用于治疗中枢神经系统和心血管疾病的杂环化合物的制作方法

专利名称：用于治疗中枢神经系统和心血管疾病的杂环化合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用作抗精神病试剂的异色满-烷基-哌嗪基-芳基化合物。
2.相关技术如同芳基哌嗪类(或氨基哌啶类)一样，色满(也称为1-苯并吡喃，氧原子连于芳环上)和异色满(也称为作2-苯并吡喃，氧原子未连于芳环上)在本领域是已知的。用烷基链连接在一起的色满和芳基哌嗪也是已知的。欧洲专利300,908公开了用作抗心律不齐试剂和抗纤维性颤动试剂的(1-苯并吡喃)-烷基(哌嗪基或氨基哌啶)-芳基化合物。本发明化合物要求-烷基-哌嗪基(或氨基哌啶基)-芳基位于2-苯并吡喃环的碳1位，它们可用于治疗中枢神经系统(CNS)和心血管疾病。
在芳环上带有羟基、烷氧基或邻亚甲二氧基取代基并由烷基链与芳基哌嗪(哌啶)相连的各种异色满、硫代异色满、苯并氧杂庚英(benzoxepines)和苯并硫杂庚英(benzothiepines)是已知的。这些化合物被公开可用作抗精神病药和降压药。本发明化合物不允许异色满、硫代异色满、苯并氧杂庚英或苯并硫杂庚英的芳环上有氧取代，它们用于治疗CNS和心血管疾病。
芳环上带有羟基、烷氧基或邻亚甲二氧基。官能团并由烷基链与芳基哌嗪(哌啶)相连的另一类异色满、硫代异色满、苯并氧杂庚英和苯并硫杂庚英也已知可用作抗精神病药和降压药。本发明化合物不允许异色满、硫代异色满、苯并氧杂庚英或苯并硫杂庚英环体系的芳环上有氧取代，它们可用于治疗CNS和心血管疾病。
美国专利US4,179,510及其许多分案申请公开了异色满-烷基-哌嗪基(或氨基哌啶基)-芳基化合物，它要求在异色满的芳环上有氧取代。这些化合物用作抗精神病药和降压药。
其中还公开异色满-、异硫代色满-、2-苯并氧杂庚英和2-苯并硫杂庚英-烷氧基乙醇可用于制备上述化合物。更具体地说，公开了7，8-二甲氧基苯并氧杂庚英以及1-〔(6，7-二甲氧基异色满)烷基〕-4-(芳基)哌嗪。还公开了2-苯并氧杂庚英-烷基-哌嗪(氨基哌啶)-芳基化合物、2-苯并硫杂庚英和2-苯并氧杂庚英，所有这些化合物都要求在芳环上有氧原子取代基，并且它们被用于相同的目的。
荷兰专利No.8,001,981公开了用作抗精神病药的1-(2-氯苯基)-4-〔2-(1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2-苯并氧杂庚英-1-基)乙基〕哌嗪。
国际专利公开WO 9218089公开了异色满-烷基-哌嗪基(氨基哌啶基)-芳基化合物，它要求异色满的芳环上具有氧，它们用于激活抗耐多药的细胞。
国际专利公开WO8808424公开了异色满-烷基-哌嗪基(或氨基哌啶基)-芳基化合物，它要求在异色满的芳环上具有氧。它们可用于治疗头部损伤、脊柱创伤和中风。
国际专利公开WO9015056和US5140040公开了用各种烷基胺取代的异色满、1，2，3，4-四氢化萘和二氢化萘类化合物，用于治疗青光眼、抑郁症、高血压、充血性头部病和血管硬化病症。
US4994486公开了治疗精神病、帕金森病和成瘾病的异色满-烷基-胺。
日本专利61083180公开了作为抗溃疡药的异色满-烷基-(烷基)胺。
欧洲专利404197公开了具有支气管扩张和抗过敏活性的异色满-烷基-哌嗪-烷基-酮(醇)芳基化合物。
日本专利51125287(J52083846)公开了具有抗抑郁、止痛、利尿、消炎和止喘活性的异色满-烷基-胺(哌嗪)。
德国专利DE2624693和英国专利GB1552004公开了包括芳基哌嗪的异色满-烷基-胺，它们可用作止痛药、降压药、抗抑郁药、利尿药、消炎药、肌肉松驰药和血管舒张药。这些化合物与本发明的化合物不同，它要求在异色满芳环上有氧取代。
日本专利57159713公开了用作抗过敏药的异色满-和1，2，3，4-四氢化萘-(无烷基间隔)-哌嗪-芳基化合物。本发明化合物要求至少有一1个碳原子的连接基。
美国专利3549656和3467675和比利时专利678035公开了用于治疗抑郁症的苯并〔C〕呋喃-、异色满-和异色烯-亚烷基-胺。
欧洲专利458,387和美国专利5137911公开了异色满-亚烷基-哌嗪-亚烷基-芳基化合物，它们可用作血小板凝聚抑止剂、胞内钙拮抗剂和治疗心律障碍、心绞痛、中风和心肌梗塞。
德国专利DE3409612公开了预防冠状心脏病或高血压的二甲氧基异色满-和苯并〔C〕氧杂庚英-烷基-氨基-烷基化合物。
日本专利61083180公开了用于治疗溃疡的异色满-烷基-胺。欧洲专利457686公开了用于治疗压抑、疼痛和精神分裂症的苯并〔C〕呋喃和二氢化茚烷基氨基哌啶基脲和氨基甲酸酯。
类似的化合物包括二氢化茚类、茚类、四氢化萘类、二氢化萘类、苯并环庚烷类、苯并环庚烯类。欧洲专利498,817公开了用于治疗疼痛、压抑、焦虑、精神病和精神分裂症的多巴胺和血清素拮抗剂的二氢化茚-、1，2，3，4-四氢化萘-、和苯并环庚烷-烷基-哌嗪-苯并异唑和苯并噻唑。欧洲专利428437公开了用于治疗精神分裂症和抑郁的二氢化茚-烷基-哌啶-苯并异唑。欧洲专利490772公开了用于治疗焦虑、抑郁、偏头痛、精神紧张和糖尿病的1，2，3，4-四氢化萘(二氢化萘)-烷基-哌嗪-芳基化合物。连于哌嗪上的芳基必须有1个含氧环稠合到苯环上。US4130646具有镇静、肌肉松驰和安定活性的在2-位被-亚甲基-哌嗪-芳基取代的1，2，3，4-四氢化萘-、二氢化萘-、二氢化茚-、茚-化合物。AU9180251公开了用于治疗精神紧张、高血压、偏头痛、焦虑症、抑郁症、精神分裂症和疼痛的1，2，3，4-四氢化萘-和二氢化萘-烷基(或亚烷基)-吡啶(或吡咯烷、四氢吡啶)-烷基(烷基苯基)化合物。Pol.J.Pharmacol.Pharm.，36(6)，697-703(1984)公开了其中的苯基间位可被氯取代的二氢化茚-烷基-哌嗪-苯基化合物，它具有血清素的性能。
J.Med.Chem.25(1)，75-81(1982)公开了具有降压活性的6，7-二甲氧基异色满-烷基-哌嗪基-芳基类化合物。
如果适当地选择可变取代基，US5032598和5215989从广义上包括了本发明的异色满类和1，2，3，4-四氢化萘类化合物。
国际申请公开No.WO88/08424和US5120843公开了含有取代的吡啶基哌嗪基乙基侧链的二烷氧基异色满。但是，为避免U-79129，本发明化合物不允许有烷氧基取代。
国际申请公开No.WO94/00441含有取代的芳基或杂芳基哌嗪基侧链的1，2，3，4-四氢化萘，它们之间由C3或C4烷基相连，具有血清素激活、多巴胺激活和肾上腺素能的活性。本发明化合物的在烷基连接基团中的碳原子少于3个。此外，它没有公开任何异色满类的化合物。
J.Med.Chem.，37，99-104(1994)公开了具有混合的血清素激活和多巴胺激活活性的二氢化萘-丙基-芳基哌嗪。本发明化合物具有C2连接基团。
Collection Czochoslov.Chem.Commun.，43，1760-77(1978)公开了哌嗪基直接连于四氢化萘上的1，2，3，4-四氢化萘类化合物。而本发明化合物不允许哌嗪基直接连于1，2，3，4-四氢化萘上。
国际专利申请公开No.WO93/16057公开了哌嗪基取代基直接与四氢化萘相连的1，2，3，4-四氢化萘类化合物，这与本发明不同。该文献公开了色满，但没有公开异色满。
US3146235公开了在分子中的四氢化萘部分有酮取代基的化合物，而本发明化合物没有这种取代。此外，US3146235公开在四氢化萘和哌嗪的N之间用C1连接基团，而本发明化合物为C2连接基。
捷克斯洛伐克专利193303公开了一种化合物，它在四氢化萘和吡嗪的N之间没有碳连接基，而本发明化合物具有C2连接基。该文献的化合物用作抗菌药，而本发明化合物用于CNS(精神分裂症，等)和心血管疾病(纤维性颤动和心律不齐)。
英国专利1434854公开了一种化合物，其中哌嗪的1个N通过C1-C4连接基团与含硫单环杂环(更具体地为噻吩)相连，另1个N通过C1-C4连接基团与芳基相连。本发明化合物中，仅是双环杂环(有或无硫)通过C2连接基团与哌嗪环的第1个N相连，而另1个N直接(无碳连接基团)与芳基相连。
大家已熟知，强碱可诱使与羰基相邻(α-位)的手性中心外消旋化，它是通过去质子化、随后再质子化达到的，而在LVI中外消旋化的不是与羰基相邻的、而是β-位的手性中心。
本发明概述本发明公开了式(I)所示芳环双环胺、存在的它们的对映体和非对映体及其可药用盐
式中·m为0或1；·n为0或1；·R1(1)为α-R1-1β-R1-2，R1-1或R1-2中的一个是-H或C1-C6烷基，而另一个是-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het，其中的R10-1和R10-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基，R11为＝O或R11-1R11-2，其中的R11-1和R11-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基；·R2选自 其中，R2-1和R2-2为-H或C1-C6烷基，R2-3为氮(N-)或次甲基(HC-)，q为1或2， 其中，R2-4为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，s为0、1或2， 其中的R2-4和s如上定义；·R3为-O-或-S-；·R4为α-R4-1β-R4-2，其中R4-1和R4-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个为-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；·R5为α-R5-1β-R5-2，其中R5-1和R5-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个为-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；并且，当n为1时，R4-1或R4-2中的一个与R5-1或R5-2中的一个可以一起与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R6为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR6-1R6-2取代，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R6-1)-CO-R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-O-SO2-CF3，
C1-C4烷基，-Si(CH3)3，并且，R6和R5-1或R5-2中的一个一起与与它们相连的碳原子形成5、6或7元碳环；·R7为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR7-1R7-2取代，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R7-1)-CO-R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-O-SO2-CF3，
C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R8为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-CF3，-Ф，它可以是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR8-1R8-2X取代，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R8-1)-CO-R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，
-Si(CH3)3；·R9为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR9-1R9-2取代，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R9-1)-CO-R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；限制条件是，R6、R7、R8和R9中至多有2个不是-H；
·上述式中的Ar/Het为-Ф，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1选自-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3相互独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO2-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-OH，-SH，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，-O-RAr/Het-4其中的RAr/Het-4为C1-C6烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-Ф、-(C3-C6环烷基)、-SO2-CF3、-CH2-CF3，-CF3，-CO-RAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-CO-ORAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-C≡N，-NO2，-NRAr/Het-2-CO-RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-S-(C1-C6烷基)，-NRAr/Het-2RAr/Het-3、基中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，2-、3-和4-吡啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，2-、4-、5-嘧啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义。
本发明还公开了下式所示化合物的制备方法
式中·RP为-H、-CO-NH2或-SO2-NH2，·RO为-H、-CO-NH2或-SO2-NH2，限制条件是(1)RP和RO中的一个必须是-H，(2)但RP和RO中只有1个可以是-H；·哌嗪类基团选自 (哌嗪类基团-A)式中R2-1为-H或C1-C6烷基，R2-2为-H或C1-C6烷基，X1为-H、苯甲基、苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基， (哌嗪类基团-B)
式中，R2-1、R2-2和X1如上定义， (哌嗪类基团-C)式中，R2-1，R2-2和X1如上定义，所述方法包括，在水的存在下、在约40℃-约110℃使下式所示哌嗪类化合物 式中的R2-1、R2-2和X1如上定义与下式所示卤代苯基化合物反应 式中，卤为-F或-Cl。
本发明还公开了2-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
本发明还公开了旋光纯的(-)-(异色满-1-基)乙酸)(LV)的制备方法，它包括，在PH为约5至约8的水基介质中、在约20℃-约35的温度范围内，使非旋光纯的(±)-(异色满-1-基)乙酸酯(LIV)与洋葱假单胞菌脂酶接触。
本发明还公开了将(+)-(异色满-1-基)乙酸(LIVI)外消旋化成相应的(+)-(异色满-1-基)乙酸(LVI)和(-)-(异色满-1-基)乙酸(LV)的非旋光纯混合物的方法，该方法包括(1)使(+)-(异色满-1-基)乙酸与pka大于11的碱接触，和(2)用质子给体使步骤(1)的反应混合物终止反应。
本发明还公开了下式(I)所示的芳香双环胺、存在的它们的对映体和非对映体及其可药用盐用于制备药物的用途，用于治疗精神病、妄想症、精神压抑症、躁狂症、精神分裂症、精神分裂症样的疾病、血管性头痛、偏头痛、焦虑症、药瘾、痉挛病、广谱疾病(Spectrum disorders)、人格疾病、孩童和成人的精神不集中症状、外伤后应激反应综合症、精神抑郁症和其它抗精神病药(安定药)的锥体束外运动原付作用， 式中·m为0或1；·n为0或1；·R1(1)为α-R1-1β-R1-2，R1-1或R1-2中的一个是-H或C1-C6烷基，而另一个是-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het，其中的R10-1和R10-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基，R11为＝0或R11-1R11-2，其中的R11-1和R11-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基；·R2选自 其中，R2-1和R2-2为-H或C1-C6烷基，R2-3为氮(N-)或次甲基(HC-)，q为1或2，
其中，R2-4为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，s为0、1或2， 其中的R2-4和s如上定义；·R3为-CH2-；·R4为α-R4-1β-R4-2，其中R4-1和R4-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个为-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；·R5为α-R5-1β-R5-2，其中R5-1和R5-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个是-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；并且，当n为1时，R4-1或R4-2中的一个与R5-1或R5-2中的一个可以与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R6为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I-CO-NR6-1NR6-2取代，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R6-1)-CO-R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3，并且，R6和R5-1或R5-2中的一个与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R7为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR7-1R7-2取代，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R7-1)-CO-R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R8为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，
-SO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-CF3，-Ф，它可以是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR8-1R8-2取代，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R8-1)-CO-R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R9为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-CF3，
