专利名称：取代的氨烷基氨基吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及意于在制药工业中作为制造药物的活性物质使用的化合物。
背景技术：
在国际专利申请WO92/12976中描述了以一定方式取代的2-( 吡啶基甲硫基-或-亚硫酰基)-苯并咪唑，它对卷旋杆菌属细菌具有活性，此外还公开了它们意于适用于预防和治疗许多胃疾。
发明的公开本发明的主题是化学式I的化合物，其中 R1表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、全部或大多数被氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基或2-氯-1，1，2-三氟乙氧基R2表示氢或1-4C-烷基，R3表示卤素或1-4C-烷基，R4表示1-7C-烷基，
A为1-7C-亚烷基，X表示N或CH，n表示数字0、1或2，并且其中，R5表示1-7C-烷基、3-8C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示1-7C-烷基、3-8C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，这里Ar表示苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或者被R7、R8和R9取代的苯基，或者其中，R5和R6与它们连接的氮原子一起共同代表一个未取代的或取代的5、6或7元杂环基，该杂环基选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、二氢吲哚、八氢-1H-吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、十氢喹啉和十氢异喹啉，其中，一个取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)是用-个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自下述基组成的组1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰氧基、羟基-1-4C-烷基、羟基和羧基，一个取代的哌啶子基是用一个、两个或者三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自由下述基组成的组1-4C-烷基、偕二-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、
1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、二羟基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、吡咯烷基-1-4C-烷基、哌啶基-1-4C-烷基、氨基甲酰基二-1-4C-烷氨基羰基哌啶子基羰基、吗啉代羰基、苯基R7、R8和R9取代的苯基苯基-1-4C-烷基、苯甲酰基、卤素取代的苯甲酰基、甲酰基、羧基、氰基、羟基、卤素和磺基，一个取代的哌嗪子基可以在2、3、5、或6位用一个1-4C-烷基取代，并且可以在4位用一个取代基取代，该取代基选自由下述基组成的组1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、卤-1-4C-烷基、氨基甲酰基、苯基、被R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基被R7、R8和R9取代的苯基-1-4C-烷基、萘基、二苯甲基和被卤素取代的二苯甲基、一个取代吗啉代基是用一个或者两个相同或不同的1-4C-烷基取代的，一个取代二氢吲哚-1-基可以在2和/或3位由一个羧基或由一个或者两个相同或不同的1-4C-烷基取代，并且在苯并部分可以用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自由1-4C-烷基、卤素和硝基，一个取代的1，2，3，4-四氢喹啉基是用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基和卤素，一个取代的1，2，3，4-四氢异喹啉可以在1，3和/或4位用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基、羧基、苯基，由R7、R8和R9在苯基取代的苯基或苯基-1-4C-烷基，以及在苯并部分可以用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自羟基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基，并且这里，R7表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、卤素、1-4C-烷氨基或硝基，R8表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，以及R9表示氢或三氟甲基，以及这些化合物的盐。
1-4C-烷基代表1-4个碳原子的直链或支链的烷基。例如可举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表一个除了氧原子之外的还含有上述的一个1-4C-烷基的基团。例如可举出甲氧基和乙氧基。
在本发明的含义上卤素是溴、氯和氟。
作为全部或大多数被氟取代的1-4C-烷氧基。例如可举出1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基并且特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
1-7C-烷基代表1-7个碳原子的直链和支链的烷基。例如可举出庚基、己基、新戊基、异戊基、戊基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-7C-亚烷基代表直链或支链的1-7C-亚烷基，例如亚甲基-(-CH2-)、亚乙基-(-CH2-CH2-)、亚丙基-(-CH2-CH2-CH2-)、亚丁基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亚乙基-[-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基-[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亚乙基-[-CH2-C(CH3)2-]、异亚丙基-[-C(CH3)2-]、1-甲基亚乙基-[-CH(CH3)CH2-]、1，5-亚戊基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，6-亚己基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)和亚庚基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
