织均化器，将肝(1g)与5.0mLPBS(pH7.4)均化20-30秒钟。血清和肝均浆按照如下方法提取在旋转试管的同时，将100μL血清或均浆加入到2.0mL乙醚∶乙醇(3∶1)中，样品试管加盖，在具有GH3.7转子的BeckmanGPKR离心机中，于5℃下，以3500rmp的转速离心10分钟。上清液被转移至干净试管中并在N2气氛下干燥。利用200μL乙腈∶己烷∶0.1M乙酸铵(90∶6.5∶3.5，体积)重新制备样品。然后向WatersDeltapakC18-300柱中注入100μL，利用83％乙腈17％水作为流动相，以1.5mL/min流速进行洗脱。记录240、254和420nm波长处的吸收率。根据回收校正后真实母体化合物的已知量计算化合物浓度；峰值样品回收范围为40至100％。这类化合物最低可检测界限为～0.5μg/mL。计算血清μg/mL浓度和肝μg/g浓度。E．脂蛋白亚馏份胆固醇水平的HPLC分离和定量在与WatersPowerlineHPLC系统相连的Sepharose6HR柱(1×30cm,Pharmacia)上分离脂蛋白亚馏份(很低密度脂蛋白，VLDL，低密度脂蛋白，LDL，以及高密度脂蛋白，HDL)。向柱中注入50μL血清，利用磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)，以0.5mL/min流速洗脱。以0.2mL/min速度向后柱洗脱液中加入胆固醇试剂(RocheDiagnostics,kit#44334，先用20mL水、然后用20mL0.9％盐水稀释)并在37℃下于紧密结合的PFTEKratos反应旋管(AppliedBiosystem)中孵育5分钟。在500nm处测定吸收率。按照下述方法定量脂蛋白细馏份(总血清胆固醇)×(各个亚馏份曲线下的面积％)下列表3和4给出了该试验方法各个实验的总结数据。表3式(1)化合物在喂养胆固醇的雌性新西兰白兔中的高胆固醇血和抗氧化作用(以对照组的百分数表示)</tables>*ND=未测定N=5只兔/组；禁食过夜喂养兔子×7天(除了MDL103,491为0.6％，喂养14天之外)饮食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)表3数据通过下述方法归一对照％=(测试组平均值/对照组平均值)×(100)食物=每只兔子每天所吃的克数。体重=以克为单位的重量LW/BW=(肝重量/以克为单位的体重)CHOL=总胆固醇mg/dLLDL=低密度脂蛋白胆固醇mg/dLHDL=高密度脂蛋白胆固醇mg/dLTRIG=甘油三酯，mg/dLTBARS=硫巴比土酸活性物质，以nmolMDA表示表4兔血清和肝中的药物和代谢产物浓度N=5只兔/组；禁食过夜喂养兔子×7天(除了MDL103,491为0.6％，喂养14天之外)饮食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)表4数据以平均值表示(N=5)，没有归一成对照值。血清母体=以μg/mL血清表示的母体化合物浓度血清Bis=以μg/mL血清表示的双酚浓度血清Quin=以μg/mL血清表示的联苯醌浓度肝母体=以μg/g肝表示的母体化合物浓度肝Bis=以μg/g肝表示的双酚浓度肝Quin=以μg/g肝表示的联苯醌浓度实施例31通过体内筛选测定式(1)化合物在雄性Sprague-Dawley大鼠中的抗氧化活性和生物利用度A．实验方案典型的实验包括4-6组大鼠(N=5/组)，其中一组为对照组，不接受MDL化合物；其它组利用0.3％MDL化合物处理。有些化合物在0.3％处重复，或再在0.1％低剂量处评估。将5组雄性Sprague-Dawley大鼠(50-100g,HarlanLaboratories,Indianapolis,IN)圈养，随意喂给水和含有或不含有MDL化合物作为饮食混合物的PurinaRodent食物(#5002)4天。饮食混合物(0.3％)是通过将1.2gMDL化合物和400gPurinaRodent食物(#5002)混合得到的。利用研钵或研杵，将MDL化合物与大约50g食物混合，加入到其余食物中，在旋转混合器中混合3小时。在第5天的早晨，利用二氧化碳麻醉未禁食的大鼠，通过心脏穿刺收集血液。通过颈脱位处死大鼠。以克为单位记录体重和肝重，以克/天/大鼠记录食物消耗，以死亡率记录死亡情况。将新鲜血清的等分试样用于临床化学、硫巴比土酸反应活性物质(TBARS)及共轭二烯测定。为了在以后的时间测定化合物和代谢产物的浓度，将血清等分试样(～0.5mL)和整个肝在-20℃下冷冻。B．临床化学在室温下将血凝固30分钟。