-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR9-1R9-2取代，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R9-1)-CO-R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；限制条件是，R6、R7、R8和R9中至多有2个不是-H；·上述式中的Ar/Het为-Ф，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1选自-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3相互独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO2-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-OH，-SH，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，-O-RAr/Het-4、其中的RAr/Het-4为C1-C6烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-Ф、-(C3-C6环烷基)、-SO2-CF3、-CH2-CF3，-CF3，-CO-RAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-CO-ORAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-C≡N，-NO2，-NRAr/Het-2-CO-RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-S-(C1-C6烷基)，-NRAr/Het-2RAr/Het-3、基中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，2-、3-和4-吡啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，2-、4-、5-嘧啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，以及·R1(2)为R1-3R1-4，和R3为-CR3-1R3-2-，其中R1-3或R1-4中的一个与R3-1和R3-2中的一个一起在与R1和R3-1和R3-2相连的两个碳原子之间形成另一个键，R1-3和R1-4中的另一个为-CR10-1R10-2-(CR11)P-R2-Ar/Het、其中的R10-1、R10-2、R11、p、R2和Ar/Het如上定义，R3-1和R3-2中的另一个为-H，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；·R1(3)为＝C〔-H〕〔-CR11-R2-Ar/Het〕，其中的R11、R2和Ar/Het如上定义，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；和·R1(4)为＝C〔-CR11-R2-Ar/Het〕〔-H〕，其中的R11、R2和Ar/Het如上定义，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；限制条件是，当m＝0、n＝0和R3为-CH2-时，Ar/Het不是-Ф或卤取代的-Ф。
公开了选自下列的芳香双环胺4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，
4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基羰基)苯基哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氰基苯基)哌嗪，(E)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基甲基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(3，4-二氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，
4-〔1-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，和4-〔4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺。
本发明的详细描述方案A公开了芳香双环胺(I)和其中的非芳香环为5元(m＝0，n＝0)、6元(m或n＝0，另一个为1)和7元(m＝1，n＝1)环的化合物。优选m为0且n为1。5元环化合物已知为苯并〔C〕呋喃类(phthalans)、硫杂苯并〔C〕呋喃类、二氢化茚类和茚类。6元环化合物已知为2-苯并吡喃或异色满类、硫杂异色满类、1，2，3，4-四氢化萘类和二氢化萘类。7元环化合物已知为2-苯并〔C〕氧杂庚类和2-苯并〔C〕硫杂庚英类。R3可以为-O-、-S-、-CH2-或-CH＝。R3为-O-时，芳香双环胺(I)被称作苯并〔C〕呋喃类、异色满类和2-苯并〔C〕氧杂庚英类。R3为-S-时，芳香双环胺(I)被称作硫杂苯并〔C〕呋喃类、异硫代色满类和2-苯并〔C〕硫杂庚英类。R3为-CH2-时，芳香双环胺(I)为二氢化茚类、四氢化萘类和1，2-苯并环庚烯类，R3为-CH＝时，芳香双环胺(I)为茚类、1，2-二氢化萘类和1，2-苯并-1，3-环庚二烯类。优选R3为-O-或-CH2-。
R1有四种情况无双键，桥环双键，以及2个异构的环外双键“E”和“Z”。优选R1为R1-1R1-2，其中的1个为-H、另1个是-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het(无双键)。优选R10为-H-H。优选R11为-H-H或-HC1烷基；更优选R11为-H-H。优选Ar/Het为-CO-NH2、-SO2-NH2、C1烷氧基和-F，更优选Ar/Het为-CO-NH2或-SO2-NH2取代的-Ф。优选R3为-O-或-CH2-。优选R4为(如果存在的话)为α-R4-1β-R4-2，其中的R4-1和R4-2为-H或C1烷基；更优选R4为-H-H。优选R5为α-R5-1β-R5-2，其中的R5-1和R5-2为-H或C1烷基；更优选R5为-H-H。优选R6为-H、-Br或-CO-NH2；更优选R6为-H。优选R7为-H、-F、-Cl、-Br或-CO-NH2；更优选R7为-H或-CO-NH2。优选R8为-H、-Br或C1烷基；更优选R8为-H。优选R9为-H。优选芳香双环胺(I)选自实施例1-27、30-51、58、61、70-78、80、81、85、87-89、91-110的化合物更优选选自实施例2、3、7、48、49和109的化合物，进一步优选实施例49的化合物，它为游离碱或其甲磺酸盐。
本发明主要涉及芳香双环胺(I)本身。在绝大多数情况下，芳香双环胺(I)可用本领域公知的方法容易地制备。因此，本文中没有在每一步骤中都声明是按照本领域公知方法进行的，而是通过这一声明表达了这一意思。对不是公知的方法进行了详述，这包括R2-Ar/Het基团的制备，其中的Ar/Het被2个特定基团-CO-NH2和-SO2-NH2在苯环的对位和邻位取代(方案B)；非旋光纯(异色满-1-基)乙酸乙酯的酶催化拆分；将不希望的对映体(+)-(异色满-1-基)乙酸乙酯转化成外消旋形式的(±)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(它又可以拆分成旋光纯形式)的方法。
方案B公开了芳香双环胺(I)的-R2-Ar/Het部分的制备方法，其中的Ar为-Ф或吡啶基，并且它在邻位或对位被电负性取代基如-CO-NRAr/Het-2RAr/Het-3、-COORAr/Het-2、-C≡N、-NO2或-SO2-NRAr/Het-2RAr/Het-3取代。使适宜取代的哌嗪(II)与适宜的卤化芳香化合物(III)接触。例如在极性溶剂如水与碱(或过量的哌嗪(II)或二异丙基乙胺)在升高的温度下加热，形成希望的芳香基哌嗪(IV)。优选卤为-F。EWG意指吸电子基团，包括上述取代基。优选R2为哌嗪基。
方案C描述了一个具体实例，其中带有对位甲氧基的-R2-Ar/Het制备后，在邻位上加上另一个取代基(-Br)。1-(4-甲氧基苯基)哌嗪〔烷氧基芳香哌嗪(V)〕的仲氮用适宜保护基团保护，形成保护的烷氧基芳香基哌嗪(VI)。适宜保护基为甲酸酯基、苯甲氧基羰基和乙酰基，优选的保护基为甲酸酯基。如果保护基为甲酸酯基，可以将烷氧基芳香基哌嗪(V)在纯甲酸乙酯中回流而加上保护基。然后将保护的烷氧基芳香基哌嗪(VI)按本领域公知方法与适宜试剂(在乙酸钠和乙酸存在下的溴)反应，以引入希望的取代基(-Br)，得到保护的溴化化合物(VII)。然后用本领域公知方法除去保护的溴化化合物(VII)中的保护基，例如与盐酸反应、随后中和，得到溴-烷氧基化合物(VIII)方案D公开了R2-Ar/Het基团、特别是R2为哌嗪时的已知制备方法。将取代的硝基苯(IX)与还原剂(如氢和钯/碳催化剂或瑞尼(Raney)镍催化剂)反应，将其还原成取代的苯胺类化合物(X)，或者在很多情况下这些取代的苯胺类化合物(X)是可商购的。然后，将取代的苯胺类化合物(X)与双(2-氯乙基)胺(如需要，加入碱)在溶剂(如THF、甲苯、乙二醇或氯苯)中在升高的温度下加热，得到希望的取代芳香基哌嗪(XI)(盐的形式)。为得到希望的取代芳香基哌嗪(XI)游离碱，加入碱，分离出游离碱形式的希望的芳香基哌嗪(XI)。
方案E描述R2为哌啶基或四氢化吡啶基时R2-Ar/Het化合物的优选制备方法。用公知方法使带有易离去基团(如上述连于哌啶氮原子上的苯甲基(Ф-CH2-))的哌啶酮(XII)与适宜Ar/Het-格氏试剂(XIII)反应，制备保护的羟基哌啶(XIV)。可用公知方法将保护基氢解除去，得到羟基哌啶(XV)，它为基团(XXV-C)。另外，采用本领域公知方法使用盐酸使保护的羟基哌啶(XV)脱水，形成保护的不饱和哌啶(XVI)，随后使用Olofson试剂〔Olofson等人，J.Org.Chem.，49，2081和2795(1984)〕方便地将保护基除去，得到四氢化吡啶(XVIII)，它是基团(XXV-B)。此外，不是将保护的不饱和哌啶(XVI)转化成不饱和哌啶(XVII)，可以首先以公知方法用钯/碳催化剂将哌啶环中的不饱和键氢化饱和，形成保护的Ar/Het-哌啶(XVIII)。然后，优选使用Olofson试剂(如上所述)将保护的Ar/Het-哌啶(XVIII)中的保护基除去，形成Ar/Het-哌啶(XIX)，它是其中的R2-3为甲烷的基团(XXV-A)。根据方案E制备了3种不同哌啶基R2。
方案F描述其中的Ar/Het为-O-RAr/Het-4取代的-Ф的特定R2-Ar/Het基团的制备方法。用公知方法，使羟基苯基哌嗪(XXI)与二碳酸二叔丁酯(CH3)3-C-O-CO-O-CO-O-C(CH3)3(XX)反应，将其哌嗪基上的游离氮原子保护，形成保护的羟基苯基哌嗪(XXII)。然后，用公知方法，例如Camps等人在Synthesis727(1980)中描述的方法，将保护的羟基苯基哌嗪(XXII)中苯环上的羟官能基转化成希望的-O-RAr/Het-4取代基，得到保护的氧上取代的苯基哌嗪(XXIII)。最后，用公知方法，例如借助于三氟乙酸或盐酸/甲醇，除去保护的氧上取代的苯基哌嗪(XXIII)上的保护基，用碱处理并分离出形成的盐后，得到希望的氧上取代的苯基哌嗪(XXIV)。
方案G描述了其中的R2为(XXV-D)类哌啶基的R2-Ar/Het基团的制备。用本领域的公知方法，在甲醇中的氰代硼氢化钠或者氢气和钯/碳催化剂的存在下，使保护的哌啶酮(XXV)与取代的胺(XVI)发生还原氨化反应，得到保护的氨取代的哌啶(XVII)。然后，采用已知方法，使保护的氨取代的哌啶(XVII)与适宜卤化(取代)苯基在加入的碱(如二异丙基乙胺)或过量保护的氨取代的哌啶(XXVII)存在下反应，形成叔胺-保护的苯基取代的氨基取代的哌啶(XXVIII)，然后用已知方法如氢解除去保护基，得到希望的苯基取代的氨基取代的哌啶(XXIX)。
方案H描述了保护的苯基取代的氨基取代的哌啶(XXVIII)的另一制备方法，它与方案D的方法类似，在第一步中，按与方案D相同的方式，将取代的硝基苯(IX)还原成相应的取代的苯胺类化合物(X)。与方案G中保护的哌啶酮(XXV)与取代的胺(XXVI)反应时方式相似，然后使取代的苯胺类化合物(X)与保护的哌啶酮反应，使用氰代硼氢化钠(NaCNBH3)和甲醇或者氢和钯/碳催化剂，形成保护的哌啶取代的胺(XXX)。在此，仲氮原子用R2-4-卤烷基化、或者用氰代硼氢化钠或氢和钯/碳催化剂和醛还原胺化，从而形成R2-4，得到保护的氨基取代的哌啶(XXXVIII)，将其用如氢解的方法除去保护基，得到希望的苯基取代的氨基取代的哌啶(XXIX)。
方案G描述了其中的R2为(XXV-D)类哌啶基的R2-Ar/Het的制备，而方案I描述了其中的R2为(XXV-E)类哌啶基的R2-Ar/Het的制备。采用本领域中的已知方法，在氰代硼氢化钠和醇(优选甲醇)或者氢和钯/碳化催化剂的存在下，使取代的苯胺类化合物(X)与具有相同或不同链长的羟基醛反应，形成二(羟乙基)苯胺(XXXI)。将羟基用离去基团、优选用溴或O-对甲苯磺酰基置换，形成二烷基化的苯胺(XXXII)。然后，用Bull.Chem.Soc.Japan，57，1637(1984)中描述的方法，将二烷基化的苯胺(XXXII)环化，形成Ar/Het哌啶酮(XXXIII)。然后，按照与方案G中保护的哌啶酮(XXV)被转化成保护的氨基取代哌啶(XXVII)的相同方法，使Ar/Het哌啶酮(XXXIII)与取代的胺NH2-R2-4(XXVI)反应而被转化成Ar/Het哌啶基胺(XXXIV)。
方案J描述了用于合成本发明芳香双环体系的中间体的制备。更具体地说，方案J描述了R5不是-H-H时的制备方法。用常用方法，如用酸/醇或者醇和缩合剂，将适宜取代的(R6、R7、R8和/或R9)苯乙酸(绝大多数情况下它们是可商购的)转化成相应的酯(XXXVI)。用已知方法，例如在THF中用碱(如二异丙基胺化锂)处理、随后用烷基化试剂(如碘甲烷或碘乙烷)烷基化，将酯(XXXVI)烷基化，得到取代的酯(XXXVII)。取代的酯(XXXVII)可在标准的含水酸性或碱性条件下被水解成相应取代的酸(XXXIX)。此外，用上述引入第一个烷基的相同方法，可将取代的酯(XXXVII)再次烷基化，形成双取代的酯(XXXVIII)。将双取代的酯(XXXVIII)水解，得到含有两个取代基(R5-1和R5-2)的取代的酸(XXXIX)。用公知方法，优选通过与草酰氯本身反应、或者在二氯甲烷溶剂和催化的DMF的存在下反应，取代的酸(XXXIX)被转化成相应的取代的苯乙酰卤(XL)。R5-1和R5-2不相同时，形成不对称中心，将制得两种对映体。如果希望将活性高的对映体与活性低的对映体分离，可用已知方法〔(aldrichimica acta 15，23)(1982)〕，使取代的苯乙酰氯(XL)与(S)-(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的锂盐(Aldrich)或其它手性助剂反应，形成非对映的苯乙酰胺(XLI)和(XLII)。将如此制得的非对映体色谱分离。将这些旋光纯的非对映体用氢化铝锂在TH F中还原，得到(+)-醇(XLIII)或(-)-醇(XLIV)。
方案K描述了引入R4取代基的方法，无论R5是否被取代，在此，易于得到的取代的酸(XXXIX)被转化成中间体醇(XLV)和R4-醇(LI)。R4为-H-H时，用常规还原剂(例如，硼烷-THF或硼烷-二甲硫在THF中、或者氢化铝锂在THF或醚中)将双取代的酸(XXXIX)还原成醇(XLV)。双取代的酸(XXXIX)含有敏感的R6、R7、R8和/或R9基团时，优选硼烷-二甲硫作为还原剂。R4不是-H-H时，那么优选使用缩合剂如氰基膦酸二乙酸或二环己基碳化二酰亚胺和N，O-二甲基羧胺盐酸盐将双取代的苯乙酸(XXXIX)转化成酰胺(XLVI)。用适宜格氏试剂(XLVII)在THF等的溶剂中将酰胺(XLVI)处理，得到R4-1-酮(XLVIII)。用还原剂如硼氢化钠/醇、硼烷-二甲硫/THF或氢化铝锂/THF等将R4-1-酮还原，得到R4-1和/或R4-2中的一个不是-H的R4-醇(XLIX)。如果希望R4-1和R4-2都不是-H，可将R4-1-酮(XLVIII)用另一格氏试剂在醚或THF中处理，得到R4-1-醇(LI)。
方案L描述了如何将方案J中的2种醇(XLIII)和(XLIV)以及方案K中的3种醇-醇(XLV)、R4-1-醇(XLIX)和R4-醇(LI)转变成制备其中的R3为-S-的芳香双环胺(I)的中间体-硫醇(LIII)。首先，用本领域中的已知方法〔例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第2版，McGraw-Hill，1977，pp.391-392或者J.Am.Chem.Soc.，68，2103(1946)〕，将醇(XLV，XLIX或LI)转化成相应的溴代化合物(LII)。然后，用已知方法(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第2版；Mcgraw-Hill，1977，P.374)将溴代化合物(LII)转化成硫醇(LIII)。
方案M描述了旋光纯的双环酯(LIV)的酶催化拆分。形成的双环体系在C1位形成不对称中心时，将制得两种对映体。希望将这些对映体分离，并且最好在中间步骤进行。如果这些非旋光纯的双环酯与衍生于洋葱假单胞菌的酶(脂酶)接触时，当该酶优选将该酯的(-)-对映体水解时，将发生动力学拆分，形成(-)-对映体酸(LV)和(+)-对映体酯(LVI)。优选PH为约5至约8，温度为约20℃-约35℃。此外，优选使用10％重量的洋葱假单胞菌脂酶。用酸/碱提取方法将(-)-对映体酸(LV)和(+)-对映体酯(LVI)分离，或者(-)-对映体酸(LV)可优先从(-)一对映体酸(LV)与(+)-对映体酯(LVI)的混合物中结晶析出。衍生于洋葱假单胞菌的酶是可商购的，其用量为酶/酯(重量/重量)约1/10至约1/1。用已知方法-取出等分试样、酸化并用HPLC检验，可监测该反应的进程。反应完全时，用碱如氢氧化钠使反应混合物呈碱性，并用溶剂如乙酸乙酯将形成的混合物提取，以除去(+)-酯。随后，用酸如盐酸将含水碱性混合物酸化，然后用溶剂如乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷提取。将提取物浓缩并结晶，得到(-)-酸。
从以洋葱假单胞菌为介质的对映体动力学拆分中回收的不希望的对映体，(+)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LVI)，可被有效地循环到外消旋混合物中，以便用假单胞菌脂酶进行进一步的处理。这样可提高希望的(-)-异色满-1-基-乙酸(LV)的总收率。适用于此外消旋化的适宜碱为PKa大于11、优选大于12的碱。可用的碱包括碱金属氨化物、碱金属醇盐和碱金属的碳酸盐。碱优选使用碱金属氨化物或碱金属醇盐，更优选使用碱金属醇盐、如叔丁醇或乙醇的钠盐或钾盐。外消旋化完成后，用质子给体终止反应。可使用任何一种质子给体，例如即使用水也可终止反应。但是，在实际操作中最好不使用水，因为水将产生氢氧化物，它使酯官能基水解。质子给体通常使用酸。可使用最常用的质子给体(盐酸、氯化铵)，但为操作和提纯简便，优选使用乙酸或三氟乙酸。
