专利名称：一种hiv蛋白酶抑制剂前药的制作方法
背景技术：
本发明涉及1993年5月7日提交的Merk文件18996，U.S.S.N.08/059,038及Merk文件19097。
标明人体免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒是复杂病症的病原剂，复杂病症包括免疫系统的逐渐破坏(获得性免疫缺乏综合症；AIDS)，以及周围及中枢神经系统的退化。以前所知道的这些病毒是LAV，HTLV-III，或ARV。逆病毒蛋白复制的一般特征是多蛋白前体的被病毒编码的扩展的翻译后过程产生成熟的病毒蛋白，而它又为病毒组装及功能上所必须。抑制这个过程阻止了正常的病毒感染的产物。比如，Kohl，N.E.et al.Proc.Nat’lAcad.Sci.854686(1988)表明，HIV编码的蛋白酶基因的失活导致不成熟的、不感染的病毒粒子的产生。这些结果表明抑制HIV蛋白酶代表了另一种治疗艾滋病以及治疗和预防HIV感染的方法。
HIV核苷酸顺序分析表明在一个开放的读码框中pol基因的存在[Ratner，L.et.al.，Nature，313，277(1985)]。同源氨基酸顺序表明pot顺序编码了逆转录酶、核酸内切酶以及一种HIV同切酶[Toh，H.et.al.，EMBO J.，4.1267(1985)；Power，M.D.et al.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.et al.，Nature，329，35[(1987)]。
化合物L-735,524是一种有力的HIV蛋白酶阻化剂，在治疗艾滋病或ARC上有用，而无根本性的副作用或毒性。
申请人发现L-735,524的前药形式是以酯形式。这些前药提高了与延伸释放系统更加协调的分配比，还提高了口服后长时间内在肠中的吸收。
L-735,524在口服开始几个小时后在人体里不好吸收。由于短的生物半衰期，它用于延伸释放剂量形式降低了用药频率。然而，游离碱太低的水溶性以及质子化化合物低的pka值(大约3.7和5.9)可能导致在回肠、空肠以及结肠中的溶解性不足，那里pH值往往大于6.0。为了制得更易溶的前药，使得它在肠里有更好的溶解度，以及在肠里能恢复至亲体，或在吸收后或吸收过程中恢复至亲体，必须克服作为控制释放剂量形式规定的障碍。发明简述本发明的前药有阻止/HIV蛋白酶，预防HIV感染、治疗HIV感染和艾滋病和/或ARC上很有用。它可单独作为化合物，(合适时)药用盐、医药组合物的组分使用，或者与其他抗病毒剂、抗感染剂、免疫调制剂、抗生素或疫苗结合使用。还公开了治疗艾滋病、预防HIV感染、治疗HIV感染的方法。发明详述及优选实施方案本发明涉及L-735,524前药，或它们药用盐，在阻止HIV蛋白酶，预防或治疗HIV感染以及在治疗获得性免疫缺乏综合症(AIDS艾滋病)上的应用。前药定义如下 或它们的用盐，其中Y和Z不都是H，Y和Z可分别为(a)H； n＝0-16；R1和R2可为H；羟基；氨基；苯基；杂环；用羟基、-COOH、氨基、芳基、酮基或杂环取代或未取代的C1-4烷R3是H或用芳基、氨基、-COOH、酮基、 烷基或 烷基取代或未取代的C1-4烷基；R4是H，-NR1R2或杂环。
一种现在优选的实施方案是钠、钾、盐酸盐或硫酸盐，其中Y或Z中至少一种形成琥珀酸、戊二酸或己二酸酯。
HIV蛋白酶抑制剂L-735,524可用1993.5.12.出版的Merk文件18597Y.EP0541168中的实验方案合成，该文在此引入作参考。化合物L-735,524是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡咯甲基)-2(S)-(N’-(叔丁基羧酰氨基-哌嗪基))-戊酰胺，或它们的药用盐。有关的合成背景包含在EP-0337714中，在此引入作为参考。
本发明的前药还可与P450细胞色素的抑止剂结合，如酮康唑或甲氰咪胍。这些抑止剂在通过阻止氧化代谢提高该前药的寿命上很有作用。
酮康唑是cis-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基〕-2(IH-咪唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]-苯基]-哌嗪或它的药用盐。它可通过U.S.4,144,346或U.S.4,223,036的路线合成，二者都在此引入作参考。
甲氰咪胍是N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫]乙基胍，或它的药用盐。它可通过U.S.3,950,333的方法合成，该文在此引入作参考。
本发明的化合物含有不对称中心或手性中心，作为外消旋物、外消旋混合物以及作为单个的非对映体或对映体存在，所有的异构体形式都包括在本发明中。
当任一组分中任一变量(如杂环、R1或R2等)出现一次以上时，在每一种情况下它的定义都与其它条件下的定义不相关。而且取代基和/或变量的组合，仅在能组合成稳定化合物时是允许的。