3-8C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
Ar-1-4C-烷基代表一个由上述Ar取代的1-4C-烷基。例如可举出苯乙基、苄基、2-呋喃甲基(二糠基)和1-萘甲基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一个上述的1-4C-烷基，该1-4C-烷基被一个上述的1-4C-烷氧基取代。例如可举出甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基代表一个除了羰基基团之外还含有一个上述的1-4C-烷氧基的基。例如可举出甲氧基羰基和乙氧基羰基。
1-4C-烷基羰氧基代表一个除了羰氧基之外还含有一个上述的1-4C-烷基的基。例如可举出乙酰氧基。
羟基-1-4C-烷基代表一个被羟基取代的上述1-4C-烷基。例如可举出羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基。
1-4C-烷基羰基代表一个除了羰基基团之外还含上述1-4C-烷基的基。例如可举出乙酰基。
1-4C-烷羰基-1-4C-烷基代表一个被一个上述的1-4C-烷羰基取代的上述的1-4C-烷基。例如可举出2-氧代丙基(丙酮基)和2-氧代丁基。
二羟基-1-4C-烷基代表-个被二个羟基取代的上述1-4C-烷基。例如可举出1，2-二羟基乙基。
二-1-4C-烷氨基代表一个被二个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基。例如可举出二甲氨基、二乙氨基和二-异丙氨基。
二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基代表一个被一个上述的二-1-4C-烷氨基取代的上述的1-4C-烷基。例如可举出二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和二乙氨基乙基。
吡咯烷基-1-4C-烷基和哌啶基-1-4C-烷基代表一个分别被一个吡咯烷基和哌啶基取代的上述1-4C-烷基。例如可举出2-吡咯烷子基乙基、2-哌啶子基乙基、哌啶子基甲基和2-(4-哌啶-4-基)乙基。
二-1-4C-烷氨基羰基代表一个除了羰基基团之外还含有一个上述二-1-4C-烷氨基基团的基。例如可举出二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基代表一个被所述的3-7C-环烷基取代的上述1-4C-烷基。例如可举出环丙甲基、环己甲基和环己乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表一个被所述的1-4C-烷氧基羰基取代的上述1-4C-烷基。例如可举出乙氧基羰基甲基。
卤代-1-4C-烷基代表一个被所述的卤素原子取代的上述1-4C-烷基。例如可举出3-氯丙基。
作为示范，被R7、R8和R9取代的苯基可以举出3，4-二羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、4-乙酰基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-硝基苯基、2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基和5-氯-2-甲氨基苯基。
作为取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)例如可举出2-甲氧基甲基吡咯烷子基、2-甲氧基羰基吡咯烷子基、2-甲基吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、2-羧基吡咯烷子基、4-羟基-2-甲氧基-羰基吡咯烷子基、4-羟基-2-乙氧基羰基吡咯烷子基、2-(2-羟基-乙基)-吡咯烷子基、4-羟基-2-羧基吡咯烷子基、2-羟甲基吡咯烷子基、3-羟基吡咯烷子基和4-乙酰-2-羧基吡咯烷子基。
作为取代的哌啶子基例如可举出3-羟基哌啶子基、2-羧基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-2(4-哌啶-4-基)-乙基哌啶子基、4-氰基-4-苯基哌啶子基、4，4-二羟基哌啶子基、2-正丙基哌啶子基、5-乙基-2-甲基哌啶子基、2-二甲氨基甲基哌啶子基、2-(2-吡咯烷子基乙基)-哌啶子基、4-苄基-4-羟基哌啶子基、4-甲酰基-4-苯基哌啶子基、4-羟甲基-4-苯基哌啶子基、4-正丙基哌啶子基、4-(3-苯丙基)哌啶子基、4-二甲氨基哌啶子基、4-乙氧基-4-苯基哌啶子基、4-羟基-4-(4-氟苯基)-哌啶子基、2-(1-羟基)苄基哌啶子基、2-(1-羟基)-4-氯苄基哌啶子基、4-(1-吡咯烷基)哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、4-苯基-4-丙氧基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、3-羟基-2，6-二羟基甲基哌啶子基、2，6-二-(2-氧代丁基)哌啶子基、4-羟基哌啶子基、4-羟基-4-苯丙基哌啶子基、4-(1-氧代丙基)-4-苯基哌啶子基、4-(1-氧代丁基)-4-苯基哌啶子基、4-苯基-4-丙氧基羰基哌啶子基、4-苯基-4-(1-哌啶基-羰基)哌啶子基、4-氨基甲酰基-4-苯基哌啶子基、4-氨基甲酰基-4-二甲氨基哌啶子基、4-吗啉代羰基-4-苯基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、4-[3-(4-哌啶基)丙基]哌啶子基、2-羧基-5-羟基哌啶子基、4-乙酰基-4-苯基哌啶子基、2-乙基-2-甲基哌啶子基、4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基、4-溴-4-苯基哌啶子基、4-羧基--4-苯基哌啶子基、4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶子基、4-甲酰基哌啶子基、4-羧基哌啶子基、4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基、2-(1，2二羟乙基)-哌啶子基、2-(2-二甲氨基乙基)-哌啶子基、4-(2-二甲氨基乙基)-哌啶子基、4-(2二乙氨基乙基)-哌啶子基、4-(4-氯苯甲酰基)-哌啶子基、4-(2丁氧基乙基)-哌啶子基、4-[2-(1-哌啶基)乙基]-哌啶子基、2，3-二羧基哌啶子基、2，4-二羧基哌啶子基、2，6-二羧基哌啶子基、4-磺基哌啶子基、2-乙氧基羰基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、2，2，6，6-四甲基哌啶子基、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶子基、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-乙基哌啶子基、2-(2-羟乙基)哌啶子基、3-二乙基氨基甲酰基哌啶子基、3-乙氧基羰基哌啶子基、4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶子基、4-(1-哌啶基)哌啶子基和4-苄基哌啶子基。