方案N描述了使用胺如R-(+)-α-甲基苯甲胺(LVIII)将外消旋的双环酸(LVII)化学拆分的方法。优选的对映体已知为S-(-)构象。胺(LVIII)与外消旋的双环酸(LVII)反应时，形成一对非对映的盐。非旋光纯的双环酸(LVII)中的(-)-对映体优先结晶，溶液中留下(+)-对映体盐(LX)。将(-)晶状双环酸盐(LIX)晶体收集，并重结晶数次，得到高富含量的(-)晶状双环酸盐(LIX)。将该盐在有机溶剂如二氯甲烷和盐酸之间分配，将(R)-(+)-α-甲基苯甲胺(LVIII)除到含水层中，而将(-)晶状双环酸盐(LXI)留在有机相中。除去溶剂并重结晶，得到高对映体过量的(-)结晶性双环酸盐(LXI)。按前述方法，向前述外消旋的双环酸(LVII)中加入(S)-(-)-α-甲基苯甲胺，随后结晶和酸化，得到富含(+)-对映体的物质。
方案O描述了将各种醇(XLIII，XLIV，XLV，XLIX，LI和LIII)或硫醇(LIII)转化成芳香双环胺(I)的众多方法中的一种。选择的转化方法取决于原料是否易得，R6、R7、R8和/或R9的性质，以及是否希望(I)为手性的。将欲处理的特定醇(XLIII、XLIV、XLV、XLIX、LI和LIII)用卤代缩醛(LXII)如3-氯代丙醛缩二乙醇(Aldrich)或溴代乙醛缩二乙醇(Aldrich)在路易斯(Lewis)酸如四氯化钛、甲磺酸、四氯化锡和三氟化硼/乙醚存在下、在溶剂如二氯甲烷和硝基甲烷(单独或混合)中处理，得到非环化的卤化物(LXIII)。然后，使非环化的卤化物(LXIII)与Lewis酸如三氯化铝在二氯甲烷或硝基甲烷中反应，得到环化的卤化物(LXIV)。这也可不必分离非环化的卤化物(LXIII)、通过使用醇(XLIII、XLIV、XLV、XLIX、LI和LIII)和四氯化钛在二氯甲烷或硝基甲烷或两者的混合物中反应达到目的。在溶剂如二氯甲烷、THF、DMF或乙二醇中，用氮杂核试剂R2-Ar/Het(LXV)环化的卤化物(LXIV)中的卤基团，制得6元芳香双环胺(LXVI)。
方案P描述了将各种醇(LXIII、XLIV、XLV、XLIX、LI和LIII)或硫醇(LIII)转化成芳香双环胺(I)的众多方法中的两种。选择的具体方法取决于原料是否易得，R6、R7、R8和/或R9的性质，以及是否希望(I)为手性的。在Lewis酸如四氯化钛、甲磺酸、四氯化锡或三氟化硼/乙醚的存在下，在溶剂如二氯甲烷和硝基甲烷(单独或混合)中，将待处理的醇(XLIII、XLIV、XLV、XLIX、LI和LIII)用卤代酮(LXVIII)如氯代丙酮(Aldrich)或4-氯-2-丁酮(Pfaltz and Bauer)处理，得到非环化的R1-1卤化物(LXVIII)。然后使非环化的R1-1卤化物(LXVIII)与Lewis酸如三氯化铝在二氯甲烷或硝基甲烷中反应，得到了环化的R1-1卤化物(LXIX)。这也可不必分离非环化的卤化物(LXIII)而达到。在溶剂如二氯甲烷、THF、DMF或乙二醇中，用氯亲核试剂R2-Ar/Het(LXV)置换环化R1-1卤化物(LXIX)中的卤取代基，制得6元R1-1芳香双环胺(LXX)。
方案Q描述了其中的R10-1和R10-2为烷基的芳香双环胺(I)的制备方法。方案Q的反应试剂之一由方案AA的方法制备，用已知方法将所需起始醇-酸(CXXXII)酯化，得到保护的酯(CXXXIII)。将保护的酯(CXXXIII)通过Swern氧化反应〔(Tetrahedron，34，1651(1978)〕氧化，得到保护的醛(CXXXIV)。在Lewis酸如四氯化钛。甲磺酸、四氯化锡或三氟化硼/乙醚的存在下，在溶剂如二氯甲烷或硝基甲烷或两者的混合物中，用醇(XLIII、XLIV、XLV、XLIX、LI和LIII)处理保护的醛(CXXXIV)，得到R10-双环酯(LXXI)。用已知方法将R10-双环酯水解，得到R10-双环酸(LXXII)。使用如氰基膦酸二乙酯、二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑的试剂，在如二氯甲烷或DMF的溶剂中，将双环酸(LXXII)与R2-Ar/Het(LXV)缩合，得到R10-双环酮胺(LXXIII)。用硼烷-二甲硫/THF将R10-双环酮胺(LXXIII)中的酰胺键基还原，得到R10-双环亚甲基胺(LXXIV)。
方案R描述了其中的R11为-H-H的芳香双环胺(I)的制备方法。在Lewis酸、优选四氯化钛或四氯化锡的存在下，在二氯甲烷或硝基甲烷(单独或混合)中，使所需的醇(XLIII、LXIV、XLV、XLIX、LI和LIII)与缩醛醛(LXXV)如3，3-二乙氧基丙酸乙酯(Aldrich)或者醛酯(LXXVI)反应，形成双环酯(LXXVII)。用还原剂如氢化铝锂在THF或乙醚中将双环酯(LXXVII)还原成双环醇(LXXIX)。此外，如同双环酯(LXXVII)一样，也可以将双环酯(LVI-方案M)还原成相应的醇(LXXIX)。此外，可以首先在标准水解条件下如氢氧化钠水溶液中将双环酯(LXXVII)水解、随后酸化，得到双环酸(LXXVIII)，然后用还原剂如硼烷-二甲硫或硼烷-THF还原，得到双环醇(LXXIX)。另外，如同双环酸(LXXVIII)一样，也可以将双环酸(LV-方案M)和双环酸(LXI-方案N)还原成相应的双环醇(LXXIX)。在溶剂如二氯甲烷或THF中，将双环醇(LXXIX)的羟基(-OH)转化成离去基团，如O-甲磺酸酯基、O-对甲苯磺酸酯基、O-三氟甲磺酸酯基或其它已知离去基团，得到双环氧化的化合物(LXXX)，然后将其用已知方法、例如用氮亲核试剂如R2-Ar/Het(LXV)在溶剂如二氯甲烷、DMF、THF或乙二醇中置换转化成双环11-亚甲基胺(LXXXI)。如果存在不可还原的基R，可用另外一种方法，使用缩合剂如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑或氰基膦酸二乙酯在溶剂如二氯甲烷和/或DMF中使双环酸(LXXVIII)与R2-Ar/Het(LLXV)反应，将其转化成相应的双环11-酮胺(LXXXII)。随后，用硼烷-二甲硫在THF中、或硼烷-THF、或氢化铝锂在乙醚或THF中还原，得到希望的双环11-亚甲基胺(LXXXI)。
方案S描述了其中的R11-1为烷基的化合物的制备方法，使用偶联剂如氰基膦酸二乙酯、二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑，使起始双环酸(LXXVIII)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐缩合，转化成相应的双环酰胺(LXXXIII)。然后，以THF为溶剂，使双环酰胺(LXXXIII)与含有所需R11-1的格氏试剂反应，得到双环R11-酮化合物(LXXXIV)。用Boreh等人在J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971)或Barney等人在Tet.Lett.5547(1990)中公开的方法，将R11-酮化合物(LXXXIV)还原氨化，得到所需的双环R11-取代的化合物(LXXXV)。另外，用上述文献中公开的方法，使双环R11-酮化合物(LXXXIV)与乙酸铵或氨在甲醇中反应，得到双环R11-氨基化合物(LXXXIV-A)。然后，在溶剂如二氯甲烷、THF或DMF中，使该双环R11-酮化合物(LXXXIV)与双烷基化的苯胺(XXXII)(方案I)反应，得到双环R11-取代的化合物(LXXXV)。
方案U和实施例52-58描述了其中的m和n为0并且R3为-O-的化合物的制备方法。在用氯化氢饱和的相应醇溶液中，将2-苯并〔C〕呋喃酮-3-乙酸(XCI)转化成相应的苯并呋喃酮的酯(XCII)。使用二异丁基氢化铝在THF/CH2Cl2中在-78℃〔参见J.Am.Chem.Soc.，103，3468(1981)〕将苯并〔C〕呋喃酮的酯(XCII)还原成羟基苯并〔C〕呋喃衍生物(XCIII)。在催化量的对甲苯磺酸的存在下，在原甲酸三甲酯/甲醇溶液中，将乳醇、羟基苯并〔C〕呋喃衍生物(XCIII)转化成烷氧基苯并〔C〕呋喃衍生物(XCIV)、优选为甲氧基衍生物〔参见Synthesis，38，(1974)〕在二氯甲烷中，使烷氧基苯并〔C〕呋喃衍生物(XCIV)与如三乙基甲硅烷/三氟甲磺酸三甲基硅基酯的试剂反应，将其转化为苯并〔C〕呋喃基酯(XCV)〔参见J.Am.Chem.Soc.111，4136(1989)〕。然后在碱如氢氧化钠/甲醇-水中将苯并〔C〕呋喃基酯(XCV)水解，得到相应的苯并〔C〕呋喃-1-乙酸(XCVI)。随后，使用氰基膦酸二乙酯/三乙胺，在二氯甲烷中使苯并〔C〕呋喃-1-乙酸(XCVI)与R2-Ar/Het(LXV)偶联，得到偶联产物-苯并呋喃酮胺(XCVII)〔参见Tetra hedron Lett.，1595(1973)或TetrahadronLett.，2211.(1976)〕。最后，使用还原剂如硼烷或氢化铝锂/氯化锂在THF中将苯并呋喃酮胺(XCVII)的酮部分还原，得到所需的苯并〔C〕呋喃-1-乙胺(XCVIII)〔参见J.Am.Chem.Soc.，88，729(1966)〕。此外，采用本领域中的已知方法，用还原剂如硼烷、氢化铝锂在四氢呋喃中，将苯并〔C〕呋喃基的酯(XCV)或苯并〔C〕呋喃-1-乙酸(XCVI)还原成苯并呋喃醇(XCIX)。然后将苯并呋喃醇用易除去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯或卤基团〔(C)，X2＝-OMS、OTS-Cl、Br或-I〕转化成苯并呋喃衍生物。然后，用二异丙基乙胺作为碱并在乙二醇中回流，将带有离去基团(C)的该苯并呋喃衍生物与R2-Ar/Het(LXV)偶联，得到所需的苯并〔C〕呋喃1-乙胺(XCVIII)。
方案U和实施例59-61还描述了其中的非芳香环为5元环的双环化合物的制备方法，其中，R3为-O-，并且R5含有烷氧基取代基(R5-1或R5-2中的1个为-O-烷基)。在该方法中，首先用碱如氢氧化钠/甲醇-水将烷氧基苯并〔C〕呋喃衍生物的酯(XCIV)水解成烷氧基苯并〔C〕呋喃酸(CI)。用氰基膦酸二乙酯/三乙胺在二氯甲烷中使该化合物与R2-Ar/Het(LXV)偶联，得到苯并〔C〕呋喃酮胺(CII)。用还原剂如氢化铝锂/氯化铝将苯并呋喃酮胺(CII)的酮官能基还原，制得所需的1-烷氧基-苯并〔C〕呋喃-3-乙胺(CIII)。此外，用还原剂如硼烷或氢化铝锂将烷氧基苯并〔C〕呋喃衍生物(XCIV)或烷氧基苯并〔C〕呋喃酸(CI)还原成1-烷氧基苯并〔C〕呋喃醇(CIV)。然后，将1-烷氧基苯并〔C〕呋喃醇(CIV)的羟基转化成离去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或卤基团(X2＝-OMS、-OTS、-Cl、-Br或-I)，得到1-烷氧基苯并〔C〕呋喃衍生物(CV)，然后使用二异丙基乙胺作为碱并在乙二醇中回流，将1-烷氧基苯并〔C〕呋喃衍生物(CV)与R2-Ar/Het(LXV)偶联，得到所需的1-烷氧基苯并〔C〕呋喃-3-乙胺(CIII)。
方案V和实施例62-79描述了其中的非芳香环为5元、6元或7元环的芳香双环胺(I)的制备方法，其中，R3为碳，并且除芳香环之外该化合物是饱和的。用已知的Horner-Emmons反应，使酮双环化合物(CVI)与膦酰基乙酸三烷基酯(优先膦酰基乙酸三乙酯)和氢化钠在THF中反应，得到不饱和双环酯的混合物(CVII-A＋CVII-B＋CVII-C)。使用钯/碳催化剂将该不饱和双环酯混合物(CVII-A＋CVII-B＋CVII-C)氢化，得到双环乙酸酯(CVIII)。将双环乙酸酯(CVIII)在碱中、优选在NaOH/甲醇中水解，得到双环乙酸(CIX)。使用氰基膦酸二乙酯/三乙胺将双环乙酸(CIX)与前述R2-Ar/Het(LXV)在CH2Cl2中偶联，得到双环酮胺(CXI)，然后将其按前述方法还原成双环乙胺(CXII)。此外，可将双环乙酸(CIX)转化成相应的双环乙醇(CX)，然后将其中的羟基以离去基团置换，形成双环乙基化合物(CXIII)，然后将(CXIII)转化成所希望的双环乙胺(CXII)。
一旦形成了在R1处带有侧链-C(R10)-C(R11)-R2-Ar/Het的双环，该侧链可用本领域中的众多公知方法改性。例如，通过使双环酮胺(CXI)与甲基溴化镁反应、随后用氰基氢化硼处理，酰胺产物可以转化为1-甲基衍生物(CXII)〔J.Am.Chem Soc.，111，2588(1989)〕。其中的Ar/Het为4-甲氧基苯基的R2-Ar/Het化合物(XCVIII，CXII)可用二苯基膦化锂脱甲基化，得到其中的R2-Ar/Het为1-(4-羟基苯基)哌嗪的醛衍生物(实施例72和73)〔TetrahedronLett.，1071(1976)〕。可使该酚衍生物与三氟甲磺酸酐/吡啶在CH2Cl2中反应，得到其中的R2-Ar/Het为1-(4-(三氟甲磺酰氧基)苯基)-哌嗪的三氟甲磺酸酯(实施例74和75)。可使钯催化剂使该三氟甲磺酸酯与CO反应，得到其中的R2-Ar/Het为1-(4-甲酯基苯基)哌嗪的甲酯(实施例76)〔J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，904(1987)〕。可使该甲酯与甲酰胺/甲醇钠反应，得到其中的R2-Ar/Het为-CO-NH2的羧酰胺(实施例77)〔J.Org/Chem.30，2376(1965)〕。可使该羧酰胺与磷酰氯反应，得到腈(R2-Ar/Het为-CN)(实施例78)〔Org.synth.，Coll.Vol.，3,535(1955)〕。
方案W描述了非芳香环为5元或6元或7元环、R3为碳原子并且非芳香环或者含有不饱键或者在C1位直接连有不饱和键的芳香双环胺(I)的制备方法。用碱如NaOH/甲醇-水将不饱和双环酯的混合物(CVII-A＋CVII-B＋CVII-C)水解，得到相应的羧酸混合物。使用氰基膦酸二乙酯/三乙胺将该混合物与R2-Ar/Het(LXV)在CH2Cl2中偶联，得到不饱和双环酮胺的混合物(CXIV-A＋CXIV-B＋CXIV-C)〔TetrahedronLett.，1595(1973)和Tetrahedron Lett.，2211(1976)〕。用液相色谱将该产物分离。用还原剂如氢化铝锂/氯化铝将每一不饱和双环酮胺(CXIV-A、CXIV和CXIV-C)在THF中还原，得到相应的不饱和双环胺(CXV-A、CXV-B和CXV-C)〔J.Am.Chem.Soc.88,729(1966)〕。此外，用还原剂如氢化铝锂将不饱和双环酯(XVII-B)还原，得到不饱和双环醇(CXVI-B)(参见实施例86)。然后将该醇转化成带有离去基团的不饱和双环(CXVII-BI)，然后按前述方法与R2-Ar/Het(LXV)偶联，得到不饱和双环胺(CXV-B)(参见实施例87)。
方案X描述了其中的m和n均为1的化合物的制备方法。在钯催化下，将邻卤苯甲酸酯(CXVIII)与炔丙基醇偶联，得到邻位被取代的苯甲酸酯(CXIX)。此时，用已知的炔加成反应引入R5-1和R4-1，得到双取代的烯属醇(CXX)，或者用标准氢化容易地得到完全饱和体系、得到醇酯(CXXI)。使用乙酸叔丁酯的烯醇锂将羰基均裂，得到β-羰基体系(CXXII)，然后使用三乙基硅烷/三氟甲磺酸三甲基硅基酯进行还原环化(J.Am.Chem.Soc.111，4136(1989)〕。将如此得到的环化7元环酸(CXIII)与R2-Ar/Het(LXV)偶联，将形成的酰胺按方案O、R和S的方式还原，得到环化的7元环酮胺(CXXIV)和环化的7元环甲胺(CXXV)。
方案Y描述了最终形成双环结构后，如何改变芳环上的取代基。在方案Y中，C7位的取代基由-Br变为-CO-NH2。用叔丁基锂通过标准金属-卤置换随后用异氰酸三甲基硅基酯中和形成的阳离子，将溴代双环胺(CXXVI)被转化成双环7元环酰胺(CXXVII)〔Tetrahedron Lett.16,981(1975)〕。虽然方案Y描述的是在特定位置的特定转化，本领域普通技术人员显然可以知道，还可在C6、C8和C9位进行许多其它转化。
方案Z描述了式中的R3-O-和m为0且n为1的化合物的制备方法。对于邻卤乙酸(CXXVIII)，优选X4为-Br。使邻卤乙酸(CXXVIII)与硼烷或硼烷-二甲硫反应，将其还原成相应的邻卤醇(CXXIX)。通过Heck烯化反应、优选使用丙烯酸乙酯和钯(O)催化剂，将邻卤醇(CXXIX)转化成相应的肉桂酸酯(CXXX)。采用该反应，不必保护羟基。该反应可不用溶剂或者优选使用溶剂(如DMF)在蒸汽浴温度(110℃)下进行。在THF中、0℃，使肉桂酸酯(CXXX)与叔丁醇钾〔5％摩尔(mol)〕，将其环化成重要中间体-外消旋芳香双环酯(CXXXI)。与锂相比，更优选钾。该反应用酸如乙酸终止。
上述反应是部分可逆的。在这种情况下，通过在麦克尔(Michael)环化条件下与叔丁醇钾反应，使不希望的(+)-芳香双环酯(CXXXI)肉桂酸酯中间体(CXXX)转化成外消旋的芳香双环酯(CXXXI)。在上述条件下处理98/2的(+)/(-)-芳香双环酯(CXXXI)混合物得到1/1的外消旋混合物。然后，可用前述方法将该外消旋芳香双环酯(CXXXI)拆分，得到希望的(-)-芳香双环酯(CXXXI)。
芳香双环胺(I)含有一个不对称中心，因此得到两种对映体，一种为S〔记为(-)〕、另一种为R〔记为(+)〕。有些情况下，两种对映体(+)和(-)与外消旋的混合物(±)一样都可使用。因此，它们可以无需分离以外消旋的形式使用。但是，如果希望使用一种对映体，可用已知方法将外消旋混合物拆分。优选在外消旋双环酸(LVII)阶段用已知方法将外消旋混合物拆分，例如参见Optical Resolution Procedures forChemical Compounds，Voll；Amines and Related compounds，PaulNewman，Optical Resolution Information Center，Manhattancollege，riverdale，NY，10471，1978；以及前述的相关方案。然后，这些旋光纯的化合物按与外消旋混合物相同的方式使用。在本文中，芳香双环胺(I)意指两种对映体以及它们的非旋光旋混合物(最通常的情况为外消旋混合物(±，dl)。
一些芳香双环胺(I)含有两个不对称中心，因此存在4种对映体(SS，RR，SR，RS)，形成两种非对映异构体对，一种是SS，RR，另一种是SR，RS。用本领域已知方法可将该非对映异构体对简便地分离。在本文中，芳香双环胺包括所有4种对映体及其非旋光纯形式〔其最常见的情况为外消旋混合物(±)〕。
芳香双环胺(I)为胺类，当它与足够强度的酸反应时形成酸加合盐。药物可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐。与相应的游离胺相比，更优选药物可接受的盐，因为盐的水溶性和结晶性更好。优选的药物可接受盐包括下列酸的盐甲磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，富马酸，马来酸，式中的n为0-4的CH3-(CH2)n-COOH，式中的n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH。
本发明芳香双环胺(I)具有选择性药理活性，可用于治疗中枢神经系统疾病，包括精神病、妄想症、精神郁抑症、躁狂癍、精神分裂症、精神分裂症样的疾病。本发明芳香双环胺(I)还可用于治疗血管性头痛、特别是偏头痛。将有效量的芳香双环胺(I)施用给患者即可达到治疗目的。本发明芳香双环胺(I)可治疗的其它中枢神经系统疾病还包括焦虑症、药瘾、痉挛病、广谱(spectrum)疾病、人格疾病、孩童和成人的精力不集中、外伤后应激反应综合症和精神抑郁症。对于精神分裂症，双环胺(I)可用于治疗精神分裂症的精神、感情、精神运动性和营养性(vegative)症状以及其它抗精神病(安定)药的锥体束外运动原付作用。由于可抑制付作用，这种功能使得可使用更高剂量的后一化合物，达到更高的抗精神病药效。除了中枢神经系统的药理活性之外，本发明化合物还可用于治疗心律不齐和心脏纤维性颤动。
在临床使用本发明芳香双环胺(I)时，通常可将含有游离碱或其可药用酸加合盐形式的本发明活性成分以及1种或多种可药用载体的药物组合物口服、直肠给药或注射。