除标明之处外，这里所用的烷基意指含有特定碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基(Me指甲基，Et指乙基，Pr指丙基，Bu指丁基)；烷氧基是指通过氧桥连接的指定碳原子数的烷基。
除标明之处外，这里所用的芳基指苯基或萘基。
除标明之处外，这里所用的杂环或杂环基指稳定的饱和5-7员单元杂环，它由碳原子和1-3个杂原子组成，杂原子从N、O、S中选取。杂环必须在N杂原子处连接。这种杂环元素的例子包括4-吗啉基，1-哌嗪基，1-哌啶基，1-吡咯基，4-硫代吗啉基。
本发明中的药用盐(以水溶或油溶或分散产物的形式)包括传统的无毒盐或季铵盐，它们通过有机或无机酸或碱形成。这种酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基磺酸盐，乙基磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，尼古丁酸盐，草酸盐，香茅酸盐、甲胶酸盐，过二硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，集磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲基苯磺酸盐以及十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，有机碱盐如二环已胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸盐，赖氨酸盐等。同样，碱性含氮基团可用低级卤代烷季铵化，如甲基、乙基、丙基、丁基氯代烷，溴代烷以及碘代烷；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基以及二戊基硫酸酯长链卤代物如癸基、月桂基、十四烷基以及十八烷基氯代物，溴代物和碘代物；芳卤如苯基和酚基溴等。其他药用盐包括硫酸盐乙醇酯以及硫酸盐。
醇的酯化，如L-735,524，通过多种传统的方法进行，包括使醇与合适的酸酐、羧酸以及酰卤反应。这些反应和其它醇的酯化-样，对技术人员来说是容易明白的。
醇与合适的酸酐反应(如例1所示)在一种酰化催化剂存在下进行，如4-DMAP(4-二甲氨基吡啶)又叫N，N-二甲基氨基吡淀)，或吡啶，或1，8-二[二甲氨基]-萘。优选的酰化催化剂是4-DMAP。
醇和适当的羧酸反应(如例2示)在一种脱水剂以及任选一种酰化催化剂存在下进行。脱水剂通过移去反应体系中的水分来推动反应进行，可从以下几种中选择；二环己基碳化二酰亚胺(DDC)，1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳化二酰亚胺(EDC)以及其他水溶性脱水剂，优选的脱水剂是DDC。
另外，如在三氟乙酸酐以及任选吡啶存在下，醇和合适的羧酸也能发生酯化反应。进-步的改变是醇在N，N-羰基二咪唑作用下与合适的羧酸反应，而不需要吡啶。
醇和酰氯在酰化催化剂如4-DAMP或吡啶作用下反应。
选择性酯化有几种方法。-种优选的方法如例2，3所示，在三氯乙基衍生物作用下醇先被酯化。优选的酯进行色谱分离后，在醋酸中和锌粉反应还原消除三氯乙基。另一种选择性酯化的方法是二酯的水解。
本发明的化合物在阻止HIV蛋白酶，预防和治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)以及治疗继后发生的病理症状如艾滋病上很有作用。治疗艾滋病或预防或治疗HIV感染的定义，包括但不局限于治疗很宽范围的HIV感染艾滋病、ARC(艾滋病相关的复杂病症)，不管有无症状，实际上或潜在的HIV接触。比如本发明的化合物在治疗HIV感染时有用，它有可能在输血、体液交换、咬、钉伤事故或手术时病人血液接触时产生。
为此目的，本发明的化合物可以口服，肠胃外用(如皮下注射，静脉、肌肉或胸骨内注射，或输液技术)，或液体制剂吸入雾，或直肠用药等。用药单位配方中含有传统的无毒药用载体。佐药及赋形剂等。
本发明还涉及治疗HIV感染以及艾滋病的方法及药用组合物。该治疗涉及给需要这种治疗的病人以药用组合物，该药用组合物包括药用载体以及治疗有效量的本发明的组合中的各种化合物。
这些药用组合物可以是口服液或药片形式；鼻吸喷雾；无菌的注射介体，如无菌注射水质或油质悬浮物，或塞药等。
当作为一种悬浮液口服施用时，这些组合物可根据医药行业熟知的技术生产，并可含有微晶纤维素增大体积，藻酸或藻酸钠作悬浮剂、甲基纤维素作增粘剂，以及本领域已知的甜味剂和/或香味剂。作为快速释放的药片，这些组合物可含有微晶纤维素，磷酸氢二钙，淀粉，硬脂酸镁及乳糖和/或其它本领域已知的赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂等。
当采用鼻用气溶胶或吸入形式施用时，这些组合物可以根据药学规定的已知技术生产，可以制成盐水溶液，用苄醇或其他防腐剂，用本领域已知的吸收促进剂提高生物利用率，用碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂。
