专利名称：(e)-2'-去氧-2'-(氟亚甲基)胞苷的一水合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的、用作患有肿瘤或病毒疾病患者治疗中的核苷酸还原酶抑制剂的(E)-2′-去氧-2′-(氟亚甲基)胞苷的一水合物。McCarthy等人在EP0372268(1990年6月13日)中公开了有关的化合物，这些化合物包括新的2′-卤代次甲基、2′-亚乙烯基和2′-乙炔基胞苷、尿苷和鸟苷衍生物，并且公开了其适用于治疗患有肿瘤或病毒疾病患者的组合物。
发明概述本发明提供了新的、用作患有肿瘤或病毒疾病患者治疗中的核苷酸还原酶抑制剂的下式的(E)-2′-去氧-2′-(氟亚甲基)胞苷一水合物； 上述一水合物比无水形式的(E)-2′-去氧-2′-(氟亚甲基)胞苷具有有利的制造特性。
本发明提供了新的制备下式化合物的方法 其中V是氧基或亚甲基并且A是下式基团 其中Y是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，该方法包括下列步骤(a)将下式化合物 其中R4是C2-C7烷基或C5-C7环烷基，并且AB是下式基团 并且B是合适的式CR1NR2R3的氮封闭基团，其中R1是氢或C1-C4烷基，并且R2和R3独立地为C1-C4烷基，与合适的式(X)2OP＝CF(SO2Ar)的膦酸内鎓盐(其中Ar是芳基，X是苯氧基或C1-C4烷氧基)反应，产生环外氟乙烯基砜；(b)将环外氟乙烯基砜与合适的碱或合适的弱酸反应，产生脱保护的胺；
(c)将脱保护的胺与式(R)3SnH的甲锡烷基化试剂(其中R是芳基或C1-C4烷基)反应，产生环外(氟乙烯基)锡烷；(d)将环外(氟乙烯基)锡烷与质子迁移试剂反应，并且同时或随后将甲硅烷基保护基与合适的酸或氟离子源反应。
本发明还提供了新的制备下式化合物的方法 其中V是氧基或亚甲基并且A是下式基团 其中Y是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，该方法包括下列步骤(a)将下式化合物 其中R4是C2-C7烷基或C5-C7环烷基，并且AB是下式基团 并且B是合适的式CR1NR2R3的氮封闭基团，其中R1是氢或C1-C4烷基，并且R2和R3独立地为C1-C4烷基，与合适的碱或合适的弱酸反应，产生保护的胺；(b)将脱保护的胺与合适的式(X)2OP＝CF(SO2Ar)(其中Ar是芳基，X是苯氧基或C1-C4烷氧基)的膦酸内鎓盐反应，产生环外氟乙烯基砜；(c)将环外氟乙烯基砜与合适的式(R)3SnH的甲锡烷基化试剂(其中R是芳基或C1-C4烷基)反应，产生环外(氟乙烯基)锡烷；(d)将环外(氟乙烯基)锡烷与质子迁移试剂反应，并且同时或随后将甲硅烷基保护基与合适的酸或氟离子源反应。
本发明还提供了新的制备下式(I)化合物的方法，该方法包括(a)将下式化合物与过量的1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷和三乙胺反应，然后用SO3-吡啶配合物处理，得到3′，5′-保护的-2′-酮衍生物 其中A是下式基团 其中Y是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；(b)将3′，5′-保护的-2′-酮衍生物与合适的式(X)2OP＝CF(SO2Ar)(其中Ar是芳基，X是苯氧基或C1-C4烷氧基)的膦酸内鎓盐反应，产生环外氟乙烯基砜；(c)将环外氟乙烯基砜与合适的式(R)3SnH的甲锡烷基化试剂(其中R是芳基或C1-C4烷基)反应，产生环外(氟乙烯基)锡烷；(d)将环外(氟乙烯基)锡烷与质子迁移试剂反应，并且同时或随后将甲硅烷基保护基与合适的酸或氟离子源反应。
本发明还提供了立体专一地制备下式化合物的方法 其中V是氧基或亚甲基；环外乙烯基氟是(E)构型；并且A是下式基团 其中Y是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，该方法包括下列步骤(a)将下式化合物与过量的1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷和三乙胺反应，然后用SO3-吡啶配合物处理，得到3′，5′-保护的-2′-酮衍生物 其中A是下式基团 其中Y是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；(b)将3′，5′-保护的-2′-酮衍生物与合适的式(X)2OP＝CF(SO2Ar)的膦酸内鎓盐(其中内鎓盐由叔丁醇钾制备；Ar是芳基；X是苯氧基或C1-C4烷氧基)反应，产生(Z)构型的环外氟乙烯基砜；(c)将(Z)-环外氟乙烯基砜与合适的式(R)3SnH的甲锡烷基化试剂(其中R是芳基或C1-C4烷基)反应，产生(Z)构型的环外(氟乙烯基)锡烷；(d)将(Z)-环外(氟乙烯基)锡烷与质子迁移试剂反应，并且同时或随后将甲硅烷基保护基与合适的酸或氟离子源反应。
发明详述本文所用的术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和的直链或支链烃基。其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。术语“C1-C4烷氧基”是指由带有一个1-4个碳原子的饱和的直链或支链烃基的氧基组成的烷氧基，其中尤其包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。本文所用术语“C2-C7烷基”是指具有2-7个碳原子的饱和的直链或支链烃基。其中包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基和庚基等。本文所用术语“C5-C7环烷基”是指具有5-7个碳原子的饱和环烃基。其中包括环戊基、环己基和环庚基等。本文所用术语“1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷”指其中1，3-(1，1，3，3-四烷基二硅氧烷亚基)的烷基取代基如R4所定义的化合物。