在治疗中枢神经系统疾病时，芳香双环胺(I)的适宜日剂量口服时为约0.005-约50mg/kg、优选约0.1-约30mg/kg，胃肠外给药时为约0.05-约10mg/kg、优选约0.03-约3mg/kg。在临床上使用和给药方式对本领域普通技术人员来说是显而易见的。
治疗心律不齐和纤维性颤动时，芳香双环胺(I)通常以口服、直肠或注射方式给药。用于此治疗目的的芳香双环胺(I)的日剂量口服时为约1-约300mg/kg、优选约1-约50mg/kg，胃肠外给药时为约0.1-约100mg/kg、优选约0.5-约50mg/kg。
如同本领域技术人员熟知的那样，给药的精确剂量和给药频率取决于使用的具体芳香双环胺(I)、待治疗的具体情况、待治疗的病性严重程度、患者的年龄、体重、身体状况以及其它情况，并且通过测量患者血液中的芳香双环胺(I)的浓度和/或患者对具体治疗情况的反应更精确地确定。
术语的限定下面对本申请文件(包括说明书和权利要求书)中所用的术语进行限定和解释1.结构式和符号的限定表示各种化合物或分子片断的化学结构式除了已明确表明的结构外，还可含有可变的取代基。这些取代基以字母或带有数字下标的字母表示，例如其中的i为整数的“Z1”或“Ri”。这些可变取代基或是单价的或是双价的，即，它们表示由1个或2个化学键连到母核结构上的基团。例如，基团Z1在式CH3-C(＝Z1)H中表示双价基团。基团Ri和Rj在式CH3-CH2-C(Ri〕(Rj)-H中表示单价基团。化学结构式以直线形式示出时，例如上述结构式，括号内的可变取代基连于该括号左侧的原子上。出现连续的2个或多个括号内的取代基时，这些取代基都连于括号左侧的没有括号的原子上。因而，在上述结构式中，Ri和Rj都连于它们前面的碳原子上。此外，对于已建立了碳原子编号体系的分子，例如甾类，其中的碳原子以Ci表示，其中的i是对应于该碳原子的编号整数。例如，C6表示在甾类化学领域的技术人员熟知的在甾核的6位或碳原子编号为6的碳原子。同样地，“R6”表示在C6位的可变取代基(单价或双价)。
以直线形式示出的结构式或其一部分表示这些原子为直链。符号“-”通常表示链中两个原子之间的单键。因而，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷。类似地，符号“＝”表示双键，例如CH2＝C(Ri)-O-CH3，符号“≡”表示叁键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以两种方式表示-CO-或-C(＝O)-，为简便起见，优选采用前一种表示方式。
环状化合物或分子片断的结构也可以直线形式表示。因而，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H表示，其中标有星号(*)的原子互相键连，形成环。同样地，环状分子片断4-乙基-1-哌嗪基可由-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示。
本文所有化合物的刚性环结构确定了连于刚性环化合物的每一碳原子上的取代基相对于环平面的取向。对于具有连于环上一个碳原子上的两个取代基-C(X1)(X2)-的饱和化合物，这两个取代基相对于环平面既可位于竖向又可以位于横向，并可在竖向/横向之间互变。但是，两个取代基的相对位置是固定的。两个取代基中必须有一个位于环平面内(横向)，但其中的一个取代基必须一直位于另一个取代基的上方。在表示这样的化合物的结构式中，“低于”另一个取代基(X2)的取代基(X1)记为α构象，并以虚线或点画线连于碳原子上表示，即以符号“--”或“…”表示。“上方”的取代基(X2)记为β构象，以实线连于碳原子上表示。
如果可变取代基为双价的时，这两个价可以连于同一个取代基，也可以连在两个不同的取代基上。例如，对于以-C(＝Ri)-表示的连于碳原子上的双价取代基Ri，它可以为氧化基或酮基(这样形成羰基-CO)，也可以是分别连于该碳原子上的两个单价取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当双价取代基Ri由两个单价取代基组成时，它被表示为“α-Ri-jβ-Ri-k”或其某些变体。在这种情况下，α-Ri-j和β-Ri-k均连于该碳原子上，形成-C(α-Ri-j和β-Ri-k)-。例如，当双价取代基R6、-C(＝R6)-被定义为由两个单价取代基组成时，这两个单价取代基为α-R6-1β-R6-2…α-R6-9β-R6-9等，形成-C(α-R6-1)(β-R6-2)-、…-C(α-R6-9)(β-R6-9)-等。同样地，对于双价基团R11、-C(＝R11)-，两个单价取代基为α-R11-1β-R11-2。对于不分α和β构象的环上取代基(例如，由于环上有双键的存在)以及对于连于非环碳原子上的取代基，上述规定仍适用，但省去α和β标记。
如同双价基团可定义为两个单独的单价基团一样，两个单独的单价取代基也可被定义为一起形成一个双价基团。例如，在式-C1(Ri)H-C2(Rj)-H-(设定C1和C2分别为第1个和第2个碳原子)中，Ri和Rj可被定义为一起形成(1)C1和C2之间的一个双键或者(2)一个双价基团如氧杂(-O-)基，这样该式表示环氧化物。当Ri和Rj一起形成更复杂的基团如-X-Y-时，则表示上式中的C1与X相连，C2与Y相连。因此，表述“…Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”表示一种内酯，其中羰基与C2相连。但是，表述“…Ri和Rj一起形成-CO-O-CH2-CH2-”表示形成的内酯中羰基与C1相连。
取代基的碳原子数用两种方法表示。第1种方法是在整个取代基名称前使用前缀如“C1-C4”，其中的“1”和“4”都是整数，表示该取代基中碳原子数的最小值和最大值。前缀与取代基名称之前有1个空格。例如，“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基(除非另外指明，包括各种异构体形式)。只给出该前缀时，它表明了前缀所定义的基团中的碳原子总数。这样，C2-C4烷氧基羰基表示其中的n为0、1或2的基团CH3-(CH2)n-O-CO-。第2种方法是，每一部分的碳原子数由该部分前括号内的“Ci-Cj”限定。采用这种方法时，(C1-C3)烷氧基羰基与前述C2-C4烷氧基羰基的意义相同，因为“C1-C3”仅指烷氧基的碳原子数。类似地，C2-C6烷氧基烷基与(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都表示含有2-6个碳原子的烷氧基烷基，这两种表达的区别在于，前一种表达允许烷氧基或烷基部分中的一个可含有4或5个碳原子，而后一种表达限定这两个部分均至多含有3个碳原子。
在权利要求书中含有较复杂(环状)取代基时，在该取代基的名称后面的括号内将对其进行注解，该注解对应于在上述方案中的标记并给出该特定取代基的结构式。
II.定义使用术语“芳香双环胺(I)”时，它包括一种具体化合物、存在的可药用对映体及它们的外消旋混合物。
所有温度均为摄氏温度。
TLC表示薄层色谱。
HPLC表示高压液相色谱。
THF表示四氢呋喃。
DMSO表示二甲基亚砜。
DMF表示二甲基甲酰胺。
“盐水”表示饱和氯化钠溶液。
IR表示红外光谱。
NMR意指核磁共振谱，示出了相对于四甲基硅烷的化学位移ppm(δ)。
TMS表示三甲基硅基。
-Ф表示苯基(C6H5)。
〔α〕25D表示在25°用钠D线(5893A)的旋光度。
MS意指以m/e或质/荷比为单位的质谱。〔M＋H〕+意指母体加上氢原子的阳离子。EI表示电子冲击。CI表示化学离子化。FAB表示快速原子撞击。
“醚”意指乙醚。
“可药用”意指，从药理学/毒理学上看患者可接受的性能和物质，并且从物理/化学上看考虑到其组成、配方、稳定性、患者的接受性和生物可利用性对制药工业人员来是可接受的。
可药用阳离子包括甲磺酸根、氯离子、硫酸根、磷酸根、硝酸根、柠檬酸根、CH3-(CH2)n1-COO-1(其中的n1为0-4)、-1OOC-(CH2)n1-COO-1、-1OOC-CH＝CH-COO-1、Ф-COO-1。
使用混合溶剂时，它们的比例以体积/体积(V/V)比。
固体在溶剂中的溶解度以固体与溶剂的重量/体积(wt/v)比表示。
THF在使用前，加入钠或钾和二苯酮并进行蒸馏。其它溶剂未做处理，买来回直接使用。
mp(熔点)是未校正的。
下列实施例中的化学结构在实施例后示出，并按下述方式对应于这些实施例。E-x是实施例X的化学结构式。虽然在实施例中可能制备了化合物的盐，但这些结构式只示出了游离形式(即非盐形式)的该化合物。
实施例显然，根据前述说明，本领域普通技术人员可在本发明的最宽范围内实施本发明。下面更详细的实施例描述如何制备本发明各种化合物和/或实施发明各种方法，它们仅仅是例解说明性的，对本发明的范围没有任何限制。本领域普通技术人员显然可认识到对这些方法进行适当改变，例如改变试剂、反应条件和方法。
制备例1-〔(3-氯-1-乙氧基丙氧基)乙基〕苯(LXIII)向冰冷却的苯乙醇(XLV，20.44g，0.167mol)在硝基甲烷(50ml)的溶液中，加入3-氯丙醛缩二乙醇(LXII，30.66g，0.184mol)，并加入甲磺酸(1.61g，0.0167mol)。30分钟后撤去冰浴，并将混合物搅拌过夜。然后在减压下将该混合物在约40-50℃的水浴中温热10-20分钟(不会除去硝基甲烷，但可使反应继续)。将该混合物在乙醚和盐水分配，分层后将有机相同硫酸镁(MgSO4)干燥并减压浓缩。将粗产物在冰箱中放置过夜，然后在硅胶柱上用己烷、然后用乙酸乙酯/己烷(2/98)洗脱层析。收集适宜级分并浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3)1.20、2.05、2.87、3.43-3.86、4.69和7.24δ。
制备例2 1-(2-氯乙基)异色满(LXIV)在5-10分钟内，向冰冷却的〔2-(3-氯-1-乙氧基丙氧基)乙基〕苯(LXIII，制备例1，28.87g0.119mol)在硝基甲烷(150ml)的溶液中，分几份加入三氯化铝(17.44g，0.131mol)。3分钟后加入盐酸(4N)，并将该混合物在醚和盐水之间分配。将含有硝基甲烷的有机相用MgSO4干燥，并小心减压浓缩。然后用己烷将硝基甲烷/产物混合物萃取6次，将己烷萃取液浓缩，并在硅胶柱上用醚/己烷(5/95)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3)2.23、2.36、2.71、2.97、3.68、3.79、4.10、4.93和7.06-7.23δ。
实施例1
1-(2-氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪盐酸盐(LXVI)将1-(2-氯乙基)异色满(LXIV，制备例2，0.497g，2.53mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.952g，3.79mmol)、二异丙基乙胺(1.76ml，10.1mmol)和乙二醇(5ml)的混合物在100℃加热16小时。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，并将残余物用甲醇/二氯甲烷(2/98)在硅胶柱上洗脱层析，将得到的物质溶于几毫升甲醇中。加入以氯化氢气体饱和的甲醇。放置几分钟后，将该混合物减压浓缩。再加入几毫升甲醇，随后加入醚。收集形成的固体，用醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物。mp197-198℃；MS(m/z)365；IR(矿物油)1093、1481、743、2436和2426cm-1。
实施例21-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(1-氟苯基)哌嗪(XI)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp195-202℃；MS(m/z)340；IR(矿物油)2348、1506、1105、1119和1237cm-1。
实施例31-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-苯基哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-苯基哌嗪盐酸盐(XI)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp178-192℃(分解)；MS(m/z)322；IR(矿物油)2385、2360、1493、1108和2210cm-1。
实施例41-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-吡啶基)哌嗪二盐酸盐单水合物(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-吡啶基)哌嗪(XI)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp196-201℃；MS(m/z)323；IR(矿物油)1612、1438、1637、2380、2433和1111cm-1。
实施例51-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-苯基哌嗪盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用4-苯基哌啶(XIX)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp195-204℃；MS(m/z)321；IR(矿物油)2495、2485、696、2534、1109和756cm-1。
实施例61-(4-氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐米水合物(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到所希望的产物。将其在硅胶上洗脱〔首先用甲醇/二氯甲烷(2/98)，然后用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)〕层析。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物(游离碱)。使用氯化氢气体在甲醇中处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物。mp189-199℃；MS(m/z)356；IR(矿物油)2334、2374、2291、1493、1105、1098、1119和743cm-1。
实施例71-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐米水合物(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物、mp201-205℃；MS(m/z)352；IR(矿物油)1512、2380、1261、1115、1487、1105cm-1。
实施例81-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐单水合物(XI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(XI)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp196-199℃；MS(m/z)352；IR(矿物油)1263、764、2363、1450、1119、2381、2302和1276cm-1。
实施例91-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)甲基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)步骤11-(溴甲基)异色满(LXIV，p＝0)将苯乙醇(XLV，1.20g，9.82mmol)、溴代乙醛缩二乙醇(LXII，p＝0，2.13g，10.8mmol)、甲磺酸(0.094g，0.98mmol)和硝基甲烷(12ml)搅拌过夜。TLC(乙醚/己烷，5/95)表明仍残留有原料，所以再加入甲磺酸(0.2g)。5.5小时后，将该混合物在100℃加热24小时后，此时再加入溴代乙醛缩二乙醇(1ml)。继续加热20小时。然后将反应混合物冷却并将其在乙醚、碳酸氢钠水溶液和盐水之间分配。分出有机相，用MgSO4干燥，浓缩，并将残余物在硅胶柱上用乙醚/己烷(5/95)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到混合缩醛(LXII)。将该混合缩醛(1.19g，4.36mmol)在硝基甲烷(8ml)中的溶液在0℃搅拌，并加入三氯化铝(0.64g，4.79mmol)。25分钟后，加入盐酸(4N，6ml)，将该混合物在醚、盐酸(4N)和盐水之间分配。有机相用MgSO4干燥，浓缩，并用醚/己烷(5/95)在硅胶柱上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-(溴甲基)异色满(LXIV)。NMR(CDCl3)2.73、3.01、3.66、3.85、4.20、5.03、7.08、7.16和7.23δ。
步骤21-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)甲基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(溴甲基)异色满(LXIV，步骤1)和1-(4-氟苯基)哌嗪(XI)，得到标题化合物。mp225-229℃；MS(m/z)326；IR(矿物油)2278、2266、2198、2336、2246、2365、1514和748cm-1。
实施例101-(4-氟苯基)-4-〔2-(4，4-二甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐单水合物(LXVI)步骤12-甲基-2-苯基丙醇(XLV)
向在0℃冷却的无水乙醚(100ml)中的氢化铝锂(0.908g，23.5mmol)中，加入2-甲基-2-苯基丙酸乙酯。搅拌2.5小时后，依次加入水(1ml)、NaOH水溶液(15％，1ml)和水(3ml)，将反应终止。搅拌几分钟后，滤出固体并用醚洗涤。滤液用盐水洗涤2次，分出有机相，用MgSO4干燥并浓缩，得到2-甲基-2-苯基丙醇(XLV)。NMR(CDCl3)1.34、3.62、3.71、7.22和7.31-7.415。
步骤21-(2-氯乙基)-4，4-二甲基异色满(LXIV)向冷却到0℃的3-氯丙醛缩二乙醇(LXII)和2-甲基-2-苯基丙醇(XLV，步骤1，2.93g，19.9mmol)在硝基甲烷(15ml)中的混合物中，加入甲磺酸(0.21g，1.99mmol)。加完后撤去冰浴，将反应混合物搅拌过夜，然后在醚和盐水之间分配。分出有机相并用MgSO4干燥，浓缩，将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱(0.5/99.5→1/99→2/98)层析。合并适宜级分并浓缩，得到混合缩醛(LXIII)。将该混合缩醛(3.07g，11.3mmol)在硝基甲烷(30ml)中在0℃搅拌。在10分钟内加入AlCl3(1.66g，12.4mmol)。将该混合物再搅拌25分钟，然后加入盐酸(4N，4ml)。将混合物搅拌几分钟，然后在CH2Cl2、水和NaHCO3水溶液之间分配。分出有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物在硅胶(500ml)上用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱(0.5/99.5→2.5/97.5)层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-(2-氯乙基)-4，4-二甲基异色满(LXIV)。NMR(CDCl3)1.23、1.30、2.31、3.52、3.66、3.81、4.96、7.05、7.14-7.25和7.34δ。