作为取代的哌嗪子基(piperazine)例如可举出4-甲基哌嗪子基、4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪子基、4-(3-氯丙基)哌嗪子基、4-苯基哌嗪子基、4-(2-甲苯基)哌嗪子基、4-(2，3-二甲苯基)哌嗪子基、4-(2-氯苯基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪子基、4-(3-氯苯基)哌嗪子基、4-(4-氟苯基)哌嗪子基、4-(4-氯苯基)哌嗪子基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-氨基甲酰基哌嗪子基、3-甲基-4-(4-氯苯基)哌嗪子基、3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基、3-甲基-4-(4-甲苯基)哌嗪子基、4-(2，4-二甲苯基)哌嗪子基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪子基、4-(3，4-二甲苯基)哌嗪子基、4-(3-羟丙基)哌嗪子基、3-甲基-4-苯基哌嗪子基、3-甲基-4-(3-氯苯基)哌嗪子基、4-苄基哌嗪子基、4-丙基哌嗪子基、4-(3-甲苯基)哌嗪子基、4-(3-甲氧苯基)哌嗪子基、4-(4-甲苯基)哌嗪子基、4-(2，5-二甲苯基)哌嗪子基、4-二苯甲基哌嗪子基、4-环丙基哌嗪子基、4-环丁基哌嗪子基、4-环戊基哌嗪子基、4-环己基哌嗪子基、4-环庚基哌嗪子基、4-正丁基哌嗪子基、4-异丁基哌嗪子基、4-叔丁基哌嗪子基、4-二甲氨基甲基哌嗪子基、4-(2-二乙氨基乙基)哌嗪子基、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪子基、4-(1-苯乙基)哌嗪子基、4-乙氧羰基甲基哌嗪子基、4-(2-苯乙基)哌嗪子基、4-(2-环己基乙基)哌嗪子基、4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪子基、4-(2-羟苯基)哌嗪子基、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪子基、4-异丙基哌嗪子基、3-甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(4-羟苯基)哌嗪子基、3-甲基-4-(3-甲苯基)哌嗪子基、4-(3-羟苯基)哌嗪子基、4-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪子基、4-(1-萘基)哌嗪子基、4-(2-羟乙基)哌嗪子基、4-(4-硝基苯基)哌嗪子基、4-(4-乙酰苯基)哌嗪子基、4-乙氧羰基哌嗪子基和4-(4-氯二苯甲基)哌嗪子基。
作为取代的吗啉代基例如可举出3，5-二甲基吗啉代基。
作为取代的二氢吲哚-1-基的基例如可举出2-羧基-1-二氢吲哚基、6-氟-1-二氢吲哚基、5-溴-1-二氢吲哚基、2，7-二甲基-1-二氢吲哚基、2-甲基-1-二氢吲哚基、5-溴-7-硝基-1-二氢吲哚基、5-硝基-1-二氢吲哚基、2，3-二甲基-1-二氢吲哚基和6-硝基-1-二氢吲哚基。
作为取代的1，2，3，4-四氢喹啉基例如可举出2-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、8-氨基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基和2-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基。
作为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基例如可举出1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-(3，4-二羟基苄基))-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、3-羧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-苄基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-6-二甲氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、3-叔丁基-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-(3，4-二羟基苯基)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、6，7-二羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、6-羟基-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基和1-(5-氯-2-甲氨基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基。
适合化学式I(式中n表示数字0)的化合物的盐可考虑所有的酸加成盐。特别应提及的是在盖伦氏制药学中通常使用的无机酸和有机酸的药理学相容的盐。药理学不相容的盐，例如这种盐在以工业规模制造按照本发明的化合物中首先作为过程产物产生，专业人员通过公知的方法将其转化成药理学相容的盐。例如用像盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸加成的水溶性和非水溶性的酸加成盐适合作为这样的盐，同时在制盐时，根据是否涉及一种一元或多元酸，并根据所希望的那种盐，以等摩尔或不等摩尔的比例来使用这些酸。
适合化学式I(其中n表示数字1或2)的化合物的盐也可考虑与碱成的盐。作为碱性盐的例子应提及是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲胺盐或胍盐，此时在制盐中也以等摩尔或不等摩尔的比例使用这些碱。
应当强调的是化学式I这样的化合物及其盐，在式I中R1表示氢，R2表示氢，R3表示卤素和n表示数字0。
特别应当强调的是化学式I这样的化合物及其盐，在式I中R1表示氢，R2表示氢，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亚乙基或亚丙基，X表示CH，n表示数字0。