在4℃下，于具有JS-4.2转子的BeckmanJ-6M/E离心机中，以3000rmp的转速离心10分钟后得到血清。利用Roche下述诊断剂通过COBASMIRAS自动分析仪(RocheDiagnostics)对新鲜血清的下面临床化学测量进行分析碱性磷酸酶(ALP,kit#44553)，苯胺转氨酶(Alt,kit#42375)、天冬氨酸转氨酶(AST,kit#42381)、全部胆固醇(CHOL,kit#44334)、甘油三酯(TG,kit#44120)和葡萄糖(GLU,kit#44558)。ALP、ALT和ASP以单位/L计算，胆固醇、甘油三酯和葡萄糖以mg/dL计算。C．血清和肝中化合物代谢产物浓度的HPLC定量利用Waters990Powerline系统，通过反相HPLC测定母体化合物和代谢产物、双酚和联苯醌的血清和肝浓度。利用于位置5的Polytron组织均化器，将肝(1g样品)与5.0mLPBS(pH7.4)均化20-30秒钟。血清和肝均浆按照如下方法提取在旋转试管的同时，将100μL血清或均浆加入到2.0mL乙醚∶乙醇(3∶1)中，样品试管加盖，在具有GH3.7转子的BeckmanGPKR离心机中，于5℃下，以3500rmp的转速离心10分钟。上清液被转移至干净试管中并在N2气氛下干燥。利用200μL乙腈∶己烷∶0.1M乙酸铵(90∶6.5∶3.5，体积)重新制备样品。然后向WatersDeltapakC18-300柱中注入100μL，利用83％乙腈17％水作为流动相，以1.5mL/min流速进行洗脱。记录240、254和420nm波长处的吸收率。根据回收校正后真实母体化合物的已知量计算化合物浓度；峰值样品回收范围为40至100％。这类化合物最低可检测界限为～0.5μg/mL。计算血清μg/mL浓度和肝μg/g浓度。D．硫巴比土酸反应活性物质(TBARS)测定在该测定中，利用CuSO4引发血清类脂的氧化，得到醛，如丙二酸二醛(MDA)。在利用硫巴比土酸进行孵育时，在530-540nm处检测醛的吸收率。低于对照血清值的TBARS值表明化合物抑制氧化的相对能力。TBARS按如下方法测定100μL血清与400μL5mmolCuSO4溶液混合，在37℃下孵育3小时。通过加入1.0mL20％三氯乙酸使反应停止。然后加入1.0mL于0.05N氢氧化钠中的0.67％硫巴比土酸，混合，样品在90℃下孵育30分钟。简单地离心样品，得到丸状不溶解材料，将上清液转移至96-孔微滴定板中。利用Biotek型EL311微量板式读数器，测定540nm处的吸收率。通过由丙二醛双(二甲基乙缩醛)制得的1至10nmolMDA的标准曲线，可计算所产生的MDAnmol数。将由处理过的兔得到的血清样品与由没有接受MDL化合物的对照兔得到的血清样品进行比较。E．共轭二烯测定共轭二烯迟滞期是类脂氧化的另一指标。暴露在Cu++中的类脂形成共轭二烯，该二烯吸收230至235nm范围内的紫外光。二烯迟滞期的形成能够给出类脂氧化量的标志。迟滞期比对照样品长表明氧化被抑制。在30℃下，利用VarianDMS200分光光度计(安装有常温、5小池样品改变器)测定共轭二烯迟滞期。将20μL收集的血清加入到含3.0mL磷酸盐缓冲盐水(pH7.5)的小池中，混合。测定所有小池的吸收率，利用最低吸收率样品，将仪器基线调整至0。接着加入100μL1mmolCuSO4，立即混合。在840分钟时间内每2分钟间隔记录各个小池的吸收率。收集数据，将其转换成MicrosoftEXCEL棋盘式对照表，平滑该曲线并得到差异。以分钟为单位数学测定迟滞期。收集血清(N=5)；数据是两次测定平均值。将处理大鼠的血清样品与没有接受MDL化合物的对照大鼠的血清样品进行比较。下列表5、6和7给出了该试验方法各个实验的总结数据。表5表示雄性Sprgue-Dawley大鼠中血清化学的测定结果，表6表示动物参数，表7提供了血清和肝中的药物或代谢产物浓度。表5式(1)化合物在雄性Sprague-Dawlev大鼠中的抗氧化作用(以对照组的百分数表示*ND=未测定N=5只大鼠/组饮食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)共轭二烯=以分钟为单位的共轭二烯迟滞期(收集样品的两次测定平均值，N=5)表3数据(除了共轭二烯和饮食百分数)通过下述方法归一对照％=(测试组平均值/对照组平均值)×(100)ALP=碱性磷酸酶，U/mLAST=天冬氨酸转氨酶，U/mLALT=苯胺转氨酶，U/mlCHOL=全部胆固醇，mg/dLTG=甘油三酯，mg/dLGLU=葡萄糖，mg/dLTBARS=硫巴比土酸反应活性物质，以nmolMDA表示表6以对照组百分数表示的动物参数</tables>N=5只大鼠/组饮食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)表6数据根据表5所示的公式进行归一食物=每天每只大鼠所食用的克数体重=以克为单位的重量LW/BW=(肝重量/以克为单位的体重)死亡率=每组死亡数量表7大鼠血清和肝中的药物和代谢产物浓度*另外观察到2.3μg/mL2,6-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。