步骤31-(4-氟苯基)-4-〔2-(4，4-二甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐水合物(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-氯乙基)-4，4-二甲基异色满(步骤II，0.362g，2.00mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(XI)，得到标题化合物。mp238-240℃；MS(m/z)368；IR(矿物油)1507、2356、1488、1106、1445、2261、1437、1236、761和1117cm-1。
实施例111-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4，4-二甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-氯乙基)-4，4-二甲基异色满(LXIV，实施例10，步骤II，0.300g，1.33mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(XI，0.522g，2.00mol)得到二盐酸盐米水合物形式的标题化合物。mp211-219℃；MS(m/z)380；IR(矿物油)1512、2377、1261、1116和1489cm-1。
实施例121-(2-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-氟苯基)哌嗪(XI，0.496g，2.17mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp165-169℃；MS(m/z)340；IR(矿物油)2351、1448、777、2270、1486、2251、758、1241和1112cm-1。
实施例131-〔3-(三氟甲基)苯基〕-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-〔3-(三氟甲基)苯基〕哌嗪(XI，0.29ml，1.92mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp216-219℃；MS(m/z)390；IR(矿物油)1114、1309、1168、1295、693和1321cm-1。
实施例141-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXVI)在氮气氛中，将1-(2-氯乙基)异色满(LXIV，制备例2，0.2466g，1.25mmol)、1-(2-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.5327g，2.14mmol)、二异丙基乙胺(0.98ml，5.63mmol)和乙二醇(2.5ml)的混合物在100℃搅拌3天。将反应混合物冷却，并在NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用甲醇/CH2Cl2(2/98)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。使用盐酸/CH3OH处理，得到二盐酸盐标题化合物。mp207.5-210.5℃；MS(m/z)336；IR(矿物油)770、2406、2435、2992、2364和1489cm-1。
实施例151-(3-氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(3-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.5169g，1.92mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp176.75-179℃；MS(m/z)356；IR(矿物油)2269、2295、2166、2130、2200和1449cm-1。
实施例161-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.4701g，1.89mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp200-205℃；MS(m/z)336；IR(矿物油)1104、1119、743、1512、2210和1487cm-1。
实施例171-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(3-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.5173g，1.95mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物〔用CH3OH/CH2Cl2(1/99)色谱提纯〕。mp189.5-193℃；MS(m/z)352；IR(矿物油)2373、1460、1512、1048、748和1291cm-1。
实施例181-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(3，4-二氯苯基)哌嗪(XI，0.4427g，1.92mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物〔用CH3OH/CH2Cl2(1/99)层析提纯〕。MS(m/z)390；IR(矿物油)1485、1108、2544、763、751和2450cm-1。
实施例191-〔3-(异色满-1-基)丙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XC)将1-(2-氯乙基)异色满(LXIV，制备例2，0.9874g，5.02mmol)、氰化钠(0.3793g，7.74mmol)、NaI(几毫克)和DMF(5ml)的混合物在85℃加热过夜。再与DMF(14ml)和几毫克NaI一起分两批加入NaCN(0.5826g，11.9mmol)。将该混合物在97℃再加热2天，然后冷却并倒入水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机相用水洗涤2次，随后用盐水洗涤2次。然后用MgSO4干燥并浓缩至干。粗产物用乙酸乙酯/己烷(10/90)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-(2-氰乙基)异色满(LXXXVI)。NMR(CDCl3)2.11、2.27-2.72、2.98、3.77、4.13、4.86和7.71δ。
将1-(2-氰乙基)异色满(LXXXVI，0.509g，2.72mmol)和盐酸(6N，4.6ml)在100℃加热过夜。加入1，4-二烷(0.6ml)后，将该混合物再次搅拌过夜。再加入盐酸(6N)后，升温至127℃，保持5小时。冷却后，将该混合物在水和醚之间分配，将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩至于，得到3-(异色满-1-基)丙酸(LXXXVII)。NMR(CDCl3)2.11、2.27-2.60、2.66、2.97、3.76、4.12、4.84和7.15δ。
向冰冷却的氢化铝锂(0.1021g，2.69mmol)在THF(3ml)中的淤浆中，加入3-(异色满-1-基)丙酸(LXXXVII，0.5054g，7.45mmol)在THF(2.8ml)中的混合物。将该混合物在0℃搅拌30分钟后，用水(0.10ml)使反应慢慢终止，并搅拌15分钟。加入NaOH水溶液(15％，0.10ml)，再搅拌15分钟。最后加入水(0.3)，过滤分离固体并用乙醚洗涤。滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。粗产物用CH3OH/CH2Cl2(2/98)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到3-(异色满-1-基)丙醇(LXXXVIII)。NMR(CDCl3)1.73、1.92、2.11、2.34、2.68、3.03、3.66、3.78…、417、482和7.15δ。
向冰冷却的3-(异色满-1-基)丙醇(LXXXVIII，0.1575g，0.819mmol)在吡啶(2.2ml)中的混合物中，加入甲磺酰氯(0.07ml，0.904mmol)。将该混合物在0℃搅拌4小时，然后在冰箱中搅拌过夜。然后将该混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，有机相再用水反萃取，用MgSO4干燥并浓缩，得到甲磺酸3-(异色满-1-基)丙醇酯(LXXXIX)。NMR(CDCl3)1.91、2.08、2.67、3.00、3.03、3.76、4.12、4.30、4.81和7.15δ。
将甲磺酸3-(异色满-1-基)丙醇酯(LXXXIX，0.1911g，0.707mmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(IX，0.2566g，0.968mmol)、二异丙基乙胺(0.49ml，2.81mmol)和乙二醇(1.4ml)的混合物在50℃搅拌78分钟。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。浓液后，将残余物首先用CH3OH/CH2Cl2(1/99)、随后用CH3OH/CH2Cl2(3/97)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物的游离碱。用氯化氢气体在甲醇中处理，得到标题化合物的二盐酸盐。mp202-206℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1512、2396、1262、1027、2501和2465cm-1。
实施例201-〔2-(6-氟异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXVI)步骤1向冰冷却的3-氟苯乙酸(XXXIX，4.96g，32.2mmol)在THF(30ml)中的混合物中，滴加硼烷-二甲硫复合物(9.15ml，96.5mmol)、然后在有气体逸出时快速加入。2小时后，在数小时内滴加甲醇。然后减压除去溶剂，再次加入甲醇并减压除去。加入甲醇/除去的操作重复3次，然后将残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(3-氟苯基)乙醇(LXV)。MS(m/z)140；IR(纯净)1590、1046、1450、1141、782、1488和691cm-1。
将2-(3-氟苯基)乙醇(LXV，4.53g，32.3mmol)、3-氯丙醛缩二乙醇(LXII，8.08g，48.5mmol)、CH2Cl2(20ml)甲磺酸(0.93g，9.7mmol)和10.6g4A分子筛的混合物在20-25℃搅拌20小时。然后过滤除去分子筛，将滤液在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，并将粗产物用醚/己烷(10/90)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到含有少量杂质的混合缩醛(LXIII)。NMR(CDCl3)1.17、2.05、2.88、3.4-3.7、3.83、4.68、6.88-7.02和7.24δ。
步骤2(方法1)；向冰冷却的混合缩醛(LXIII，步骤1，5.24g，20.1mmol)在硝基甲烷(10ml)的混合物中，加入AlCl3(2.7g，20.1mmol)。1小时后加入冰，并将该混合物在CH2Cl2和盐酸(1N)之间分配。有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产物在硅胶上用EtOAc/己烷(2.5/97.5)洗脱层析，得到1-(2-氯乙基)-6-氟异色满(LXIV)。
步骤2(方法2)将混合缩醛(LXIII，步骤1，0.141g，0.54mmol)在硝基甲烷(2ml)中的溶液温热至45℃，加入四氯化钛陶土(1M，在二氯甲烷中，0.40ml)。10分钟后，将该混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配.分出有机相并用Na2SO4干燥并浓缩，将残余物用EtOAc/己烷(5/95)在硅胶上洗脱层析。合并适宜组分并浓缩，得到1-(2-氯乙基)-6-氟异色满(LXIV)。NMR(CDCl3)2.20、2.31、2.70、2.97、3.5-3.85、4.10、4.40、6.8-6.93和7.04δ。
步骤3根据实施例1的方法，但使用1-(2-氯乙基)-6-氟异色满(LXIV，步骤2，0.242g，1.22mmol)和1-(4甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.484g，1.83mmol)，得到标题化合物。mp215-218℃；MS(m/z)370；IR(矿物油)1512、1115、1501、1261、1246、1487cm-1。
实施例211-〔2-(6-氟异色满-1-基)乙基〕-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-氯乙基)-6-氟异色满(LXIV，实施例20-步骤2，0.167g，0.84mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.227g，1.26mmol)，得到标题化合物。mp201-204℃；MS(m/z)358；IR(矿物油)2346、1501、1507、1117、1245、1113cm-1。
实施例221-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI)根据实施例20、步骤1的方法，将3-溴苯乙酸(XXXIX，5.12g，23.8mmol)转化成2-(3-溴苯基)乙醇(XLV)。NMR(CDCl3)1.41、2.84、3.86、7.18、7.38δ。
向冰冷却的2-(3-溴苯基)乙醇(XLV，4.34g，21.6mmol)和3，3-二乙氧基丙酸乙酯(LXXXV，4.93g，25.9mmol)在硝基甲烷(5ml)的混合物中，在10分钟内加入TiCl4(1M，在CH2Cl2中，51ml)。搅拌10分钟后，撤去冰浴，将该混合物在20-25℃搅拌5小时，此刻将其倒入冰/盐酸(约1N)中。将该混合物用CH2Cl2萃取，萃取液用盐酸(0.5N)/盐水和盐水洗涤。分出有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，残余物在硅胶上用EtOAc/己烷(5/95)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到(6-溴异色满-1-基)乙酸乙酯(LXXVII)。NMR(CDCl3)1.28、2.66-2.87、2.96、3.768、3.807、4.11、4.21、5.19、6.93和7.28δ。
向乙醇(20ml)中的(6-溴异色满-1-基)乙酸乙酯(LXXVII，3.96g，13.2mmol)中加入NaOH(1N，19.8ml)将该混合物搅拌2小时，然后减压除去乙醇。残余物用盐酸(4N，约6ml)酸化，并用乙醚萃取。分出有机相，用稀盐酸、稀盐酸/盐水以及盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压浓缩.将得到的(6-溴异色满-1-基)乙酸(LXVIII)在0℃与THF一起搅拌，并在几分钟加入硼烷-二甲基硫(3.75ml，39.6mmol)。在0℃搅拌3.5小时后，将该混合物温热至20-25℃，并加入甲醇以消耗过量的硼烷，直至不再逸出气体。然后将该混合物减压浓缩。再次加入甲醇并减压除去。将该程序重复2次，然后将残余物在CH2Cl2、NaHCO3水溶液和盐水之间分配。分出有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(6-溴异色满-1-基)乙醇(LXXIX)。NMR(CDCl3)2.04、2.21、2.65、3.02、3.70-3.87、4.17、4.92、6.93和7.28δ。
向2-(6-溴异色满-1-基)乙醇(LXXIX，0.0925g，0.36mmol)和CH2Cl2(2ml)中加入吡啶(0.044ml，0.54mmol)。随后加入甲磺酰氯(0.036ml，0.47mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后再加入吡啶(0.022ml)和甲磺酰氯(0.018ml)。将该混合物再搅拌6.5小时，然后将其在CH2Cl2、盐酸(0.25N)和盐水之间分配。分出有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到0.128g甲磺酸2-(6-溴异色满-1-基)乙醇酯(LXXX)。将该产物与二异丙基乙胺(0.196g，1.52mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.172g，0.651mmol)一起在乙二醇(2ml)中在60℃搅拌3.5小时。冷却后，将该混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。分出有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用CH3OH/CH2Cl2(2/98)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到游离碱产物。用Hcl在甲醇中处理，得到标题化合物。mp205-208℃；MS(m/z)430、432；IR(矿物油)1512、2384、1262、1116、1482和1105cm-1。
实施例231-〔2-(6-氯异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI)向冰冷却的3-氯苯乙酸(XXXIX，6.49g，0.0381mol)在THF(20ml)中的溶液中，加入硼烷-二甲基硫(10.8ml)。将该混合物在冰/水浴中搅拌1.5小时，随后在20-25℃搅拌30分钟。然后将该混合物再冷却至0℃，并通过加入甲醇将过量的硼烷在数小时内小心地消耗掉。将该混合物减压浓缩，向残余物中加入甲醇，并再次将混合物减压浓缩(重复2次)。将得到的残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。得到的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到3-氯苯乙醇(LXV)。NMR(CDCl3)1.76、2.82、3.83和7.09-7.32δ。
将3-氯苯乙醇(XLV，5.9055g，0.0398mol)、3-氯丙醛缩二乙醇(LXII，7.2ml，0.0430mol)和硝基甲烷(3ml)的混合物在冰/水浴中冷却。滴加入TiCl4(1M，在CH2Cl2中，88ml，0.088mol)，并将该混合物在45℃加热3小时。冷却后，将混合物倒入冰/盐酸(1N)中，并用CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐酸(IN)洗涤，并通过盖有Na2SO4的硅藻土过滤。将滤液浓缩，并层谱提纯(用EtOAc/己烷(5/95)洗脱)2次。合并适宜级分并并浓缩，得到6-氯-1-(2-氯乙基)异色满(LXIV)。NMR(CDCl3)2.23、2.70、2.93、3.75.09、4.89、7.01和7.16δ。