R4是C2-C7烷基或C5-C7环烷基取代基。合适的R4取代基的实例是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、环戊基、环己基和环庚基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。术语“Ar”或“芳基”是指约6-12个碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基或苯基(C1-C4)烷基，其中所述基团任选地被一个、二个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。术语“苯基(C1-C4)烷基”是指被C1-C4烷基烷基取代的苯基，包括苯甲基和苯乙基等。术语“Ar”或“芳基”尤其包括苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基和萘基等。
本发明的一般合成方法列在反应方案A和AI中。除非另外指明，所有的取代基如上所定义。该方法所用的试剂和原料对于本领域专业人员来说是容易获得的。
方案A
方案A(续)
在反应方案A步骤a中，结构(1)的适当取代的胞苷衍生物的3′和5′羟基以1，3-(1，1，3，3-四烷基二硅氧烷亚基)衍生物的形式被保护，氨基用合适的氮封闭基团保护以得到结构(2)所定义的化合物。1，3-(1，1，3，3-四烷基二硅氧烷亚基)的烷基取代基如R4所定义。R4是C2-C7烷基或C5-C7环烷基取代基。合适的R4取代基的实例是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、环戊基、环己基和环庚基等。优选的R4取代基是异丙基、异丁基、环戊基等。最优选的R4取代基是异丙基。合适的氮封闭基团与氮键合作为亚胺衍生物，并且对氧化条件例如甲基亚砜/草酰氯和强有机碱例如二异丙基氨基锂稳定。例如，合适的氮封闭基团是N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N-(甲基-N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N-(甲基-N′，N′-二乙基氨基亚甲基)胺和N-(乙基-N′，N′-二乙基氨基亚甲基)胺等。优选的氮封闭基团是N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺。
具体讲，在反应方案A步骤a中，在碱性有机溶剂例如吡啶中，用一当量的1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷处理胞苷衍生物(1)，并在约10-30℃搅拌12至24小时。对于本领域专业人员来说，1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷是易于获得的，例如参见Zhang，H.X.等人的SyntheticCommunications，17(11)，1299-1307(1987)。然后向反应物中加入过量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，并将其搅拌2-6小时。真空除去溶剂，通过本领域专业人员公知的技术纯化残余物，得到结构(2)定义的化合物。
在反应方案A步骤b中，通过本领域专业人员公知的氧化方法，将2′-羟基氧化成结构(3)定义的酮衍生物。
例如，将约1.5当量的草酰氯溶于合适的无水有机溶剂例如二氯甲烷中，并冷却至约-75℃。向该溶液中滴加3当量的甲基亚砜，保持温度低于-55℃。将一当量的结构(2)定义的产物溶于合适量的无水有机溶剂例如二氯甲烷中，并在搅拌下缓缓加入反应物中。添加完成后，在-75℃搅拌该反应物约30分钟，加入过量合适的有机碱例如三乙胺，并将反应物温热至室温。然后采用本领域专业人员公知的技术分离和纯化酮衍生物(3)。例如，进行硅胶色谱，然后从合适的有机溶剂或溶剂的混合物(例如10％氯仿/己烷)中重结晶，得到酮衍生物(3)。
在反应方案A步骤c中，通过与磷内鎓盐(该物质可以通过如March所述的化学领域公知的和接受的方法[″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，McGraw-Hill Book Company，第2版，1977，864-872]制备)反应，可以将酮衍生物(3)烯化，得到相应的环外氟乙烯基砜(4)。
具体讲，烯化作用可以通过适当取代的酮衍生物(3)与合适的式(X)2OP＝CF(SO2Ar)的膦酸内鎓盐(通过Wadsworth等人在J.Am.Chem.Soc.1961，83，1733中所述的修饰的Wittig反应)反应进行。例如，将适当取代的式(X)2OPCHF(SO2Ar)的膦酸酯溶于合适的无水有机溶剂中，并冷却至约-70℃。合适的无水有机溶剂包括烃类溶剂例如二烷基醚、C1-C6烷烃和四氢呋喃等。优选的无水有机溶剂是四氢呋喃。缓缓加入一当量的强碱产生内鎓盐。可以使用的各种有机碱包括醇盐和金属有机化合物，例如烷基锂、二烷基氨基锂和氢化钠等。优选的碱是叔丁醇钾和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。约1小时后，在约-60℃，向膦酸内鎓盐中加入一当量的适当取代的酮衍生物(3)，然后温热至约0℃保持约30分钟，然后温热至室温保持约2.5小时。之后，采用本领域专业人员公知的技术分离和纯化环外氟乙烯基砜。例如，用饱和氯化铵终止反应，用合适的有机溶剂例如乙醚萃取水层。有机相用合适的干燥剂例如无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶过滤，用合适的有机溶剂例如乙酸乙酯洗脱，得到环外氟乙烯基砜(4)。