在要强调的化合物范围内的一种具体实例是化学式I这样的化合物及该化合物的盐，式I中R1表示氢，R2表示氢，R3表示卤素、R4表示1-4C-烷基，A表示2-4C-亚烷基，X表示N或CH，n表示数字0，以及其中R5表示1-4C-烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示Ar-1-4C-烷基，此时Ar表示苯基、呋喃基或由R7、R8和R9取代的苯基，或者其中R5和R6两者与它们连接的氮原子一起共同表示一个未取代的或取代的6元杂环，该杂环选自由哌啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉组成的组，此时，一个取代哌啶子基被一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、苯基、被R7、R8和R9取代的苯基和苯基-1-4C-烷基组成的组，一个取代的哌嗪子基被一个取代基在4位取代，该取代基选自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、苯基、被R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、在苯基部分被R7、R8和R9取代的苯基-1-4C-烷基，以及二苯甲基组成的组，一个取代的1，2，3，4-四氢喹啉基被一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自由1-4C-烷基和卤素组成的组，一个取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基在苯并部分被一个或两个取代基取代，该取代基选自由羟基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基组成的组，以及此时R7表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，R8表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，以及R9表示氢或三氟甲基。
在要特别强调的化合物范围内的一种具体实施方案是化学式I这样的化合物及该化合物的盐，在式I中R1表示氢，R2表示氢，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亚乙基或亚丙基，X表示CH，n表示数字0，并且其中R5表示1-4C-烷基或苄基及R6表示Ar-1-4C-烷基，此时Ar表示苯基或呋喃基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起共同表示一个非取代或取代的6元杂环，该杂环选自由哌啶、哌嗪和1，2，3，4-四氢异喹啉组成的组，此时，一个取代的哌啶子基被一个取代基取代，该取代基选自由苯基和苄基组成的组，一个取代的哌嗪子基在4位被一个取代基取代，该取代基选自由苯基、被R7、R8和R9取代的苯基，以及苄基组成的组，
一个取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基在苯并部分被一个或两个1-4C-烷氧基取代基取代，以及此时R7表示氢或1-4C-烷氧基，R8表示氢，R9表示氢。
本发明的另一个主题是一种制造化学式I的化合物及其盐的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和A具有上面给出的含义。
该方法的特征是，a)使化学式II的巯基苯并咪唑与甲基吡啶衍生物III反应，式II中，R1、R2和X具有上述的含义，式III中，R3、R4、R5、R6和 A具有上述的含义，Y表示一个合适的离去基，或者b)使化学式IV的化合物，(式IV中R1、R2、R3、R4、X、n和A具有上述的含义，Z表示一个合适的离去基)与胺H-N(R5)R6反应，以及 (如果化学式I的化合物(其中n＝1或2)的是所希望的最终产物)，接着将按照a)或b)得到的化合物(其中n＝0)氧化，和/或在需要时接着将所得到的化合物转变成盐和/或在需要时将所得到的化合物转变成游离化合物。
在上述的转变中起始化合物可以直接使用这样的化合物或者必要时以其盐的形式使用。
作为合适的离去基Y和Z例如可举出卤素原子、尤其是氯原子，或者经过酯化(例如用对甲苯磺酸)活化的羟基。
式II与III的反应在一种合适的、尤其是极性的质子溶剂或对质子惰性溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中，在加水或排水情况下进行。例如这种转变反应在一种质子受体存在下进行。碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，或者叔胺，如吡啶、三乙胺或乙基二异丙胺适合作为这样的质子受体。作为一种选择，这种反应也可以在没有质子受体下进行，此时根据初始化合物的种类，必要时首先可以以特别纯的形式分离出酸加成盐。反应温度可以在0℃和150℃之间，在质子受体存在下反应温度在20℃和80℃之间，在没有质子受体时反应温度在60℃和120℃之间，尤其优先选择所用溶剂的沸腾温度。反应时间在0.5和30小时之间。
用胺H-N(R5)R6转变化合物IV的反应以类似方式如用化合物III转变为化合物II或者作为另一种选择优选不添加溶剂在使用过量胺作为质子受体并同时作为溶剂的情况下进行。反应温度在这种情况下在60℃和180℃之间，优选在80℃和160℃之间。
在专业人员常用的将硫化物氧化成亚砜或砜[例如参见J.Drabowicz和M.Mikolajczyk，Organic preparations和procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或者E.Blockin S.Patai，The Chemistry of FunctionalGroups，Supplement E.Partl，S.539-608，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980]的条件下进行硫化物(n＝0的式I化合物)氧化成亚砜或砜(n＝1或2的式I化合物)。作为氧化剂可以考虑使硫化物氧化成亚砜或砜的所有常用的试剂，尤其是过氧酸，例如，过醋酸、三氟过醋酸、3，5-二硝基过苯甲酸、过马来酸、过邻苯二甲酸镁或者优先选择间氯过苯甲酸。
反应温度(根据氧化剂的反应性和稀释度)在-70℃和所用溶剂的沸点之间，但最好在-30℃和+20℃之间。已经证明用卤素或者用次卤酸盐(例如次氯酸钠水溶液)进行氧化也是有利的，合乎目的的是在0℃和50℃的温度之间进行氧化。这种反应例如惰性溶剂，如芳香族或氯化烃，像苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，尤其是在酯或醚，像乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二噁烷，或者在醇，尤其是异丙醇中进行。