按照实施例1的方法，但使用6-氯-1-(2-氯乙基)异色满(LXIV，0.2315g，0.972mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.3772g，1.00mmol)，得到标题化合物。mp203.5-208℃；MS(m/z)386；IR(矿物油)1512、2388、1485、1261、1118和1105cm-1。
实施例241-〔2-(6-氯异色满-1-基)乙基〕-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用6-氯-1-(2-氯乙基)异色满(LXIV，实施例23，0.2041g，0.883mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(XI，0.2205g，1.22mmol)，得到标题化合物。mp197-198.5℃；MS(m/z)374；IR(矿物油)2344、1506、1105、1486、1119和1238cm-1。
实施例251-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐，异构体A(LXVI)步骤1向2-苯基丙酸(XXXIX，3.0ml，0.0220mol)中加入草酰氯(12.5ml，0.1433mol)，并将该混合物搅拌38分钟。然后减压除去过量的草酰氯。向残余物中加入CH2Cl2，将得到的混合物减压浓缩以除去残留的草酰氯。最后再加入CH2Cl2，并将溶液减压浓缩，得到2-苯基丙酰氯(XL)。
步骤2将(4S)-(-)-4-苯甲基-2-唑烷酮(3.903g，22.0mmol)在THF(23ml)中的混合物在-78℃冷却，并加入丁基锂(1.6M，在己烷中，14.7ml，23.5mmol)。将该混合物搅拌50分钟，然后向该混合物中滴加上述制备的部分2-苯基丙酰氯(XL，在8mlTHF中)。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至20-25℃。加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)并分相。水相用乙醚洗涤，合并的有机相用饱和NHCO3水溶液洗涤数次，然后用盐水洗涤。在硅胶上用EtOAc/己烷(7/93)、随后用EtOAc/己烷(12/88)将得到的非对映体洗脱分离，得到(4S)-4-(苯甲基)-3-(2-苯丙酰基)-2-唑烷酮(XLI，异构体I，极性较小的异构体)〔NMR(CDCl3)1.55、2.79、3.35、4.09、4.58、5.12和7.30δ〕和(4S)-4-(苯甲基)-3-(2-苯丙酰基)-2-唑烷酮(LXII，异构体II，极性大的异构体)〔NMR(CDCl下3)1.52、2.58、3.09、4.08、4.19、4.75、5.11、6.95和7.31δ〕。
步骤3向冷却的氢化铝锂(0.3518g，9.27mmol)在THF(10ml)中的淤浆中，滴加(4S)-4-(苯甲基)-3-(2-苯丙酰基)-2-唑烷酮(XLI，异构体I，2.651g，8.57mmol)在THF(10ml)中的混合物。将该混合物在0℃搅拌28分钟后，加入水(0.35ml)，并将该混合物搅拌15分钟。加入NaOH(15％的水溶液，0.35ml)，将该混合物再搅拌15分钟。再次加入水(1.05ml)后，过滤除去盐并用乙醚洗涤。合并的滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物用EtOAc/己烷(15/85)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到2-苯丙醇(XLIII，异构体Ia)。NMR(CDCl3)1.28、1.35、2.95、3.71和7.26δ。
步骤4将2-苯丙醇(XLIII，异构体Ia，0.848g，6.23mmol)、3-氯丙醛缩二乙醇(LXII，1.15ml，6.87mmol)、甲磺酸(0.08ml，1.23mmol)和硝基甲烷(1.9ml)的混合物在20-25℃搅拌过夜。然后将该混合物倒入盐水中，并用乙醚萃取。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶上首先用己烷、随后用EtOAc/己烷(2/98)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到混合缩醛(LXIII)。NMR(CDCl3)1.22、1.25、2.02、2.97、2.55、4.65和7.24δ。
步骤5将混合缩醛(LXIII，1.213g，4.76mmol)和硝基甲烷(6.3ml)的混合物在0℃冷却。在5分钟内向该溶液中分批加入AlCl3(0.6988g，5.24mmol)，并将该混合物搅拌1小时。然后再加入AlCl3(0.103g，0.771mmol)，并再搅拌1小时，此此刻加入盐酸(4N，2.7ml)。加入水使盐溶解，并将该混合物用乙醚萃取数次。合并的有机相再用盐酸(1N)洗涤2次、用盐水洗涤1次，然后用MgSO4干燥并减压浓缩。通过使用乙醚/己烷(5/95)、随后用乙醚/己烷(10/90)在硅胶上过滤除去未反应的原料〔以薄层色谱(乙醚/己烷，5/95)显示〕。将产物级分中得到的产物再在40-60硅胶柱上用乙醚/己烷(1/99)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到极性较小的化合物1-(2-氯乙基)-4-甲基异色满(LXIV，异构体III)〔NMR(CDCl3)1.33、2.24、2.40、2.80、3.65、3.82、4.90、7.07、7.19δ〕和极性较大的非对映体1-(2-氯乙基)-4-甲基异色满〔异构体IV，NMR(CDCl3)1.25、2.28、2.97、3.46、3.66、3.80、4.03、4.97、7.06和7.22δ〕。
步骤6按照实施例1的方法，但使用1-(2-氯乙基)-4-甲基-异色满(LXIV，异构体III，0.0839g，0.398mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.1547g，0.583mmol)，得到标题化合物(异构体A)。mp216-218C；MS(m/z)366；IR(矿物油)1512、2345、2376、2407、1261、1126cm-1。
实施例261-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-I-1基)乙基〕哌嗪二盐酸盐，异构体B(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-氯乙基)-4-甲基异色满(LXIV，实施例25，异构体IV，0.0702g，0.333mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.1268g，0.478mmol)，得到标题化合物(异构体B)。mp209-211.5℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1513、2344、1261、1448、761、1490cm-1。
实施例271-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐，异构体C(LXVI)1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐，异构体D(LXVI)按照实施例25和26的方法，但使用(4S)-4-(苯甲基)-3-(2-苯丙酰基)-2-唑烷酮(XLII，异构体II，实施例25-步骤2)代替异构体I，得到极性较小的化合物异构体C和极性较高的化合物异构体D。异构体Cmp211.5-215℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1512、2376、2345、2406、1261和1126cm-1。异构体Dmp210-212.25℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1513、2345、1261、761、1489、2214cm-1。
实施例292-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(0.430g，1.89mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪，得到标题化合物。mp209-211℃；MS(m/z)353；IR(矿物油)1228、1124、1520、1116和2484cm-1。
实施例304’-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕二苯酮二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用4’-哌嗪基苯丙酮(XI，0.692g，2.88mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp128-138℃；MS(m/z)364；IR(矿物油)1683、1600、1270、1112、1257、1359cm-1。
实施例311-(2-氰苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-氰苯基)哌嗪(XI，0.2956g，1.58mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp203-204℃；MS(m/z)347；IR(矿物油)755、2453、1492、1107、746、2526cm-1。
实施例321-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐单水合物(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.3433g，1.45mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp203-204.25℃；MS(m/z)324；IR(矿物油)1624、1609、1451、2454、1347和2539cm-1。
实施例331-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXXXI)按照实施例22的方法，但使用4-甲基苯乙醇(XLV)代替2-(3-溴苯基)乙醇(XLV)，得到标题化合物。mp204.5-206℃；MS(m/z)366；IR1522、1274、2140、2120、1446和2275cm-1。
实施例34
1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXXXI)按照实施例22的方法，但使用3-甲基苯乙醇(XLV)代替2-(3-溴苯基)乙醇(XLV)，得到标题化合物。mp211.5-213℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)2389、1512、1114、1262、1438和1487cm-1。
实施例351-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用4-(2-甲基苯基)-4-羟基哌啶(XV，0.3045g，1.59mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到含杂质的标题化合物。将其用含有约5％体积NH4OH的CH3OH/CH2Cl2(3/97)洗脱而层析纯化。合并适宜级分并浓缩。随后将浓缩液在EtOAc/己烷中结晶，然后在盐酸/CH3OH中成盐，得到标题化合物。mp190-191℃；MS(m/z)351；IR(矿物油)1106、754、2574、3377、762和2597cm-1。
实施例364-(4-三氟甲基苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-哌啶-4-醇盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用4-〔4-(三氟甲基)苯基〕-4-羟基哌啶(XV，0.368g，1.58mmol)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，随后在EtOAc/己烷中结晶提纯，得到标题化合物。mp170-173℃；MS(m/z)405；IR(矿物油)1116、1334、1166、846、1073、1411cm-1。
实施例371-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕-4-(2-溴-4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI)将1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(XI，7.41g)和甲酸乙酯(108ml)搅拌回流3小时。然后将该混合物冷却，浓缩，并将残余物在硅胶上用CH3OH/CH2Cl2(2/98)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(VI)。NMR(CDCl3)3.05、3.54、3.71、3.78、6.88和8.10δ。
向1-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(VI，5.17g，23.5mmol)和乙酸(102ml)的混合物中加入乙酸钠(VI，9.702g，0.1182mmol)。乙酸钠被完全溶解后，在14分钟内加入溴(7.912g，49.5mmol)在乙酸(9.5ml)中的溶液。35分钟后，将该混合物倒入水中，用CH2Cl2彻底萃取。合并的有机萃取液再用水洗涤，随后用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上首先用EtOAc/CH2Cl2(10/90)、然后用EtOAc/CH2Cl2(20/80)洗脱层析。合并适宜组分并浓缩，得到1-甲酰基-4-(2-溴-4-甲氧基苯基)哌嗪(VII)。NMR(CDCl3)2.94、3.55、3.74、3.78、6.83、6.97、7.16和8.10δ。
将1-甲酰基-4-(2-溴-4-甲氧基苯基)哌嗪(VII，3.92g，3.1mmol)和盐酸(4N，70ml)的混合物在100℃加热50分钟。然后将该混合物减压浓缩，除去绝大部分盐酸。然后小心加入饱和NaHCO3溶液，并将水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到1-(2-溴-4-甲氧基苯基)哌嗪(VIII)。NMR(CDCl3)2.55、2.95、3.08、3.77、6.83、7.01和7.14δ。
按照实施例22的方法，但使用甲磺酸2-(6-溴异色满-1-基)乙醇酯(LXXX，实施例22)和1-(2-溴-4-甲氧基苯基)哌嗪(VIII，2.11g，7.78mmol)，得到标题化合物。mp210-220℃；MS(m/z)508、510、512；IR(矿物油)1488、1479、2380、2356、1115和2308cm-1。
实施例381-〔2-(异色满-1-基)-2-甲基丙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXIV)将2，2-二甲基-3-羟基丙酸(CXXXII，11.54g，97.7mmol)、甲醇(150ml)和用Hcl气饱和的甲醇(25ml)的混合物在20-25℃搅拌过夜。然后将该混合物减压浓缩，加入乙醚，再次将该混合物浓缩。将残余物溶于乙醚中，并小心倒入少量饱和NaHCO3溶液。分相后，水相用乙醚洗涤数次。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(CXXXII)。NMR(CDCl3)1.20、2.48、3.56和3.71δ。
将DMSO(18.7ml，0.2635mmol)和CH2Cl2(425ml)的混合物在干冰/丙酮浴中冷却。加入草酰氯(12.0ml，0.1376mol)，并将该混合物搅拌15分钟。在55分钟内，向该混合物中滴加2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(11.854g，89.7mmol)在CH2Cl2(150ml)中的混合物。将该混合物在干冰/丙酮浴中搅拌55分钟，然后加入三乙胺(62ml，0.445mol)。再加入CH2Cl2(200ml)。将该混合物温热至12℃，然后倒入水(100ml)中。分相后，将水相用CH2Cl2萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗涤2次，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶于己烷中，并过滤除去形成的盐。滤液用MgSO4干燥，浓缩，残余物用EtOAc/己烷(10/90)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到2，2-二甲基丙二酸半醛甲酯(CXXXIV)。NMR(CDCl3)1.36、3.76和9.67δ。
在6分钟内，向预先冷却至0℃的苯乙醇(XLV，1.624g，13.3mmol)、2，2-二甲基丙二酸半醛甲酯(CXXXIV，1.884g，14.5mmol)和硝基甲烷(5ml)的混合物中滴加TiCl4(1M，在CH2Cl2中，28ml，28.0mmol)。将该混合物在40℃加热80分钟，然后冷却，将该混合物浓缩，并将残余物在1N盐酸和乙醚之间分配。分相后，水相用乙醚洗涤2次。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上用EtOAc/己烷(5/95)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到2-(异色满-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(LXXI)。NMR(CDCl3)1.11、2.52、2.00、3.56、3.76、4.13、5.18、6.96和7.14δ。
向2-(异色满-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(LXXI，1.833g，7.8mmol)在乙醇(12ml)中的混合物中，在几分钟内滴加入NaOH(1N，12ml)，随后加入几毫升THF(以帮助溶解)。将该混合物在20-25℃搅拌过夜，然后在47℃搅拌2小时，随后在20-25℃搅拌过周末。再加入THF和NaOH(1N，12ml)，并将该混合物在20-25℃搅拌过夜，然后在40℃搅拌7小时，随后在20-25℃搅拌过夜。然后减压除去乙醇，并将得到的固体溶于水中。分出水相，并用己烷洗涤2次以除去未反应原料，然后将水相在冰/水浴中冷却，并滴加入盐酸(4N，6ml)。将该混合物用乙醚萃取3次，合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。在CH2Cl2/己烷中重结晶，得到2-(异色满-1-基)-2-甲基丙酸(LXXII)。mp110.5-115.75℃。