在反应方案A步骤d中，通过除去氮封闭保护基使环外氟乙烯基砜(4)脱保护得到适当取代的脱保护的胺衍生物(5)的过程，是将被保护的化合物溶于有机溶剂例如二噁烷中，然后用过量合适的碱处理。合适的碱是能够去除氮封闭基团而不去除3’和5’位的甲硅烷基保护基的碱。合适的碱的实例是氢氧化铵、氨和甲胺等。优选的合适的碱是氢氧化铵。将反应物在室温搅拌约8-24小时，并采用本领域专业人员公知的技术分离和纯化脱保护的胺(5)。例如，真空除去溶剂，加入乙醇将水共沸掉，粗产物经快速层析纯化，用合适的溶剂混合物例如5％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到脱保护的胺(5)。
另一种脱保护的胺(5)的制备方法是如下进行的将适当取代的环外氟乙烯基砜(4)溶于有机溶剂例如乙酸乙酯中，用1当量的浓氢氧化铵在室温处理约2小时。采用本领域专业人员公知的技术分离和纯化脱保护的胺(5)。例如，真空除去溶剂，加入乙醇将水共沸掉，粗产物经快速层析纯化，用合适的溶剂混合物例如5％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到脱保护的胺(5)。
在反应方案A步骤e中，利用本领域普通专业人员已知的方法，如McCarthy等人(J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7439)所述的方法，使脱保护的胺(5)甲锡烷基化，得到结构(6)的环外(氟乙烯基)锡烷。例如，将脱保护的胺(5)溶于合适的有机溶剂例如苯或环己烷中，用过量合适的式(R)3SnH的甲锡烷基化试剂进行处理。合适的甲锡烷基化试剂是氢化三丁基锡、氢化三乙基锡、氢化三甲基锡和氢化三苯基锡等。优选的甲锡烷基化试剂是氢化三丁基锡。然后用合适的引发剂引发反应。合适的引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)、紫外光和热等。优选的合适引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。加入催化量的AIBN，并将反应物在约60-80℃加热约18-20小时。如果需要就再加入AIBN，以使所有的原料转化为产物。再添加的AIBN可以在反应过程中直接分批加入或者以在四氢呋喃中的溶液的形式加入。需要再添加AIBN的量可以容易地由本领域普通专业人员，利用本领域公知的技术例如HPLC或薄层层析法、根据反应物中原料的消失情况来确定。然后采用本领域专业人员公知的技术分离和纯化产物，得到结构(6)所定义的环外(氟乙烯基)锡烷。例如，真空浓缩反应物，残余物经快速层析纯化，用合适的溶剂混合物例如4％-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到环外(氟乙烯基)锡烷(6)。
在反应方案A步骤f中，可以采用下列方法将环外(氟乙烯基)锡烷(6)依次转化为式I的环外氟乙烯基衍生物首先在温和条件下，在无氟离子源存在下，用质子迁移试剂进行脱甲锡烷基化作用。合适的质子迁移试剂将用质子取代锡烷取代基。质子迁移试剂的实例是氨/甲醇和硅胶等。然后用合适的酸例如盐酸水溶液或氟离子源处理，将被保护的环外乙烯基氟脱保护，得到式I的环外乙烯基氟。氟离子源的实例是氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵和氟化铵等。优选的氟离子源是氟化钾。
例如，在反应方案A步骤f中，如Stork等人所述[J.Am.Chem.Soc.1987，109，2829]，在合适的有机溶剂例如甲醇中，将环外(氟乙烯基)锡烷(6)与过量的硅胶混合，并进行搅拌直至完全除去三丁基锡。然后采用本领域专业人员公知的技术例如快速层析分离和纯化被保护的环外乙烯基氟。然后在合适的有机溶剂例如甲醇中，用过量的氟离子源例如氟化四丁基铵处理该产物，进行搅拌直至完全脱保护。然后采用本领域普通专业人员公知的技术分离和纯化该产物，得到式I所定义的环外氟乙烯基化合物。例如，真空浓缩反应物，并通过快速层析进行纯化，用合适的溶剂混合物例如50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用10％-20％甲醇/乙酸乙酯洗脱。从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到式I化合物。
在反应方案A步骤f中，还可以在使环外(氟乙烯基)锡烷(6)脱甲锡烷基化的同时，通过与质子迁移试剂和氟离子源或合适的酸反应脱去保护，得到式I的环外乙烯基氟。
例如，在反应方案A步骤f中，将环外(氟乙烯基)锡烷(6)溶于合适的有机溶剂例如甲醇中，用质子迁移试剂例如氟化钾(KF可以是二水合物形式)处理，后者还可以用作氟离子源，在约45-65℃加热反应物约24-48小时。冷却后，部分浓缩溶剂，加入过量硅胶。除去剩余的溶剂，并采用本领域普通专业人员公知的技术分离和纯化该产物，得到式I所定义的化合物。例如，真空浓缩反应物，并通过快速层析进行纯化，用合适的溶剂混合物例如50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用10％-20％甲醇/乙酸乙酯洗脱。从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到式I化合物。
当然，本领域专业人员应该理解，反应方案A中所述的逐步合成不限于所述的具体步骤顺序。
例如，在反应方案A步骤c的烯化作用可以在进行步骤d的脱保护反应之后进行。
制备式I和式Ia化合物的其他一般合成方法列在反应方案AI中。除非另外指明，所有的取代基如上所定义。该方法中使用的试剂和原料是本领域专业人员易于得到的。
方案AI