注射液或悬浮液可以根据已知工业配制，可用合适的无毒的胃肠外的可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，Ringer’s溶液或等渗氯化钠溶液，或合适分散剂或润湿剂，以及悬浮剂，如无菌的、温和的固定油类，包括合成的单-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
如以栓剂形式直肠给药，这些组合物可由药物与合适的无刺激性的赋形剂混合制成，这些赋形剂如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠里溶解和或液化释放出药物。
本发明的这些化合物中的对每一种对人体来说都有具体用药范围。L-735,524或它的药用盐口服剂量为每天约40mg至约4000mg，每天1-4次。酮康唑或它的药用盐的口服剂量为隔天约200mg至每天两次每次约400mg。甲氰咪胍或定的药用盐口服或静脉内的剂量为每天约100mg至4800mg，一天1-4次。然而，应当理解，对任一特定病人的用药量及用药频率都应根据许多因素而定，包括所用具体化合物的活性、代谢稳定性及该化合物作用期长短，年龄、体重，健康状况，性别，饮食，用药方式及时间，排泄速率，药物组合，特定条件的严重性，以及进行治疗的寄主。
例1.
N-〔2(R)-琥珀酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基-5-〔〔2(S)-叔丁基氨基羰基〕-4-(3-吡啶甲基)哌嗪基〕-4(S)-琥珀酰氧基-2(R)-苯甲基戊酰胺(L-735,524二琥珀酸酯，L-751,368)。
1.5g L-735,524一水合物溶液和2.5g琥珀酸酐在10ml吡啶中室温搅拌24小时。由旋转蒸发器蒸去吡啶，残余物溶于30ml水和150ml氯仿中。除去水层，有机层用水洗。氯仿层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物真空干燥过夜，得泡沫状固体吡啶鎓盐2.45g。将其溶于25ml乙酸中，过量乙酸由旋转蒸发器蒸去。残余物真空干燥得到玻璃状固体。将其熔于5ml乙醇，冰浴冷却。剧烈搅拌下，将50ml冰水逐份加到乙醇溶液中。用电磁搅拌器把形成的白色沉淀打成精细的悬浮物。过滤沉淀，水洗真空干燥，得1.7g白色粉末状产物，通过TLC及HPLC可知它是均质的。
例2N-〔2(R)-三氯乙氧基琥珀酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基-5-〔〔2(S)-叔丁基氨基羰基〕-4-(3-吡啶甲基)哌嗪基〕-4(S)-羟基-2(R)苯甲基戊酰胺(L-735,524三氯乙基琥珀酸单酯)。
2.35g L-735,524一水合物溶液，1.1g单三氯乙基琥珀酸酯，0.49g 4-二甲氨基吡啶以及0.9g二环己基碳化二酰亚胺溶于50ml氯仿中，室温搅拌过夜。反应混合在冰中冷却，滤去沉淀二环己基脲，用0.3ml乙酸酸化滤液，水洗两次，盐水洗一次。蒸发氯仿溶液得到4.14g白色泡沫体，它由两种单酯异构体、双酯、未反应的起始原料及一些二环己基脲组成的混合物。混合物分成四批，在硅胶板制备上用薄层色谱纯化，用甲醇∶氯仿(8∶92)作扩展剂。合并所要单酯富集的部分用3∶97的甲醇氯仿做展开剂再次进行色谱分离，得到1.85g纯的三氯乙基琥珀单酯。
例3N-〔2(R)-琥珀酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基-5-〔〔2(S)-叔丁基氨基羰基〕-4-(3-吡啶甲基)哌嗪基〕-4(S)-羟基-2(R)-苯甲基戊酰胺(L-735,524琥珀酸单酯，L-755,550)。
1.8g例2的三氯乙基酯溶于50ml乙酸中，加入3g锌粉。室温搅拌3小时后，再加入1.5g锌粉再搅3小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物溶于100ml氯仿中，用水(2×50ml)及盐水洗。蒸发氯仿溶液得1.34g泡沫状固体。用15∶85甲醇、氯仿做展开剂，硅胶制备TLC纯化，得到纯的单酯。将其溶于氯仿，用巴斯德吸量管中的短床硅藻土过滤。蒸去氯仿，得1.23g白色粉末状纯单酯。
例4用琥珀酸二酯治疗的实验方案在这份HIV-血清检查隐性患者的实验方案中，例1的产物以每日总用药量为500-1500mg给药。抗病毒活性通过测量治疗前和治疗过程中HIV P24抗原血清水平、HIV RNA抗原血清水平，以及CD4网状细胞肉瘤计数来测量。
例5用琥珀酸单酯治疗的实验方案在这份血清检查隐性患者的原报告中，例3产物以日用药量为500-1500mg给药。抗病毒活性通过测量治疗前和治疗过程中HAV P24抗原的血清水平。HZV RNA的血清水平以及CD4网状细胞肉瘤计数来测定。