向2-(异色满-1-基)-2-甲基丙酸(LXXII，0.502g，2.3mmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI，0.668g，2.5mmol)、氰基膦酸二乙酯(0.44ml，2.9mmol)、DMF(2.4ml)和CH2Cl2(2.4ml)的混合物中滴加三乙胺(1ml)。将该混合物搅拌2.5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物搅拌70分钟。然后将该混合物在CH2Cl2和盐水之间分配，分相后，将有机相用MgSO4干燥并浓缩。残余物用CH3OH/CH2Cl2(1/99)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到残余物。加入EtOAc和己烷并收集固体，干燥，得到2-(异色满-1-基)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕-2-甲基丙-1-酮(LXIII)，mp119.5℃-121℃。
向2-(异色满-1-基)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕-2-甲基丙-1-酮(LXXIII，0.397g，1.0mmol)和THF(98ml)的混合物中加入硼烷-二甲基硫(1.1ml)。将该混合物在76℃加热3.5小时，然后在冰/水浴中冷却。加入盐酸(10％，1.3ml)，随后加入CH3OH。将该混合物浓缩，并再次加入甲醇和减压除去甲醇。甲醇的加入/除去重复另外2次，将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液之间分配。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残余物用EtOAc/己烷(5/95)、随后用EtOAc/己烷(10/90)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物的游离碱。
加入盐酸/甲醇，并收集形成的盐，得到标题化合物。mp203.5-205℃；MS(m/z)380；IR(矿物油)1514、1103、1445、1259、1271和1496cm-1。
实施例391-(4-羟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(4-羟苯基)哌嗪(XI，0.5371g)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp238-241℃；MS(m/z)338；IR(矿物油)2546、2455、2521、1505、2491和2366cm-1。
实施例401-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)哌嗪二盐酸盐·0.7H2O(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)哌嗪盐酸盐(XI，0.541g)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp201-206℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1037、2361、2340、1483、1487和1440cm-1。
实施例41
1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-吡啶基)哌嗪二盐酸盐·0.8H2O(LXVI)按照实施例1的方法，但使用1-(4-吡啶基)哌嗪(XI，0.3635g)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp231-234℃；MS(m/z)323；IR(矿物油)1642、1541、1451、3410、3014和1274cm-1。
实施例421-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(LXVI)步骤1向镁(2.24g，92.2mmol)在无水THF(20ml)中的混合物中加入THF(13.5ml)中的4-溴茴香醚。镁被消耗完时，将该试剂混合物(XIII)在冰/水浴中冷却，并在21分钟内滴加入THF(35ml)中的1-苯甲基-4-哌啶酮(XII，15ml，80.9mmol)。撤去冰/水浴，将混合物搅拌27分钟，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。用乙醚将该混合物萃取数次，合并的有机相有MgSO4干燥，浓缩，形成的残余物在硅胶上用含有NH4OH(0.4％)的CH3OH/CH2Cl2(4/96)洗脱层析。合并含杂质的级分，再次按上述方法层析，得到1-苯甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(XIV)。NMR(CDCl3)1.74、2.14、2.46、2.78、3.58、3.80、6.88、7.31和7.44δ。
步骤2将1-苯甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(XIV，步骤1，8.37g，28.1mmol)和浓盐酸/H2O(1/1，28ml)的混合物在76加热3分钟。将得到的淤浆冷却，并加入NaOH水溶液使之呈碱性。将该混合物用CH2Cl2萃取数次，合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并将残余物在硅胶上用CH3OH/CH2Cl2(4/96)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-苯甲基-1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(XVI)。MS(m/z)279；IR(矿物油)1515、738、1030、1258、1250和1241cm-1。
步骤3向1-苯甲基-1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(XVI，步骤2，0.6843g，2.4mmol)在CH3OH/盐酸中的混合物加入钯/碳(10％，0.0695g)，并在约40psi的氢气下将该混合物搅拌过夜。再加入钯/碳和浓盐酸，并再在氢气下摇动过夜。滤出钯/碳，并将滤液浓缩。残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液之间分配，合并的有机相再用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到1-苯甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶(XVIII)。NMR(CDCl3)1.77、2.07、2.45、3.00、3.55、3.78、6.85、7.16和7.31δ。
步骤4将1-苯甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶(XVIII，步骤3，0.4724g，1.7mmol)、二氯乙烷(4.4ml)和氯甲酸1-氯乙酯(0.66，6.1mmol)的混合物回流过夜，然后浓缩，将残余物在甲醇中回流2小时。冷却后除去溶剂，向形成的固体中加入CH2Cl2。加入乙醚并收集固体，然后将其在CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液之间分配。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，将残余物在硅胶上用含有NH4OH(0.4％)的CH3OH/CH2Cl2(4/96)、随后用含有NH4OH(0.4％)的CH3OH/CH2Cl2(6/94)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到4(4-甲氧基苯基)哌啶(XIX)。NMR(CDCl3)1.66、1.83、2.06、2.58、2.76、3.21、3.79、6.85和7.15δ。
步骤5按照实施例1的方法，但使用1-(4-甲氧基苯基)哌啶(XIX，步骤4，0.215g)代替1-(2-氯苯基)哌嗪(XI)，得到标题化合物。mp198-200℃；MS(m/z)351；IR(矿物油)1515、1252、1108、758、2533和2503cm-1。
实施例431-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶盐酸盐1.25H2O(LXVI)将1-苯甲基-1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(XVI，实施例42-步骤2，2.021g，7.2mmol)、二氯乙烷(19ml)和氯甲酸1-氯乙酯(2.8ml，26.0mmol)的混合物回流过夜。将该混合物浓缩至原体积的1/3并加入甲醇。将该混合物回流2小时，然后冷却并浓缩。向形成的固体中加入CH2Cl2，加入乙醚，收集固体，然后在CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液之间分配。收集残留在水相中的一些固体，并与有机级分合并。在硅胶上用CH3OH/CH2Cl2(0.5％NH4OH，6/94)洗脱层析后，合并适宜级分并浓缩，得到1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(XVII)。
按照实施例1的方法，但使用1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(XVII，0.207g)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物。mp143-148.5℃；MS(m/z)349；IR(矿物油)1514、1247、1111、1184、1608和1282cm-1。
实施例441-(4-乙氧基苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐水合物(LXXXI)将1-(4-羟苯基)哌嗪(XXI，2.086g，11.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(XX，2.555g，11.7mmol)、碳酸钾(0.885g，6.4mmol)、THF(50ml)和水(4ml)的混合物在20-25℃搅拌1小时。然后将该混合物倒入盐水中并分相。水相用CH2Cl2萃取3次，合并的有机相再用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上用丙酮/己烷(25/75)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟苯基)哌嗪(XXII)。MS(m/z)278；IR(矿物油)1659、1514、1431、1277、1231和1446cm-1。
向冰冷却的NaH(0.1013g，2.5mmol，在油中浓度60％)在THF(1ml)中的淤浆中，加入1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟苯基)哌嗪(XXII，0.602g，2.2mmol)在无水THF(4ml)中的混合物。加入DMF(15.3ml)使沉淀的固体溶解，然后加入乙基碘(0.34ml，4.3mmol)。撤去冰/水浴，将混合物搅拌5小时。再加入乙基碘(0.35ml，4.4mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌过周末，然后浓缩，形成的固体在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残余物在硅胶上用含有NH4OH(0.5％)的CH3OH/CH2Cl2(1/99)、随后用含有NH4OH(0.5％)的CH3OH/CH2Cl2(2/98)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪(XXIII)，将1-(叔丁氧羰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪(XXIII，0.43g)溶于CH3OH中，并加入Hcl气饱和的CH3OH。在20-25℃搅拌5小时后，将该淤浆浓缩并加入乙醚。收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到1-(4-乙氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XXIV)。MS(m/z)206；IR(矿物油)1253、1511、2542、2432、1475和2622cm-1。
向(-)-(异色满-1-基)乙酸(LXI，实施例45-步骤3，0.2016g，1.05mmol)、DMF(1.1ml)、CH2Cl2(1.1ml)、1-(4-乙氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XXIV，0.2997g，1.07mmol)和氰基膦酸二乙酯(0.21ml)的混合物中加入三乙胺(0.48ml)。2小时后，加入饱和NaHCO3溶液，将该混合物搅拌2小时，然后用CH2Cl2萃取几次。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，残余物用CH3OH/CH2Cl2(2/98)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，将残余物在EtOAc/己烷中结晶，得到2-(异色满-1-基)-1-〔4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕-2-甲基丙-1-酮(LXXXII)。MS(m/z)380；IR(矿物油)1620、1248、1515、1107、1444和815cm-1。
向2-(异色满-1-基)-1-〔4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕-2-甲基丙-1-酮(LXXXII，0.279g，0.73mmol)在THF(5ml)中的混合物中加入硼烷-二甲基硫(0.8ml，0.08mol)。将该混合物在76℃加热3小时，然后在冰/水浴中冷却。加入盐酸/H2O(10％，0.95ml)，随后加入甲醇。将混合物浓缩，再加入甲醇并减压除去。如此再重复2次。残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分出有机相，用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上用CH3OH/CH2Cl2(2/98)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将其溶于甲醇中，并加入Hcl饱和的甲醇，得到标题化合物。mp211-212℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1510、1117、2329、1257、1475和2259cm-1。
实施例451-〔2-〔(-)-异色满-1-基〕-1，1-二甲基乙基〕-4-(甲氧基苯基)哌嗪，异构体C(LXXXV)和1-〔2-〔(-)-异色满-1-基〕-1，1-二甲基乙基〕-4-(甲氧基苯基)哌嗪，异构体D(LXXXV)和步骤1向冰冷却的苯乙醇(XLV，4.9ml，41.0mmol)、3，3-二乙氧基丙酸乙酯(LXXV，9.1ml，46.8mmol)和硝基甲烷(17ml)的混合物中，在20分钟内加入TiCl4(1M，在CH2Cl2中，90ml，90.0mmol)。将混合物搅拌2小时，然后浓缩，用乙醚稀释，倒入冰/盐酸(1N)中并搅拌。分相后，将水相用乙醚萃取3次。合并的有机相再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上用EtOAc/己烷(10/90)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到(±)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LXXVII)。NMR(CDCl3)1.28、2.68-3.04、3.82、4.13、4.22、5.26、7.05和7.16δ。
步骤2将(±)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LXXVII，7.00g，3.18mmol)、NaOH(1N，48ml)和乙醇(50ml)的混合物在20-25℃搅拌1.5小时。然后减压除去乙醇，将该含水混合物在0℃搅拌冷却。加入盐酸(4N，12-13ml)，并用乙醚萃取数次。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，残余物〔与另1次操作得到的0.47g(±)-(异色满-1-基)乙酸合并〕用含有0.125％盐酸的CH3OH/CH2Cl2(4/96)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到所希望的产物，在CH2Cl2/己烷中结晶，得到(±)-(异色满-1-基)乙酸(LXXVIII)。mp76-77℃。
步骤3(±)-(异色满-1-基)乙酸(LXXVIII)的拆分向(±)-(异色满-1-基)乙酸(LXXVIII)(7.62g)在CH2Cl2(20ml)中的冷却溶液中加入R-(+)-α-甲基苯甲胺(LVIII，4.80g)。加入EtOAc(40ml)，并将大部分CH2Cl2蒸去。将混合物静置过夜，然后收集固体。将该固体CH2Cl2和EtOAc中重结晶2次。然后将产物(3.07g)在CH2Cl2和盐酸(1N)之间分配。分出有机相，干燥，浓缩，在CH2Cl2/己烷中结晶，得到(-)-(异色满-1-基)乙酸(LXI)。〔α〕-132°(0.98，CH2Cl2)。
步骤4向CH2Cl2(20ml)中的(-)-(异色满-1-基)乙酸(LXI，1.15g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐中加入氰基膦酸二乙酯(1.0ml)和三乙胺(1.75ml)。搅拌过夜后，将混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。分出有机相，干燥，浓缩，残余物用EtOAc/己烷(50/50)在硅胶上洗脱层析，得酰胺LXXXIII，〔α〕-104°(0.95，CH2Cl2)。将该物质在0℃搅拌并加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，2.0ml)。然后撤去冰浴，将混合物搅拌25分钟，然后在乙醚和盐水之间分配。分出有机相，干燥，浓缩，残余物用乙醚/己烷(30/90)在硅胶上洗脱层析，得到(-)-(异色满-1-基)丙酮(LXXXIV)。MS(m/z)190。
步骤5将(-)-(异色满-1-基)丙酮(LXXXIV，0.73g)、乙酸铵(1.48g)、甲醇(2.5ml)和THF(2.5ml)的混合物搅拌25分钟，然后加入乙酸(1.5ml)和氰基硼氢化钠(0.48g)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，残余物与CH2Cl2和NaOH(4N)一起搅拌。混合物用CH2Cl2萃取，用盐水/NaOH(1N)洗涤。分出有机相，用Na2SO4干燥，得到2-〔(-)-异色满-1-基〕-(±)-1-甲基乙胺。