在反应方案AI步骤a中，结构(1)的胞苷衍生物的3′和5′羟基以1，3-(1，1，3，3-四烷基二硅氧烷亚基)衍生物的形式被保护，2′羟基被氧化成结构(7)所描述的酮衍生物。例如，在惰性气氛例如氮气氛下，在合适的无水有机溶剂如吡啶中，将胞苷与过量的1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷混合。在室温搅拌所得浆料约5-24小时，然后冷却至约-17℃至5℃。用约1小时的时间加入约7当量的无水三乙胺，然后加入约10-11当量的无水二甲基亚砜。加入约3当量的SO3-吡啶配合物，并在约-5℃至5℃搅拌该混合物约10-20小时。然后将反应物倒入乙酸乙酯/水(2∶1重量比)的混合物中，将其冷却至约5℃。用乙酸乙酯/水(1.2∶1.0重量比)的混合物淋洗原反应器，并将其加入上述淬火的反应混合物中。向混合物中加入约0.8当量的“OXONE”(过氧化一硫酸钾)，以氧化二甲硫醚副产物，同时保持反应混合物的内部温度低于15℃。将该反应物搅拌约0.2小时，然后过滤除去盐。滤饼用合适的有机溶剂例如乙酸乙酯洗涤。然后采用本领域公知的技术分离产物。例如分离滤液各相，并用水洗涤有机相。将有机相真空大大浓缩，并加入甲苯。再将该混合物真空大大浓缩。重复加入甲苯和浓缩操作直至蒸馏物中不含水。再加入甲苯，将混合物冷却至约15℃，然后过滤。滤饼用甲苯洗涤，在约35℃和氮气流下干燥，得到3′，5′-保护的-2′-酮衍生物(7)，为白色固体。
在反应方案AI步骤b中，采用反应方案A步骤c所述的方法，将3′，5′-保护的-2′-酮衍生物(7)烯化，得到结构(5)所描述的(Z)-环外氟乙烯基砜。更具体地讲，可以进行烯化反应以立体选择性地产生环外氟乙烯基砜(5a)的(Z)-异构体。例如，在惰性气氛例如氮气氛下，将约1.05当量的1-氟-1-苯磺酰基甲膦酸二乙酯和无水有机溶剂例如四氢呋喃混合。将该混合物冷却至约-40℃，并在搅拌下向反应物中加入一当量的酮衍生物(7)。然后将该混合物冷却至约-50℃，并用约3小时滴加约1.03当量的叔丁醇钾溶液(在四氢呋喃中的约20％溶液)。添加完成后，用约3小时将反应物温热至约-15℃。如果反应物较稠，可以再加入四氢呋喃以助于搅拌。然后采用本领域公知的技术分离产物。例如，可以在室温下通过真空转移至氯化铵水溶液中来终止反应。将该混合物搅拌约30分钟。然后使各相分离。将含有(Z)-环外氟乙烯基砜(5a)的有机相与水相分离，并进行反应方案AI中的步骤c。
在反应方案AI步骤c中，在反应方案A步骤e一般描述的条件下，使环外氟乙烯基砜(5)或(Z)-环外氟乙烯基砜(5a)进行甲锡烷基化反应，得到结构(6)和(6a)所述的环外(氟乙烯基)锡烷或(Z)-环外(氟乙烯基)锡烷。
在反应方案AI步骤d中，可以在反应方案A步骤f一般描述的条件下，将环外(氟乙烯基)锡烷(6)或(Z)-环外(氟乙烯基)锡烷(6a)依次或同时脱甲锡烷基化和脱保护，得到式(I)的环外乙烯基氟或式(Ia)的(E)-环外乙烯基氟。
制备用于反应方案A步骤c和反应方案AI步骤b的反应的膦酸内鎓盐所需的适当取代的式(X)2OPCHF(SO2Ar)的膦酸酯，可以通过反应方案B、C和D所述的各种方法获得。
方案B 例如，在反应方案Ba步中，将结构(7)所定义的化合物溶于聚(乙二醇)∶乙腈的约1∶2的混合物中。聚(乙二醇)的合适的分子量的范围是100-400g/mol。加入过量的氟离子源例如氟化铯，并在约80℃加热反应物1-24小时。然后用水稀释反应物，用合适的有机溶剂例如氯仿萃取产物，干燥和真空浓缩后得到结构(8)所定义的产物。然后采用本领域专业人员公知的技术将其氧化。例如，在合适的有机溶剂例如甲醇水溶液中，用过氧化一硫酸钾处理化合物(8)，得到结构(9)所定义的适当取代的膦酸酯。通过反应方案C所描述的另一种方法可以得到结构(9)所定义的适当取代的膦酸酯。
方案C 在反应方案C步骤a中，将结构(10)所定义的化合物溶于有机溶剂例如四氢呋喃中，用过量三乙胺三氢氟酸盐处理，并将该溶液冷却至约-78℃。然后大致采用Matsue等人所述的方法[J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，1028]使该溶液进行控制电压电解约3至10小时，以完成阳极单氟化作用。然后如反应方案B所述在步骤b中分离和氧化结构(8)所定义的产物，以得到结构(9)所定义的适当取代的膦酸酯。
或者，如反应方案D中所示，可以就地制备结构(9)所定义的适当取代的膦酸酯，即为式(X)2OP＝CF(SO2Ar)所定义的内鎓盐。
方案D 在反应方案D中，将按照McCarthy等人所述的方法[Tetrahedron Lett.1990，31，5449]制备的适当取代的砜例如氟甲基苯基砜溶于合适的无水有机溶剂例如四氢呋喃中，冷却至约-70℃，并用一当量的式(X)2POCl所定义的氯磷酸二烷基酯例如氯磷酸二乙酯处理。然后用2当量的强碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂缓缓处理该溶液。添加完成后，在约-65℃搅拌该反应物约1小时，得到结构(9′)所定义的内鎓盐。
下列实施例代表了反应方案A、B、C和D所述的典型的合成。应该理解，这些实施例仅仅是说明性的，而无意以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中所用的下列术语具有下列含义“g”指克，“mmol”指毫摩尔，“mL”指毫升，“℃”指摄氏度，“TLC”指薄层层析，“mg”指毫克，“μL”指微升，“δ”指比四甲基甲硅烷低场的百万份数。实施例1 2′-去氧-N-[(二甲基氨基)氨基)亚甲基]-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷反应方案A步骤a；在一只装有加液漏斗的单颈2升圆底烧瓶中和在氮气氛下，在无水吡啶(800毫升)中，用1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(130克，0.41摩尔)处理胞苷浆料(100克，0.41摩尔)。30分钟后，所有的物质溶解。在室温搅拌反应物过夜。加入纯净的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(165克，1.38摩尔)，并搅拌反应物4小时。略微温热反应物，变成絮状。在高真空下除去吡啶，并与甲苯(2×500毫升)共沸除去剩余的吡啶。