按照本发明的亚砜是旋光活性化合物。根据取代基的种类在分子中还可以有其他的手性中心。因此本发明不仅包括对映体和非对映体而且包括其混合物和外消旋体。对映可以以本身公知的方法(例如通过制备和分离相应的非对映体化合物)进行分离(例如参见WO92/08716)。
化合物II例如由DE3404610和EP134400是已知的。化合物III例如可以像在下述实施例描述的或者类似EP184322的方法来制备。
化学式IV的化合物例如可以像在下述实施例中描述的那样，由已知的或类似方法获得的初始化合物进行制备。
下述实施例更详细地解释本发明，但是并不是对本发明的限制。本发明的化合物和初始化合物可以以类似的方法如在实施例中描述的方法来制备。
实施例最终产物1.2-{3-氯-4-{N-[2-(N-苄基-N-乙氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑(500mg/1.24mmol)在N-乙基苄基胺(15ml)中在140℃加热4.5小时。然后在高真空中蒸馏出过剩的N-乙基苄基胺，并将残留物在硅胶柱上进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇，97/3混合物，该混合物中含有1ml浓缩NH3水/L)。将收集的纯级分一起在真空中浓缩，溶解在少量甲醇中，并掺入饱和醚化的盐酸(1ml)和二异丙醚，过滤在此时沉淀出的固体物质，并在真空中干燥。收率200mg(28％)作为无色固体物质的标题化合物，熔点＞180℃(分解)。
2.2-{3-氯-4-{N-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物2-{3-氯-4-[N-2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑(500mg)在1，2，3，4-四氢-异喹啉(10m1)中在100℃加热2.5小时。在高真空下蒸馏出过剩的胺，并将留下的油状残留物在硅胶柱上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙脂/甲醇，65/30/5混合物，该混合物中含有1ml浓缩NH3水/L)。将收集的纯级分一起在真空中浓缩，溶解在少量甲醇(5ml)中，并掺入饱和醚化盐酸，然后掺入少量异丙醚。过滤出在此时沉淀出的固体物质，并在高真空中进行干燥。收率460mg(65％)作为无色固体物质的标题化合物，熔点＞240℃(分解)。
3.2-{3-氯-4-{N-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑2-{3-氯-4-{N-[2-(4-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物(0.1g)溶解在水(7m1)中，并加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)。滤出此时沉淀出的无色沉淀物，用蒸馏水洗涤，并在高真空下于60℃进行干燥。收率70mg(87％)的标题化合物，熔点＞88℃(分解)。
4.2-{3-甲基-4-{N-{2-[N-(2-糠基)-N-甲氨基}乙基}-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物类似实施例1，通过在100℃加热4小时后，2-{3-氯-4-[N-2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑(1.5g)与N-糠基甲胺(2ml)进行反应，得到1.35g(64％)标题化合物，熔点212℃(分解)。
5.2-{3-氯-4-{N-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶按照在实施例2中给出的操作方式，从2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶和1，2，3，4-四氢-异喹啉出发，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色谱分离后，得到作为无色粉末状的标题化合物(52％)，熔点128-129℃。
6.2-{3-氯-4-{N-2[N-苄基-N-甲氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1给出的操作方式，通过N-甲基苄基胺与2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑进行反应，在硅胶柱上提纯并接着转变成三盐酸化物后，得到作为非晶态粉末的标题化合物，熔点237-240℃(分解)。
7.2-{3-氯-4-{N-2[N，N-二苄氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例2给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与二苄基胺反应，在硅胶柱(石油醚/乙酸乙脂1/1)色谱分离后，得到作为无色非晶态粉末的标题化合物，熔点等于油。
8.2-{3-氯-4-{N-[2-(N，N-二乙氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与二乙胺反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)进行色谱分离并随后转变成三盐酸化物后，得到作为非晶态粉末的标题化合物，熔点245.7℃(分解)。
9.2-{3-氯-4-{N-[2-(N-甲基-N-苯乙基氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与N-甲基-苯基乙胺反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇9/1)上提纯并接着转变成三盐酸化物后，得到作为非晶态粉末的标题化合物，熔点239-241℃(分解)。
10.2-{3-氯-4-{N-[2-(N-糠基-N-甲氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与N-糠基甲胺反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇9/1)上色谱分离并接着转变成三盐酸化物后，得到作为棕色的非晶态粉末的标题化合物，熔点239-241℃(分解)。
11.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-苯基-哌啶子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑按照实施例2给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与4-苯基哌啶反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇3/1)上提纯后，得到非晶态、黄色粉末的标题化合物，熔点55-65℃。