**观察到19.2μg/mL2,6-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。+观察到3.8μgMDL103,491。该值表示观察到的MDL104,962量。该值表示观察到的MDL104,962量。表7的数据以平均值(N=5)表示，没有归一成对照值。血清母体=以μg/mL血清表示的母体化合物浓度血清Bis=以μg/mL血清表示的双酚浓度血清Quin=以μg/mL血清表示的联苯醌浓度肝母体=以μg/g肝表示的母体化合物浓度肝Bis=以μg/g肝表示的双酚浓度肝Quin=以μg/g肝表示的联苯醌浓度实施例32式(1)化合物在喂养胆固醇的雌性新西兰白兔中的抗动脉粥样硬化作用A．实验方案进行四次独立实验。每一实验具有一对照组，利用MDL化合物处理1-5组(N=5/组)。将雌性新西兰白兔(Hazelton,～2.0-2.3kg)喂养富含1％胆固醇的兔食物(Purina#5322)，所述食物含有或不含有0.4％MDL化合物。将MDL化合物溶解在100％乙醇中；喷洒在食物上，在化学烟尘通风橱中干燥过夜。另外，通过Purina将MDL化合物掺混到兔食物中。利用乙醇喷洒对照食物。每天对该兔喂养100g食物，喂养70天并可随意喂给水。从边缘耳静脉处对该兔(固定过夜)进行取血(～2mL)，从而监测血清胆固醇水平。在第70天，利用过量二氧化碳对它们实行安乐术。以克为单位记录总体重和肝重量；以克/天/兔为单位记录食物消耗。将新鲜血清的等分试样用于临床化学、脂蛋白胆固醇测定、硫巴比土酸反应活性物质(TBARS)及化合物和血清中的代谢产物浓度。为了在以后的时间测定化合物和代谢产物的浓度，将肝(～5g等分试样)在-20℃下冷冻。在每个兔子死亡后立即解剖主动脉。在外部脂肪组织清创术之后，从上行弓至髂叉之间切除主动脉。将主动脉存放在4℃下的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中，直至最后施行清创术。沿纵向切开主动脉，利用苏丹Ⅳ染色。染色后展平主动脉，在电子捕捉影像后定量染有苏丹病灶的面积。B．临床化学在室温下将血凝固30分钟。在5℃下，于具有GH3.7转子的BeckmanGPKR离心机中，以3000rmp的转速离心10分钟后得到血清。新鲜血清通过COBASMIRAS自动分析仪(RocheDiagnostics)用Roche诊断剂对全部胆固醇(CHOL,kit#44334)和甘油三酯(TG,kit#44120)进行分析。胆固醇和甘油三酯以mg/dL计算。C．TBARS测定利用CuSO4引发血清类脂的氧化，得到醛，如丙二酸二醛(MDA)。在利用硫巴比土酸进行孵育时，在530-540nm处检测醛的吸收率。TBARS按如下方法测定50μL血清与50μL0.9％盐水和400μL5mMCuSO4溶液混合，在37℃下孵育5小时。通过加入1.0mL20％三氯乙酸使反应停止。然后加入1.0mL于0.05N氢氧化钠中的0.67％硫巴比土酸，混合，样品在90℃下孵育30分钟。简单地离心样品，得到丸状不溶解材料，将上清液转移至96-孔微滴定板中。利用Biotek型EL311微量板式读数器，测定540nm处的吸收率。通过由丙二醛双(二甲基乙缩醛)制得的1至10nmolMDA的标准曲线，可计算所产生的MDAnmol数。将由处理过的兔得到的血清样品与由没有接受MDL化合物的对照兔得到的血清样品进行比较。D．血清和肝中化合物和代谢产物浓度的HPLC定量利用Waters990Powerline系统，通过反相HPLC测定母体化合物和代谢产物、双酚和联苯醌的血清和肝浓度。利用于位置5的Polytron组织均化器，将肝(1g)与5.0mLPBS(pH7.4)均化20-30秒钟。血清和肝均浆按照如下方法提取在旋转试管的同时，将100μL血清或均浆加入到2.0mL乙醚∶乙醇(3∶1)中，样品试管加盖，在具有GH3.7转子的BeckmanGPKR离心机中，于5℃下，以3500rmp的转速离心10分钟。