将固体残余物与1升乙酸乙酯一起加热，并经重力滤器过滤至5升的烧瓶中。将不溶物溶于水(800毫升)和盐水(200毫升)中，并将产物萃取到乙酸乙酯(2×600毫升)中。该溶液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到90克“湿的”固体。将该固体溶于乙酸乙酯(200毫升)中，并与上述乙酸乙酯滤液混合。向该溶液中加入己烷(3升)，加热并趁热过滤。将反应物放置过夜。收集由过滤形成的白色结晶并在温热的真空炉中干燥，得到化合物(142.4克，64％)。浓缩上述滤液，并在1.4升硅胶上通过快速层析(12.5％乙醇/乙酸乙酯)纯化残余物，由流份8-16得到另一份化合物(17.4克)。流份2-7含有被吡啶污染的化合物。将这些流份真空浓缩，并将残余物重结晶，得到另一份(24.5克)化合物，结果得到总量为184.2克(产率83％)的N-[(二甲基氨基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷，为白色结晶，熔点137-138℃；1H NMR(CDC13)δ0.97-1.10(m，28)，3.14(s，3)，3.16(s，3)，3.98-4.39(m，5)，5.82(s，1)，6.05(d，1，J＝7.2Hz)，7.92(d，1，J＝7.5Hz)，8.85(s，1)；MS(CI/CH4)m/z541(MH+).分析C24H44N4O6Si2的计算值C，53.30；H，8.20；N，10.36。实测值C，52.93；H，8.33；N，10.07。
反应方案A步骤b；用氮气吹扫装有冷凝器、机械搅拌器和温度计的3颈2升烧瓶，并装入草酰氯(13.08毫升，0.15摩尔)和无水二氯甲烷(750毫升)。将该溶液冷却至-75℃，滴加二甲基亚砜(21.3毫升，0.30摩尔)，同时保持温度低于-55℃。继续搅拌5分钟，然后用10分钟加入在无水二氯甲烷(250毫升)中的上述步骤a中产生的被保护的胞苷(54克，0.10摩尔)。在-75℃搅拌30分钟，加入三乙胺(75.5毫升，0.54摩尔)。移去冰浴，使反应温热至室温。在室温1小时后，用等体积的乙醚稀释反应物，并再搅拌1小时。在多孔玻璃漏斗中将该混合物倒在硅胶(500毫升)上，并用乙醚(1升)洗脱，然后用二氯甲烷(1升)洗脱。浓缩乙醚洗脱液，用10％氯仿/己烷(300毫升)处理。将固体过滤并干燥，得到31.6克白色粉末。浓缩二氯甲烷洗脱液，并将残余物从10％氯仿/己烷(300毫升)中重结晶，又得到12.5克、总共48.6克标题化合物(产率90％)。该化合物容易在C-2′位水合，形成酮水合物。应该将其保护以避免过长时间暴露在潮湿中；1H NMR(CDCl3)δ0.99-1.16(m，28)，3.13(s，3)，3.14(s，3)，3.95-4.03(m，1)，4.06-4.22(m，2)，4.93(s，1)，5.22(d，1，J＝8.0Hz)，6.02(d，1，J＝7.2Hz)，7.29(d，1，J＝7.2Hz)，8.82(s，1)；MS(CI/CH4)m/z 539(MH+).分析C24H42N4O6Si2·1/15 CHCl3的计算值C，52.85；H，7.75；N，10.24。实测值C，52.72；H，7.86；N，10.24。实施例2 (2′Z)-2′-去氧-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷反应方案A步骤c和d；在氮气氛下，将在无水四氢呋喃(800毫升)中的冷却的氟甲基苯基砜(19.4克，0.11摩尔)冷却至-70℃，用注射器加入氯磷酸二乙酯(16毫升，0.11摩尔)。接着，用滴液漏斗缓缓加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(200毫升，0.20摩尔)。添加完成后，将反应物在-65℃保持1小时。用加液漏斗加入上述制备的酮(40克，0.074摩尔，在200毫升四氢呋喃中)的溶液，并保持温度为-60℃。添加完成后，温热至0℃保持30分钟，然后在室温保持2.5小时。用饱和氯化铵(100毫升)终止反应，用乙醚(600毫升)和少量水稀释以溶解无机盐。分离各层，用饱和氯化钠洗涤有机相。合并水相并用乙醚(200毫升)反萃取。用饱和氯化钠洗涤有机相。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黑色粘稠的油(71.8克)。19F-NMR(CDCl3)表明有四个峰，两个为被保护的氨基的峰δ-115.21(Z异构体)和-119.70(E异构体)，两个为游离氨基衍生物的峰δ-115.62(Z异构体)和-119.40(E异构体)。E/Z比为10.4∶1。将粗样品经硅胶(1升)过滤，用乙酸乙酯(12升)洗脱。该步骤任选地在除去氨基保护基之前进行。将滤液真空浓缩，得到褐色粘稠的油(46.8克)。将该油溶于二噁烷(200毫升)中，加入浓氢氧化铵(100毫升)。搅拌反应物过夜。然后真空除去溶剂，并将残余物与乙醇(2×300毫升)共沸以除去所有残余的水。产物经快速层析(1.4升硅胶，5％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到E异构体(20克)。通过制备性HPLC(乙酸乙酯)纯化经快速层析所分离的不纯物质(16克)，得到另一份E异构体(11.4克)，结果得到总量为31.4克(产率66.3％)的标题化合物。从己烷中重结晶，得到白色粉末，在135℃为熔融的蜡状，在145℃为为透明状；1H NMR(CDCl3)δ0.97-1.11(m，28)，3.93-4.03(m，2)，4.09-4.17(m，1)，5.68(d，1，J＝7.2Hz)，5.72(br s，2)，6.43(t，1，J＝2.0Hz)，7.33(d，1，J＝7.5Hz)，7.46-7.65(m，5)；19F NMR(CDCl3)δ-119.22(s)；Ms(CI/CH4)m/z 640(MH+).分析C28H42FN3O7SSi2的计算值C，52.56；H，6.61；N，6.57。实测值C，52.40；H，6.96；N，6.36。