12.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-苄基-哌啶子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑按照实施例2给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与4-苄基哌啶反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上提纯后，得到粘稠的浅黄色油状标题化合物。
13.2-{3-氯-4-[N-(2-哌啶子基乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑按照实施例2给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与哌啶反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色谱分离后，得到粘稠的浅褐色油的标题化合物。
14. 2-{3-氯-4-{N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑按照实施例2给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色谱分离后，得到粘稠的浅黄色油的标题化合物。
15.2-{3-氯-4-{N-[ 2-(4-苯基哌嗪子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-盐酸化物按照实施例1给出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与4-苯基哌嗪反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色谱分离并接着转变成盐酸化物后，得到作为非晶态粉末的标题化合物，熔点212-215℃(分解)。
16.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-苄基哌嗪子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1指出的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与4-苄基哌嗪反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色谱分离并接着转变成三盐酸化物后，得到作为非晶态粉末的标题化合物，熔点227-230℃(分解)。
17.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-(2-甲氯基苯基)-哌嗪子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1所述的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇9/1)上提纯后，得到作为粘稠油的标题化合物。
18.2-{3-氯-4-{N-[3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物类似于实施例2，通过2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与1，2，3，4-四氢异喹啉反应，并转变成三盐酸化物，得到标题化合物，熔点239-240℃(分解)。
19.2-{3-氯-4-{N-[3-(N-苄基-N-甲氨基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1所述的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与N-甲基苄基胺反应，在硅胶柱上提纯并接着转变成三盐酸化物后，得到作为非晶态粉末的标题化合物，熔点228-230℃(分解)。
20.2-{3-氯-4-{N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑三盐酸化物按照实施例1所述的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，在硅胶柱(石油醚/乙酸乙脂/甲醇2/5/1)上色谱分离后，得到粘稠、浅黄色油的标题化合物。
21.2-{3-氯-4-{N-[3-(4-苄基-哌啶子基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-三盐酸化物按照实施例1所述的操作方式，通过2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑与4-苄基哌啶反应，在硅胶柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上提纯并转变成三盐酸化物后，得到粘稠、浅黄色油的标题化合物。
前体A.2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-二盐酸化物1)3-氯-4-[N-(2-羟乙基)-N-甲氨基]-2-羟甲基吡啶一种由在2-甲氨基乙醇(30ml)中的3，4-二氯-2-羟甲基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，1970)组成的混合物在一个钢制蒸压釜中、于160℃加热2.5小时，在高真空中汽提除去过量的胺，并在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇，95/5)上色谱分离留下的残留物。收率2.3g 作为浅黄色油。
2)3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-氯甲基吡啶-盐酸化物一种3-氯-4-[N-(2-羟乙基)-N-甲氨基]-2-羟甲基吡啶(2.3g)在二氯甲烷(30ml)中形成的溶液在0℃、以滴入方式加入亚硫酰氯(4ml)在二氯甲烷(20ml)中形成的溶液。接着使温度升到20℃(20分钟)，然后使温度在40℃保持30分钟。在高真空中汽提除去溶剂后，剩留的残留物在硅胶柱(石油醚/乙酸乙脂混合物7/3，该混合物含有1ml浓缩NH3水/L)进行色谱分离。收率2.6g。
3)一种由2-巯基-1H-苯并咪唑(1.8g)和3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-氯甲基吡啶-盐酸化物(1.1g)在异丙醇(40ml)中组成的混合物在沸腾下保持1.5小时，在真空中将溶剂汽提去除至20ml体积，在该溶液中掺入异丙醚(20ml)。过滤出经一些时间后沉淀出的晶体，并在真空中干燥。收率1.2g标题化合物，熔点202℃(分解)。