上清液被转移至干净试管中，在N2气氛下干燥。利用200μL乙腈∶己烷∶0.1M乙酸铵(90∶6.5∶3.5，体积)重新制备样品。然后向WatersDeltapakC18-300柱中注入100μL，利用83％乙腈17％水作为流动相，以1.5mL/min流速进行洗脱。记录240、254和420nm波长处的吸收率。根据回收校正后真实母体化合物的已知量计算化合物浓度；峰值样品回收范围为40至100％。这类化合物最低可检测界限为～0.5μg/mL。计算血清μg/mL浓度和肝μg/g浓度。E．脂蛋白亚馏份胆固醇水平的HPLC分离和定量在与WatersPowerlineHPLC系统相连的Sepharose6HR柱(1×30cm,Pharmacia)上分离VLDL、LDL和HDL脂蛋白亚馏份。向柱中注入50μL血清，利用磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)，以0.5mL/min流速洗脱。以0.2mL/min速度向后柱洗脱液中加入胆固醇试剂(RocheDiagnostics,kit#44334，先用20mL水、然后用20mL0.9％盐水洗脱)，在37℃下，于紧密结合的PFTEKratos反应旋管(AppliedBiosystem)中孵育5分钟。在500nm处测定吸收率。按照下述方法定量脂蛋白亚馏份(总血清胆固醇)×(各个亚馏份曲线下的面积％)另外，式(1)化合物可用作一般容易氧化变质的有机材料(如橡胶、塑料、脂肪、石油制品等)的化学抗氧化剂。一般地，保存剂量的式(1)化合物(其浓度足以抑制被保护材料氧化变质)与易氧化的材料相混合。式(1)化合物的保存剂量一般为大约0.01％至大约1.0％(重量)。权利要求1．下式化合物及其可药用盐，其中R1和R6各自独立地为C1-C6烷基；R2、R3和R4各自独立地为氢或C1～C6烷基；R为氢或-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q为氢或-COOH,m为整数1、2、3或4；Z为硫代、氧代或亚甲基；A为C1-C4亚烷基；R5和R7各自独立地为C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，其中n为整数0、1、2或3，以及Ar为未取代或由1至3个选自下述取代基取代的苯基或萘基羟基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、C1～C6烷基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-C6烷基；条件是当R2和R5或R7中至少一个为C1-C6烷基且Ar不被三氟甲基或-NR8R9取代时，R为-C(O)-(CH2)m-Q。2．根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基或叔丁基；R2和R3各自独立为氢、甲基或叔丁基；R4为氢或甲基；R5为甲基；R6为甲基或苯基；以及R为氢、乙酰基或琥珀酰基。3．根据权利要求1的化合物，其中R7为-(CH2)n-(Ar)，其中n为整数0、1、2或3，以及Ar为由1至3个-NR8R9取代基取代的苯基。4．根据权利要求3的化合物，其中R为氢、乙酰基或琥珀酰基；R1为甲基或叔丁基；R2和R3各自独立为氢、甲基或叔丁基；R4为氢或甲基；R5和R6各自为甲基。5．根据权利要求4的化合物，其中R8和R9各自为甲基及R为氢。6．根据权利要求1的化合物，其中R为-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q为氢或-COOH及m为整数1、2、3或4。7．根据权利要求6的化合物，其中R1为甲基或叔丁基；R2和R3各自独立为氢、甲基或叔丁基；R4为氢或甲基；R5为甲基；R6为甲基或苯基；以及R8和R9各自为甲基。8．根据权利要求2的方法，其中Z为硫代。9．根据权利要求2的方法，其中Z为氧代。10．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。11．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。12．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。13．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。14．