实施例3 (2′Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷反应方案A步骤e；将上述制备的氟乙烯基砜(26克，0.0406摩尔)溶解在苯(300毫升)中，并在无冷凝器的条件下回流15分钟。冷却反应物，加入氢化三丁基锡(32.6毫升，0.122摩尔)和偶氮二异丁腈(500毫克)。将反应物回流18小时。真空浓缩反应物，经快速层析(1.4升硅胶，4％甲醇/二氯甲烷，4升，然后是6％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到黄色泡沫状的标题化合物(26.5克，产率82.8％)；1H NRR(CDCl3)δ0.87(t，9)，0.94-1.17(m，34)，1.22-1.35(m，6)，1.38-1.50(m，6)，3.78-3.88(m，2)，3.96-4.04(m，1)，5.18(br s，1)，5.82(d，1，J＝7.5Hz)，6.76(br s，1)，7.21(d，1，J＝7.7Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-92.27(s，84％)and(d，16％，JSn-F＝219Hz)；MS(CI/CH4)m/z 790(MH+).实施例4 (E)-2′-去氧-2′(氟亚甲基)胞苷反应方案A步骤f；将上述制备的(氟乙烯基)锡烷(26克，0.033摩尔)和氟化钾(9.6克，0.165摩尔)溶于甲醇(300毫升)中，并回流24小时。冷却后，真空部分浓缩该溶液，加入硅胶(75毫升)，然后真空浓缩该混合物，得到自由流动的粉末状固体。通过硅胶(1升)过滤进行纯化，用50％乙酸乙酯/己烷(2升)洗脱，然后用10％甲醇/乙酸乙酯(2升)和20％甲醇/乙酸乙酯(8升)洗脱，得到9.3克白色固体状的标题化合物[注意-用高锰酸钾显色可见低Rf值物质，较后流份的洗脱物。用乙醚研制以降低浓度，但是仍有微量存在。将产物在水和乙醚之间分配，然后冻干水层以进行纯化]。从甲醇/乙酸乙酯(120毫升)中重结晶，得到4.16克产物和第二批1.66克标题化合物(总产量为6.26克，产量68.7％)，为白色结晶，熔点166℃(泡沫)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.48-3.62(m，2)，3.73-3.78(m，1)，4.73-4.78(m，1)，4.95(t，1，J＝5.6Hz)，5.65(d，1，J＝6.9Hz)，5.73(d，1，J＝7.6Hz)，6.65-6.68(m，1)，6.77(dt，1，J＝8.13，2.0Hz)，7.25(br s，1)，7.54(d，1，J＝7.3Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-130.05(d，J＝80.9Hz)；MS NEG(CI/CH4)257(M-.).
分析C10H12FN3O4的计算值C，46.70；H，4.70；N，16.34。实测值C，46.81；H，4.71；N，16.18。
实施例5 1-氟-1-(苯基磺酰基)甲膦酸二乙酯反应方案B步骤a；向用氮气吹扫的3颈100毫升圆底烧瓶中加入1-氯-1-(苯基硫)甲膦酸二乙酯(62毫摩尔)、氟化铯(126毫摩尔)和聚(乙二醇)-200与乙腈(38毫升，比例为1∶2)的混合物。在搅拌下，将反应物加热至80℃，保持2小时。冷却反应物，用水(125毫升)稀释，用氯仿(2×125毫升)萃取。合并有机提取物，用水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1-氟-1-(苯基硫)甲膦酸二乙酯。
反应方案B步骤b；将粗产物1-氟-1-(苯基硫)甲膦酸二乙酯溶于甲醇(85毫升)中，并冷却至0℃。在搅拌下缓缓加入过氧化一硫酸钾(63毫摩尔，在85毫升水中)。温度渐渐升至约55℃。冷却后，搅拌反应物4小时，然后真空浓缩反应物。经硅藻土吸滤剩余的浆料，并用氯仿洗涤。分离各层，用氯仿萃取水层。合并有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后采用本领域专业人员公知的技术，例如快速层析纯化残余物，得到标题化合物。
实施例6 1-氟-1-(苯基磺酰基)甲膦酸二乙酯反应方案C步骤a；将在四氢呋喃(37克，230毫摩尔)中的1-(苯基硫)甲膦酸二乙酯(20克，76.8毫摩尔)和三乙胺三氢氟酸盐(37克，230毫摩尔)的溶液冷却至-78℃。在铂电极(3.8×12cm)上以0.5A进行15分钟的电解，然后增加至1.0A电解6.25小时，然后停止。放置过夜后，在1.0A再继续电解3小时，总共电解时间为9.5小时。用乙醚(200毫升)稀释反应物，用2摩尔氢氧化铵洗涤。洗涤水层并用乙醚(200毫升)萃取。合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的粗产物(27.4克)。经硅胶(500克，60-200目)纯化该粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶6，4升，然后是1∶3，2升)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到1-氟-1-(苯基硫)甲膦酸二乙酯(10.7克，50％)。
反应方案C步骤b；按照与实施例5步骤b所述类似的方法，通过溶于甲醇(200毫升)中并用过氧化一硫酸钾(35克，在300毫升水中)处理，将1-氟-1-(苯基硫)甲膦酸二乙酯(8.4克，86％纯度)氧化，得到标题化合物。