以类似的方法得到2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯并咪唑-二盐酸化物B.2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶一种由3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-氯甲基吡啶-盐酸化物(0.96g)和2-巯基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶(0.5g)在异丙醇(25ml)中组成的混合物在90℃加热4小时，接着使反应混合物冷却到0℃。过滤出沉淀的晶体，并用少量的冷异丙醇进行洗涤。将滤饼溶解到水(30ml)中，向溶液中掺入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)，用二氯甲烷萃取。将收集的萃取液在真空中蒸发至干燥物，并高真空中干燥剩留的结晶残留物。收率0.68g标题化合物，熔点184-185℃。
工业可实用性化学式I的化合物及其盐的抗嗜氧卷旋杆菌的优异作用允许它作为活性物质加入人药中用于治疗卷旋杆菌属细菌引起的疾病。
因此本发明的另一个主题是治疗哺乳动物，尤其入患有的由卷旋杆菌属细菌引起的疾病的方法。该方法的特征是，向患病个体投给治疗效用和药理学上适应量的式I的一种或多种化合物和/或其药理学相适应的盐。
此外本发明的主题是式I化合物及其药理学适应的盐在治疗由卷旋杆菌属细菌引起的疾病中的应用。
同样本发明也包括式I化合物及其药理学相容的盐在制造防治由卷旋杆菌属细菌引起的疾病的药物中使用。
本发明的另一个主题是用于杀伤卷旋杆菌属细菌的药物，该药物含有一种或多种通式I的化合物和/或其药理学相容的盐。
从这些卷旋杆菌属菌株(Heli cobater-Stmmen)证明式I的化合物对这些菌株是有效的，特别是Helicobater pylori菌株。
这些药物按照本身公知且专业人员熟悉的方法来制造。作为药物，药理学有效的式I的化合物及其盐(＝活性物质)或者就这样或者最好与合适的制药助剂相结合，例如以片剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液剂形式使用，此时活性物质含量优选是在0.1和95％之间。
适合于所希望的药剂配方的助剂是专业人员基于其专业知识而熟悉的助剂。除了溶剂、胶凝化剂、片剂辅助材料和其他的活性物质载体之外，可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防泡剂、校味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或渗透促进剂和络合剂(例如环糊精)。
活性物质例如可以不经胃肠地(如静脉内的)或者尤其经口地给药。
一般地，在人药中活性物质以一日剂量约每公斤体重为0.2-50，最好1-30mg，必要时以多次、最好是2-6次服药投药，以达到所希望的结果。
在此，应特别提到的是作为本发明的不可缺少的一个方面已经证明，其中n表示数字0的式I的化合物对于卷旋杆菌属细菌即使在低于某一剂量下使用也是有活性的，而所述剂量是达到抑制-足以满足治疗目的的抑制胃酸分泌的必需剂量。
其中n表示数字1的式I化合物，除了其抗卷旋杆菌属细菌的效用之外，还具有特殊的抑制胃酸分泌作用。这些化合物相应地也可以用于治疗由胃酸分泌过多引起的疾病。
生物试验式I的化合物对Helicobater pylori的效用，根据TomoyukiIwahi等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1991，490-496)描述的方法，在使用哥州鲑鲈属琼脂(Oxoid)和在4天生长期中进行试验。从而发现对于进行试验的化合物具有下述表中举出的MIC值(所述的化合物编号与在说明书中的化合物编号一致。
表化合物 MIC值Nr (μg/ml)1＜12＜13＜14＜15＜16＜17＜18＜19＜110 ＜111 ＜112 ＜113 ＜114 ＜115 ＜116 ＜117 ＜118 ＜119 ＜120 ＜121 ＜权利要求
1.式I的化合物及该化合物的盐， 其中，R1表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、全部或大多数被氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基、或2-氯-1，1，2-三氟乙氧基R2表示氢或1-4C-烷基，R3表示卤素或1-4C-烷基，R4表示1-7C-烷基，A表示1-7C-亚烷基，X表示N或CH，以及n表示数字0、1或2，并且其中，R5表示1-7C-烷基、3-8C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示1-7C-烷基、3-8C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，其中，Ar表示苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或由R7、R8和R9取代的苯基，或者其中，R5和R6与它们连接的氮原子一起共同代表一个未取代或取代的5、6、7元杂环基，该杂环基选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、二氢吲哚、八氢-1H-吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、十氢喹啉和十氢异喹啉，其中，一个取代的吡咯烷子基是用一个或者两个相同或不同的取代基取代的，该取代基选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰氧基、羟基-1-4C-烷基、羟基和羧基，一个取代哌啶子基是用一个、两个或者三个相同或不同的取代基取代的，该取代基选自1-4C-烷基、偕二-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、二羟基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、吡咯烷基-1-4C-烷基、哌啶基-1-4C-烷基、氨基甲酰基、二-1-4C-烷氨基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、苯基、由R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯甲酰基、由卤素取代的苯甲酰基、或甲酰基、羧基、氰基、羟基、卤素和磺基，一个取代的哌嗪子基可以在2、3、5、或6位用一个1-4C-烷基取代，并且可以在4位用一个取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、卤代-1-4C-烷基、氨基甲酰基、苯基、由R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、由R