例6制备N-(2(R)-(二甲氨基乙酸基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))戊酰胺 700mg(1.109mmol)N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基(哌嗪基))-戊酰胺溶于4ml二氯甲烷中，加入137mg(1.331mmol)N，N-二甲基甘氨酸，274mg(1.331mmol)1，3-二环己基碳化二酰亚胺和13mg催化量的N，N-二甲氨基吡啶(0.11mmol)。室温18小时后，过滤，浓缩得白色泡沫体。残余物用柱色谱纯化(40×150mm柱，梯度洗脱，CHCl2用NH3饱和的CHCl3∶MeOH60∶39.5∶0.5％(1000ml)，60∶39∶1％(1000ml)，60∶38.5∶1.5％(1000ml))。得310mg白色泡沫体，用20∶80酸乙酯∶己烷滴定得215mg白色固体，mp78-82℃。对C40H54N6O50.8molH2O进行元素分析，计算值C，67.35，H，7.86；N，11.78，实测值C，67.37；H，7.67；N，11.49。
例7以下化合物用例6同样的方法制备。
A.N-(2-(R)-基甲酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺 mp154-161℃，C43H51N5O5元素分析计算值C，71.94；H，7.16；N，9.76；实测值C，71.93；H，7.19；N，9.76。
B.N-(2(R)-壬酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺 mp62-68℃。C45H63N5O50.8molH2O计算值C，70.34；H，8.47；N，9.11。实测值C，70.32；H，8.30；N，9.06.
C.N-(2(R)-乙酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺 mp90-94℃。C38H49N5O50.4mol CH2Cl2元素分析计算值C，66.84；H，7.28；N，10.15；实测值C，66.77；H，7.19；N，10.44。
D.N-(2(R)-(乙酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(乙酰氧基)-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺
对此二乙酸酯要求所有试剂有2.5当量。色谱争离后得油状物。在乙酸乙酯中用1当量的H2SO4处理油状物，浓缩此溶液得白色泡沫体，高真空干燥(18h，55℃)。mp133-138℃。C40H51N5O61.35molH2SO4元素分析计算值C，58.21；H，6.55；N，8.48。实测值C，58.12；H，6.65；N，8.20。
例8N-(2(R)-(4-氯甲基苯甲酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-4-(3-吡啶甲基)-2-(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备 2.0g(3.16mmol)N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)·苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺溶于20ml二氯甲烷中，加入648mg(3.803mmol)4-氯甲基苯甲酸，784mg(3.803mmol)，1，3-二环己基碳化二酰亚胺，以及催化量的N，N-二甲氨基吡啶(38mg，0.317mmol)。室温反应24小时，过滤，浓缩滤液得白色泡沫体。残余物用柱层析纯化(50×150mm柱，梯度洗脱，CH2Cl2∶用NH3饱和的CHCl3∶CH3OH60∶39.5∶0.0(1000ml)，60∶39∶1(1000ml)，60∶38.5∶1.5(1000ml)，60∶38∶2(1000ml)，60∶37∶3(1000ml)，60∶35∶5(1000ml)。得1.46g白色泡沫体。TLC分析(CH2Cl2∶用NH3饱和的CHCl3∶MeOH60∶35∶5Rf＝0.26)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59-8.56(m，2H)，7.83-7.78(m，3H)，7.6O(m，1H)，7.40(d，J＝12Hz，2H)，7.29-7.09(m，5H)，7.05-6.85(m，5H)，6.31(d，J＝8.3Hz，1H)，5.75(dd，J＝8.2 and 4.9Hz，1H)，5.50(dd，J＝4.7 and 4.03Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.12(br s，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.51(s，2H)，3.29(dd，J＝17.5 and 4.0Hz，1H)，3.19-3.16(m，1H)，3.08(d，J＝17.5Hz，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.83-2.45(m，8H)，2.38-2.29(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.62(br s，1H)，1.57-1.48(m，1H)，1.38(s，9H).