实施例7 (E)-2′-去氧-2′(氟亚甲基)胞苷反应方案A步骤f(顺序法)；将实施例3中制备的(2′Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(8克，0.01摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)中，加入活化的硅胶(约50克，60-200目)并搅拌，直至TLC表明质子迁移完成。将反应物过滤，并真空浓缩滤液，得到被保护的环外乙烯基氟。将被保护的环外乙烯基氟(0.01摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)中，并用氟化四丁铵(0.025摩尔)处理。搅拌该反应物，直至TLC表明3′，5′-保护基完全除去。然后采用本领域普通专业人员公知的技术分离和纯化产物，得到标题化合物。
实施例8 制备2′-去氧-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷将胞苷(7公斤，28.8毫摩尔)、无水吡啶(29.6公斤，374.7摩尔)和1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(10.0公斤，31.7摩尔)加入氮气吹扫的50加仑玻璃管线反应器中。在室温搅拌该浆料6小时，然后冷却至-17℃。用1小时加入无水三乙胺(20.7公斤，204.8摩尔)。在添加过程中反应温度升至-2℃。一次加入无水二甲基亚砜(30.3公斤，387.5摩尔)和SO3-吡啶配合物(14.0公斤，87.7摩尔)，并在-5℃至5℃搅拌该混合物。10小时后，通过移入含有冷却至5℃的乙酸乙酯(77.3公斤)和水(32.2公斤)的100加仑玻璃管线反应器中使该混合物淬火。用乙酸乙酯(18.4公斤)和水(15.1公斤)的混合物洗涤原反应器，并将洗涤液转入淬火反应器中。保持内部温度低于15℃，将20％(重量)的OXONE(70.9公斤，23.1摩尔)溶液加入两相混合物中。搅拌该混合物0.2小时，然后过滤除去盐，用乙酸乙酯(26.4公斤)洗涤滤饼。使滤液各相分离。排出底部的水相，用水(28.4公斤)洗涤顶部的有机相。然后真空(70mmHg，20℃)浓缩有机相至约20加仑的体积。加入甲苯(173公斤)，并真空(60mmHg，30℃)浓缩该混合物至约50加仑。继续添加甲苯/浓缩，直至塔顶馏出物变得澄清(无水)。然后真空浓缩该混合物至约35加仑。将该混合物冷却至15℃，并过滤。用甲苯(117公斤)洗涤滤饼。然后在35℃和氮气流下干燥滤饼，得到白色固体状的标题化合物(8.6公斤，62％)。实施例9 制备(Z)-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷将1-氟-1-苯基磺酰基甲膦酸二乙酯(1.391公斤，4.483摩尔)和无水四氢呋喃(8.328公斤)在装有6升加液漏斗、机械搅拌器、氮气鼓泡器和温度计套管的氮气吹扫过的五颈22升圆底烧瓶中混合。将所得溶液冷却至-40℃。然后一次加入磨碎的2′-去氧-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(2.064公斤，4.266摩尔)，并将所得浆料冷却至-50℃。然后用3小时，通过加液漏斗滴加叔丁醇钾(20％(重量)，在四氢呋喃中，2.461公斤，4.387摩尔)。添加完成后，用3小时将均化的棕色混合物缓缓温热至-15℃。在温热过程中该混合物变稠。再加入四氢呋喃(1.294公斤)以改善搅拌性能。然后通过在真空下转入氯化铵(1.706公斤)的室温水(5.242公斤)溶液中使反应混合物淬火，并将其搅拌0.5小时。然后使各相分离。排出底部的水相，保留溶液中含有标题化合物的顶部有机相，用于下一步反应。HPLC分析表明没有可检测量的起始的酮或E-异构体。
实施例10 制备(Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷用碘化钾-淀粉试纸检查上述制备的(Z)-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(1.327公斤)，以证实无过氧化物存在，然后真空浓缩(35-36℃)，得到黄色絮状的油，为44％-49％(重量)的上述原料。在20℃-40℃和90-120托下，将该物质与环己烷共沸干燥。加入约9-11公斤的环己烷以完成干燥过程，得到最终的环己烷溶液，即46％-49％(重量)上述的原料。将该溶液转入22升圆底烧瓶中。用另一份环己烷(0.55-1.2公斤)淋洗所有的环己烷残余物至22升圆底烧瓶中。在室温下，向该溶液中加入氢化三丁基锡(3.6-4.0公斤，2.5-2.7当量)和偶氮基异丁腈(44-55公斤，AIBN)。将搅拌着的反应混合物置于氮气氛下，并加热到60℃至65℃。在室温搅拌该反应混合物18-20小时，此间慢慢加入AIBN(240-300公斤)在四氢呋喃(2.5-3.4公斤)中的溶液。将反应混合物冷却至室温，并转入50升底部有排出口的烧瓶中。加入四氢呋喃(9-10公斤)。所得溶液用两份氢氧化钾标准水溶液(13-15公斤)萃取，从50升烧瓶中排出所形成的下部水相。向50升烧瓶中的产物溶液中加入四氢呋喃(4-5公斤)，所得溶液用水(13-15公斤)萃取。除去下部的水相，在40℃-45℃真空浓缩产物溶液，得到标题化合物，为粘稠的橙色/棕色油(5.8-6.9公斤)。
实施例11 制备(E)-2′-去氧-2′(氟亚甲基)胞苷一水合物将实施例10制备的(2’Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(6.39公斤)溶于甲醇(9.24公斤)中。在搅拌下加入50％(重量)的二水合氟化钾(4.03公斤，用1.22公斤水稀释)。将反应物加热至45℃，保持48小时。然后在30℃浴温下真空浓缩反应物。将浓缩物在水(4.0公斤)和乙酸乙酯(4.0公斤)之间分配。收集并保留下部水层。弃去上部含有三丁基锡化合物和四异丙基甲硅烷氧基化合物的有机层。过滤中间的乳化层，并用水(1.0公斤)和乙酸乙酯(1.0公斤)洗涤滤饼。使滤液分离，并收集下部的水层。然后合并水层，用乙酸乙酯(2公斤)洗涤。向合并的水层中加入硅藻土(0.05公斤)，然后真空过滤。在30℃浴温下真空浓缩滤液。向浓缩物中加入甲醇(3.0公斤)，再真空浓缩该混合物。然后将残余物溶于甲醇(5.0公斤)中，并加入硅胶60(4.0公斤，100-200目)。连续加入异丙醇并蒸发该混合物，以保持原始体积几乎恒定。在收集约20公斤馏出物后，将该浆料装上含硅胶(2.0公斤)(预先用异丙醇预平衡)的柱。该柱用异丙醇洗涤，直至在流份中检测不到产物。合并各流份并浓缩至约4升的总体积。过滤该浆料，用异丙醇(1.0公斤)洗涤滤饼。将滤饼空气干燥至恒重(0.83公斤)，得到粗品无水形式的标题化合物。将该物质与同样的批料合并，并将总量(3.82公斤)溶于水(22公斤)中，并过滤。在30℃的浴温下，将滤液浓缩至8-10升的总体积。所得浆料在5℃冷却2小时。真空过滤收集产物，用冷水(1.8公斤)洗涤。将滤饼空气干燥至恒重(3.31公斤，HPLC表明纯度为99.8％，水含量校正)，得到标题化合物。