7、R8和R9在苯基取代的苯基-1-4C-烷基、萘基、二苯甲基和由卤素取代的二苯甲基，一个取代吗啉代基是用一个或者两个相同或不同的1-4C-烷基取代的，一个取代二氢吲哚-1-基可以在2和/或3位由一个羧基或由一个或者两个相同或不同的1-4C-烷基取代，并且在苯并部分可以用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自由1-4C-烷基、卤素和硝基，一个取代的1，2，3，4-四氢喹啉基是用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基和卤素，一个取代的1，2，3，4-四氢异喹啉可以在1，3和/或4位用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基、羧基、苯基，由R7、R8和R9在苯基取代的苯基或苯基-1-4C-烷基，以及在苯并部分可以用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自羟基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基，并且其中，R7表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基、卤素、1-4C-烷氨基和硝基，R8表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素和硝基，R9表示氢或者三氟甲基。
2.权利要求1所述的化学式I的化合物及其盐，其中，R1表示氢，R2表示氢，R3表示卤素，n表示数字0。
3.权利要求1所述的式I的化合物及其盐，其中，R1表示氢，R2表示氢，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亚乙基或亚丙基，X表示CH，n表示数字0。
4. 权利要求1所述的式I的化合物及该化合物的盐，在式I中，R1表示氢，R2表示氢，R3表示卤素、R4表示1-4C-烷基，A表示2-4C-亚烷基，X表示N或CH，n表示数字0，并且其中，R5表示1-4C-烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示Ar-1-4C-烷基，此时Ar表示苯基、呋喃基或由R7、R8和R9取代的苯基，或者其中，R5和R6与它们连接的氮原子一起共同表示一个未取代或取代的6元杂环基，该杂环基选自哌啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉，其中一个取代哌啶子基是用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、苯基、由R7、R8和R9取代的苯基和苯基-1-4C-烷基，一个取代哌嗪子基是用一个取代基在4位取代，该取代基选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、苯基，由R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基，在苯基部分由R7、R8和R9取代的苯基-1-4C-烷基和二苯甲基，一个取代1，2，3，4-四氢喹啉基是用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自1-4C-烷基和卤素，一个取代1，2，3，4-四氢异喹啉基是在苯并部分用一个或者两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自羟基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基，并且其中，R7表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，R8表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，R9表示氢或三氟甲基。
5.权利要求1所述的式I的化合物及该化合物的盐，在式I中，R1表示氢，R2表示氢，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亚乙基或亚丙基，X表示CH，n表示数字0，其中R5表示1-4C-烷基或苄基，R6表示Ar-1-4C-烷基，此时Ar表示苯基或呋喃基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起共同表示一个未取代或取代的6元杂环，该杂环选自哌啶、哌嗪和1，2，3，4-四氢异喹啉，此时一个取代哌啶子基是用一个选自苯基或苄基的取代基取代，一个取代哌嗪基是在4位用一个取代基取代，该取代基选自苯基，由R7、R8和R9取代的苯基和苄基，一个取代1，2，3，4-四氢异喹啉基是在苯并部分用一个或两个1-4C-烷氧基取代基取代，并且其中，R7表示氢或1-4C-烷氧基，R8表示氢，R9表示氢。
6.权利要求1所述的化学式I化合物及其盐的制造方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和A具有权利要求1所述的含义，其特征在于，该方法包括a)使化学式II的巯基苯并咪唑与化学式III的甲基吡啶衍生物III进行反应， 在式II中，R1、R2和X具有权利要求1所述的含义，在式III中，R3、R4、R5、R6和A具有权利要求1所述的含义，Y表示一个合适的离去基团，或者该方法包括b)化学式IV的化合物与胺H-N(R5)R6进行反应， 在式IV中，R1、R2、R3、R4、X、n和A具有权利要求1所述的含义，Z表示一个合适的离去基团，以及(如果其中n＝1或2的式I化合物是所希望的最终产物)，接着将按照a)或b)得到的化合物(n＝0)氧化，和/或在需要时接着将所得到的化合物转变成盐和/或在需要时接着将所得到的化合物转变成游离化合物。
7.含有权利要求1所述的一种或多种式I的化合物和/或其药理学适应的盐的药物。
8.权利要求1所述的式I化合物和/或其药理学适应的盐用于杀伤卷旋杆菌属细菌。
9.权利要求1所述的式I化合物和/或其药理学适应的盐用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
10.权利要求1所述的式I化合物，其中n表示数字1，和/或其药理学适应的盐，用于治疗和/或预防由胃酸分泌过多引起的胃和/或肠的疾病。
全文摘要
化学式I的化合物可以用于杀伤卷旋杆菌属细菌，式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和A具有说明书所述的含义。
文档编号A61K31/495GK1148387SQ94194943
公开日1997年4月23日 申请日期1994年11月26日 优先权日1993年12月1日
发明者B·科尔, G·格龙德勒, W·奥弗库希, J·森-比尔芬格 申请人:比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司