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。15．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。16．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。17．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯。18．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯。19．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。20．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。21．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。22．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。23．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。24．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚。25．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。26．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。27．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2-叔丁基-4-[(二甲基对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。28．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,5-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。29．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。30．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-对甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。31．根据权利要求1的化合物，其中化合物为2-叔丁基-4-[(二甲基苄基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。32．一种抑制患者动脉粥样硬化发展的方法，该方法包括对患者给予有效抗动脉粥样硬化量的权利要求1化合物。33．一种治疗动脉粥样硬化患者的方法，该方法包括对患者给予有效抗动脉粥样硬化量的权利要求1化合物。34．一种抑制患者LDL胆固醇过氧化的方法，该方法包括对患者给予有效抗氧化量的权利要求1化合物。35．一种降低患者血浆胆固醇水平的方法，该方法包括对患者给予降低血浆胆固醇量的权利要求1化合物。36．一种抑制患者由细胞因子诱导的血管细胞粘着分子-1和/或细胞内粘着分子-1表达的方法，该方法包括对患者给予有效抑制血管细胞粘着分子-1和/或细胞内粘着分子-1量的权利要求1化合物。37．一种治疗患者慢性炎症性疾病的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的权利要求1化合物。38．根据权利要求37的方法，其中炎症性疾病为哮喘。39．根据权利要求37的方法，其中炎症性疾病为慢性炎症。40．根据权利要求37的方法，其中炎症性疾病为类风湿性关节炎。41．根据权利要求37的方法，其中炎症性疾病为自身免疫糖尿病。42．根据权利要求37的方法，其中炎症性疾病为移植排斥反应。43．根据权利要求37的方法，其中炎症性疾病为肿瘤血管生成。全文摘要本发明涉及式(1)化合物或其可药用盐,其中R文档编号A61P19/00GK1216993SQ97194267公开日1999年5月19日申请日期1997年3月3日优先权日1996年4月30日发明者S·J·布克,K·S·陈,M·J·爱德华斯,J·E·小马特,R·A·帕可,M·J·瓦尔,P·S·威里特,M·T·亚提斯申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司