例9.
N-(2(R)-((4-吗啉甲基苯甲酰)氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备 425mg(0.55mmol)N-(2(R)-((4-氯甲基苯甲酰)氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺溶于1ml无水DMF中，加入0.242ml(2.7)mmol)吗啉。48小时后溶液用80ml乙酸乙酯稀释，用4×10ml水和10ml盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩得白色固体。快速柱层析纯化(40×150mm柱，梯度洗脱，CH2Cl2∶用NH3饱和的CHCl3∶MeOH60∶39.5∶0.0(1000ml)，60∶39∶1(1000ml)，60∶38.5∶1.5(1000ml)，60∶36∶4(1000ml)得404mg澄清的油.乙酸乙酯结晶，得350mg白色固体，mp110～120℃，C48H60N6O60.35mol H2O元素分析计算值C，70.02；H，7.43；N，10.21；实测值C，70.04；H，7.34；N，10.13.
例10用例9所述方法制备以下化合物A.N-(2(R)-4-((4’-甲基哌嗪基)甲基苯甲酰基)氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)哌嗪基))-戊酰胺 mp88-94℃，C49H62N7O51.0mol H2O元素分析计算值C，69.48；H，7.62；N，11.57；测得值C，69.33；H，7.44；N，11.35。
B.N-(2(R)-4-(N，N-二乙基甲基苯甲酰基(氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺
mp135-145℃，C48H62N6O50.4molH2O元素分析值计算值C，71.15；H，7.81；N，10.37。测量值C，71.11；H，7.57；N，10.77。
虽然前面详细叙述了本发明的原理，并提供了一些实例用于说明目的，但应当理解，本发明的实践还应包含后述权利要求及它的等同条件范围内的正常的改变、调整和修改。
权利要求
1.以下通式的前药或它的药用盐， 其中Y或Z不都是H，Y和Z可为(a)H； n＝0-16；R1、R2可各自为H；羟基，氨基；苯基；杂环基；用羟基、-COOH、氨基、芳基、酮基或杂环基取代或未取代的C1-4烷基，R3是H；或用芳基、氨基、-COOH、酮基、 烷基取代或未取代的C1-4烷基；或 烷基。R4是H，-NR1R2或杂环基。
2.权利要求1的前药，其与酮康唑结合。
3.权利要求1的前药，其与甲氰咪胍结合。
4.权利要求1的前药，其中的药用盐用钠盐、钾盐、氢氯酸盐、硫酸盐、Y或Z至少之一形成琥珀酸酯、戊二酸酯或己二酸酯。
5.一种抑止HIV蛋白酶的方法，包括对需要这种治疗的合适哺乳动物给予有效量的权利要求1的前药。
6.一种预防HIV感染，或治疗HIV感染或治疗艾滋病或ARC的方法，包括对需要这种治疗的合适哺乳动物给予有效量的权利要求1的前药。
7.用于抑止HIV蛋白酶的有用药用组合物，它包含有效量的权利要求1的前药以及药用载体。
8.用于预防或治疗HIV感染或治疗艾滋病或ARC的药用组合物，它包含有效量的权利要求1的前药以及合适的药用载体。
全文摘要
式(I)所示的前药在阻止HIV蛋白酶、预防和治疗、HIV感染以及治疗艾滋病上有用，它既可以单独作为化合物、药用盐或药用组合物的组分使用，又可以和其它抗病毒、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合使用。还描述了治疗艾滋病以及治疗和预防HIV感染的方法。
文档编号A61P37/04GK1139432SQ94194700
公开日1997年1月1日 申请日期1994年11月14日 优先权日1993年11月18日
发明者J.阿历山大, D.比德拉, B.D.多塞, A.J.雷塔, J.P.瓦卡 申请人:麦克公司