实施例12 制备2′-去氧-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(2-甲基-1-丙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷按照与实施例8所述方法类似的方法，可以由胞苷(28.8公斤)和1，3-二氯-1，1，3，3-四异丁基二硅氧烷(31.7摩尔)制备标题化合物。
实施例13 制备(Z)-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(2-甲基-1-丙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷按照与实施例9所述方法类似的方法，可以由1-氟-1-苯基磺酰基甲膦酸二乙酯(4.483摩尔)和实施例12制备的、磨碎的2′-去氧-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(2-甲基-1-丙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(4.266摩尔)制备标题化合物。
实施例14 制备(Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(2-甲基-1-丙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷按照与实施例10所述方法类似的方法，可以由实施例13制备的(Z)-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(2-甲基-1-丙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(1.327公斤)、氢化三丁基锡(2.5-2.7当量)和偶氮基异丁腈(44-55公斤，AIBN)制备标题化合物。
实施例15 Cp表示环戊基取代基制备2′-去氧-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(环戊基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷按照与实施例8所述方法类似的方法，可以由胞苷(28.8公斤)和1，3-二氯-1，1，3，3-四环戊基二硅氧烷(31.7摩尔)制备标题化合物。实施例16 制备(Z)-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(环戊基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷按照与实施例9所述方法类似的方法，可以由1-氟-1-苯基磺酰基甲膦酸二乙酯(4.483摩尔)和实施例15制备的、磨碎的2′-去氧-2′-氧代-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(环戊基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(4.266摩尔)制备标题化合物。
实施例17 制备(Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(环戊基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷按照与实施例10所述方法类似的方法，可以由实施例16制备的(Z)-2′-[氟(苯基磺酰基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(环戊基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷(1.327公斤)、氢化三丁基锡(2.5-2.7当量)和偶氮异丁腈(44-55克，AIBN)制备标题化合物。
采用相应的步骤，可以按照类似的方法，由实施例14中制备的(Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(2-甲基-1-丙基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷或实施例17中制备的(Z)-2′-去氧-2′-[氟(三丁基甲锡烷基)亚甲基]-3′，5′-O-[1，1，3，3-四(环戊基)-1，3-二硅氧烷二基]胞苷制备实施例7中制备的终产物(E)-2′-去氧-2′(氟亚甲基)胞苷和实施例11中制备的一水合物终产物(Z)-2′-去氧-2′(氟亚甲基)胞苷一水合物。
权利要求
1.下式化合物 该化合物是(E)-2′-去氧-2′(氟亚甲基)胞苷一水合物。
全文摘要
本发明涉及新的、用作患有肿瘤或病毒疾病患者治疗中的核苷酸还原酶抑制剂的(E)-2′-去氧-2′-(氟亚甲基)胞苷的一水合物。
文档编号A61K31/7068GK1141045SQ94194779
公开日1997年1月22日 申请日期1994年12月13日 优先权日1994年1月7日
发明者R·E·多纳德森 申请人:默里尔药物公司