向在0℃搅拌的2-〔N-(2-羟乙基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基〕乙醇〔XXXI，1.0g，J.Med.Chem.35，4264(1992)中的方法制备〕、三乙胺(1.20g)和CH2Cl2(30ml)的混事物中加入甲磺酰氯(1.17g)。搅拌25分钟后，将混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。分出有机相，用Na2SO4干燥，浓缩至于，得到双甲磺酸酯(XXXII)。加入2-〔(-)-异色满-1-基〕-(±)-1-甲基乙胺(0.73g)，并将该混合物与K2CO3(1.32g)和乙腈(15ml)一起在80℃搅拌10小时，在20-25℃搅拌12小时。然后将混合物浓缩，残余物在CH2Cl2、H2O和盐水之间分配。将有机相干燥，浓缩，残余物用两酮/己烷(20/80)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分，并浓缩至干，得到极性小的异构体C和极性大的异构体至干，得到极性小的异构体C和极性大的异构体D。异构体Cmp194-198℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)1515、2390、2375、1257和1116cm-1。异构体Dmp215-220℃；MS(m/z)366；IR(矿物油)2264、1518、2298、2173和2203cm-1。
实施例461-〔2-(异色满-1-基)-1，1-二甲基乙基〕-4(甲氧基苯基)哌嗪(LXXXV，异构体A)和1-〔2-(异色满-1-基)-1，1-二甲基乙基〕-4-(甲氧基苯基)哌嗪(LXXXV，异构体B)将(±)-3-(异色满-1-基)丙酮(按照实施例45-步骤4制备(-)-(异色满-1-基)丙酮的方法制备，0.56g)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(XI。0.70g)的混合物在CH2Cl2中搅拌回流1小时。加入TiCl4溶液(1M，在CH2Cl2中，14.6ml)，将混合物搅拌3小时。然后除去溶剂，将烧瓶在冰浴中冷却，加入氰基硼氢化钠(0.92g)和甲醇。搅拌1小时后，除去溶剂，加入NaHCO3水溶液。混合物用盐水洗涤。干燥并浓缩后，残余物在硅胶上用CH3OH/CH2Cl2(2/98)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到极性小的异构体A和极性大的异构体B。将异构体A和B分别与按上述操作制备的产物合并，并在硅胶上用丙酮/己烷(20/80)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到异构体A和B。异构体Amp198-202℃；MS(m/z)366。异构体Bmp198-206℃；MS(m/z)366。
实施例47(±)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺步骤1将哌嗪(II，7.56g)和4-氟苯甲酰胺(III，2.44g)在水(10ml)中的混合物加热回流27小时。然后将混合物冷却，收集固体，用水和CH2Cl2洗涤，干燥，得到4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV)。mp238-243℃；MS(m/z)205；IR(矿物油)1609、1255、1665、1389和3149cm-1。
步骤2按照实施例1的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV，4.17)代替1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)，得到标题化合物，MS(m/z)365。
实施例48(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺二盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐(LXXXI)向冰冷却的(-)-(异色满-1-基)乙酸(LXI，实施例45-步骤3，7.08g，36.8mmol)的溶液中加入THF中的硼烷-二甲基硫(10.5ml)。在0℃搅拌20分钟后，撤去冰浴，将该溶液在20-25℃再搅拌1.7小时。然后将反应烧瓶置于冰/水浴中，缓慢加入甲醇，直至不再逸出气体。然后减压除去溶剂，再次加入甲醇并除去，再重复1次上述操作。残余物在CH2Cl2、NaHCO3水溶液和盐水之间分配。分出有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX)。将其加到二甲氨基吡啶(0.22g，1.8mmol)、二异丙基乙胺(16.0ml，92mmol)和THF(60ml)中。将混合物在冰/水浴中冷却，并在数分钟内滴加入甲磺酰氯(3.4ml，44.2mmol)。在0℃搅拌55分钟后，加入4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV，实施例47-步骤1，9.06g，44.2mmol)和乙二醇(60ml)。混合物在80℃加热过夜，然后加入水，收集形成的固体并用水和甲苯洗涤。干燥后，使用CH3OH/CH2Cl2(4/96)使该固体通过硅胶，得到(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺。MS(m/z)365；IR(矿物油)1610、1239、1643、1112、1622cm-1。
将上述产物(游离碱)溶于甲醇/CH2Cl2中，加入盐酸/甲醇，收集形成的固体，得到二盐酸盐。mp175-186℃。
将该游离碱(1.38g)溶于CH3OH/CH2Cl2中，并加入溶于少量甲醇中的马来酸(0.44g)，收集静置时形成的固体，得到马来酸盐。mp197-198.5℃。
将该游离碱(0.238g)溶于甲醇中，并加入甲磺酸(0.063g)，收集形成的固体，得到甲磺酸盐。mp212-217℃。
实施例49(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐(LXXXI)步骤1将4-氟苯磺酰胺(III，6.95g)和哌嗪(II，17.1g)在水(30ml)中的混合物在100℃加热过夜。然后收集固体，用水和甲苯洗涤，减压干燥，得到4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV)。mp219-221℃；MS(m/z)241；IR(矿物油)1160、822、1332、608、1593和1137cm-1。
步骤2向冷却的(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX，实施例48，10.6g，59.5mmol)、二甲氨基吡啶(Aldrich，0.363g，2.98mmol)和二异丙基乙胺)(25.9ml，0.149mol)在THF(65ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(7.16g，62.5mmol)。20分钟后，加入4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV，15.08g)和乙二醇(65ml)，升温至100℃。在100℃搅拌9.5小时后，将该混合物在20-25℃再搅拌约6小时。然后向该混合物中加入水(175ml)，收集形成的固体，并用水(200ml)、甲苯(75ml)和乙醚(50ml)洗涤。将固体减压干燥，然后以氯仿/甲醇中的淤浆形式加到硅胶柱中。用甲醇/氯仿(4/96)将产物洗出。收集适宜级分，得到标题化合物的游离碱。用热的氯仿/EtOAc/CH3OH混合物研制后，收集固体，得到标题化合物的游离碱；mp186.5-187.5℃。
将部分该游离碱溶于CH3OH/CH2Cl2中，并加入用HCl气饱和的甲醇(4ml)。将形成的淤浆减压浓缩，加入乙醚，过滤收集固体，得到标题化合物单盐酸盐。mp259-261℃；MS(m/z)401；IR(矿物油)1151、1595、1108、1317、1102、608和2585cm-1。
将该游离碱(0.98g)溶于CH3OH/CH2Cl2中，并加入马来酸(0.28g)。再加入CH2Cl2，收集形成的固体并干燥，得到标题化合物马来酸盐。mp107-115℃；MS(m/z)401。
将该游离碱(0.50g)溶于CH3OH/CH2Cl2中，并加入溶于CH3OH中的甲磺酸(0.119g)。减压除去溶剂，加入CH3OH和EtOAc。收集形成的晶体并干燥，得到标题化合物甲磺酸盐。mp217-219℃。
实施例50(-)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI)
将4-异丙氧基苯胺(X，3.5g，23mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.28g，24mmol)和甲苯(17.5ml)的混合物在120℃加热过夜。冷却后，将混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。分出有机相，用MgSO4干燥，浓缩，残余物在硅胶上用CH3OH/CH2Cl2(6/94至10/90)洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到1-(4-异丙氧基苯基)哌嗪(XI)。
将(-)-(异色满-1-基)乙酸(LXI，实施例45-步骤3，0.216g，1.12mmol)、1-(4-异丙氧基苯基)哌嗪(XI，0.258g，1.17mmol)、三乙胺(0.21ml，1.51mmol)、氰基膦酸二乙酯(0.23ml，1.52mmol)、DMF(1.2ml)和CH2Cl2(1.2ml)的混合物搅拌2小时。然后加入NaHCO3水溶液，并将该混合物搅拌约1小时。分相后，水相用CH2Cl2萃取数次。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩。浓缩物用CH3OH/CH2Cl2(2/98)在硅胶上洗脱层析。合并适宜级分并浓缩，得到酰胺(LXXXII)，将其置于THF(6ml)中。加入硼烷-二甲基硫(1.1ml)，混合物在75℃加热45分钟，然后在0℃冷却。小心加入盐酸(10％，1.3ml)，随后加入甲醇。将混合物减压浓缩，并将加入甲醇/除去的操作再重复2次。残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，将残余物在硅胶上层析(CH3OH/CH2Cl2，2/98)，将得到的产物溶于CH3OH和CH2Cl2中，并用CH3OH/盐酸处理，得到标题化合物，mp204-205℃实施例51(±)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(异丙氧基苯基)哌嗪(LXVI)
按照实施例1的方法，但使用1-(4-异丙氧基苯基)哌嗪(XI，实施例50)代替1-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐，得到标题化合物。MS(m/z)380；IR(矿物油)1508、2328、1254、1122和1445cm-1。
实施例522-苯并〔C〕呋喃酮-3-乙酸甲酯(XCII)将2-苯并〔C〕呋喃酮-3-乙酸(XCI，9.6g，50mmol)溶于用HCl气体饱和的甲醇(50ml)中，将该混合物冷却至0-5℃，保持18小时。减压除去溶剂，用NaHCO3处理，用CH2Cl2(800ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。mp62-63℃；NMR(CDCl3，TMS)7.94-7.50、5.90、3.77和2.92δ。
实施例533-(1-羟基)苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCIII)将2-苯并〔C〕呋喃酮-3-乙酸甲酯(XCII，实施例52，12.5g，60mmol)在CH2Cl2/THF(2/1，300ml)中的混合物冷却至-78℃，并在20分钟内用甲苯(120ml)中的二异丁基氢化铝(1M)处理。将混合物搅拌1小时，然后慢慢用盐酸终止反应。混合物用CH2Cl2(2×800ml)萃取，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(不纯，在下一步中提纯)。NMR(CDCl3，TMS)7.92-7.14、6.67、5.88、3.72和2.88δ。
实施例543-(1-甲氧基)苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCIV)
将3-(1-羟基)苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCIIl，实施例53粗产物，12.5g，60mmol)、对甲苯磺酸(0.23g，1.2mmol)和原甲酸三甲酯(50ml)在甲醇中的混合物在20-25℃搅拌3小时。然后减压除去溶剂，用CH2Cl2(2×800ml)稀释。分出有机相，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物在硅胶60(800g，230-400目)上用己烷/EtOAc(4/1)洗脱进行液相色谱提纯。合并适宜级分(以TLC检测)并浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.40-7.22、6.19/6.10、5.76/5.60、3.77/3.75、3.48/3.44、2.90-2.72δ。
实施例551-苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCV)在氮气氛中，将3-(1-甲氧基)苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCIV，实施例54，4.0g，18mmol)和三乙基硅烷(29ml，180mmol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物冷却至-78℃。在5分钟内加入三氟甲磺酸三甲基硅基酯(3.5ml，18mmol)。将混合物温热至20-25℃，搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液终止反应，用CH2Cl2(800ml)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(400g，230-400目)上用己烷/EtOAc，(4/1)洗脱进行液相色谱提纯。合并适宜级分(用TLC检测)并减压浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.33-7.17、5.70-5.62、5.12、3.74和2.88-2.68δ。
实施例56
1-苯并〔C〕呋喃基乙酸(XCVI)将1-苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCV，实施例55，3.84g，20mmol)和NaOH(6N，16.7ml，100mmol)在甲醇(50ml)中的混合物在20-25℃搅拌4小时。减压除去甲醇，浓缩物用盐酸酸化至pH＜3。用EtOAc(800ml)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.34-7.21、5.70-5.62、5.17和2.88-2.62δ。
实施例574-〔(苯并〔C〕呋喃-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(XCVII)在N2氛中，将苯并〔C〕呋喃-1-乙酸(XCVI，实施例56，3.56g，18mmol)和三乙胺(14ml，100mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXV，6.3g，24mmol)在CH2Cl2(200ml)中的混合物在20-25℃搅拌。在10分钟内加入氰基膦酸二乙酯(6ml，40mmol)，将混合物搅拌3小时。用NaOH(20％)终止反应，用CH2Cl2(800ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/EtOAc(1/4)洗脱进行液相色谱纯化。合并适宜级分(用TLC检测)并减压浓缩，将得到的产物在己烷/EtOAc中结晶，得到标题化合物。mp103-104℃；NMR(CDCl3，TMS)7.30-6.85、5.78、5.12、3.78和3.95-2.68δ。
实施例58
4-〔2-(苯并〔C〕呋喃-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XCVIII)在氮气氛中，将氢化铝锂(1.0g，27mmol)在THF(200ml)中的悬浮液冷却至-20℃。通过粉末漏斗慢慢加入AlCl3(3.6g，27mmol)，将该混合物搅拌10分钟。在10分钟内滴加入4-〔(苯并〔C〕呋喃-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(XCVII，实施例57，4.76g，13.5mmol)在THF(100ml)中的溶液。将该混合物温热至0-5℃，搅拌1小时。用NaOH(20％)终止反应，用CH2Cl2(800ml)萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/丙酮(4/1)洗脱进行液相色谱提纯。合并适宜级分(TLC检测)并减压浓缩，得到标题化合物的游离碱。将其在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。mp190-191℃；NMR(CDCl3，TMS)7.78-6.88、5.32-5.40、5.11、3.83和4.70-2.20δ。
实施例593-(1-甲氧基)苯并〔C〕呋喃基乙酸(CI)将3-(1-甲氧基)苯并〔C〕呋喃基乙酸甲酯(XCIV，实施例54，1.1g，5mmol)和NaOH(6N，10ml，60mmol)在甲醇(30ml)中的混合物在20-25℃搅拌3小时。减压除去甲醇，浓缩物用盐酸(6N)酸化至PH＜3。混合物用EtOAc(800ml)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.44-7.16、6.19/6.10、5.76/5.60、3.48/3.44和2.82-2.70δ。
实施例604-〔2-(1-甲氧基苯并〔C〕呋喃-3-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CII)在氮气氛中，将3-(1-甲氧基)苯并〔C〕呋喃基乙酸(Cl，实施例59，1.1g，5mmol)、三乙胺(3.5ml，25mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXV，1.6g，6mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物搅拌。在20-25℃、10分钟内加入氰基膦酸二乙酯(1.5ml，10mmol)。搅拌3小时后，用NaOH(20％)终止反应，用CH2Cl2(500ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用EtOAc洗脱进行液相色谱提纯。合并适宜级分(TLC检测)并减压浓缩。得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.40-6.8、6.19/6.05、5.34/5.22、3.79、3.53/3.39和3.90-2.65δ。
实施例614-〔2-(1-甲氧基苯并〔C〕呋喃-3-基)乙基〕-1(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(CIII)在氮气氛中，将氢化铝锂(0.3g，7.8mmol)在THF(50ml)中的悬浮液冷却至-20℃。通过粉料漏斗慢慢加入AlCl3(1.0g，7.8mmol)，将该混合物搅拌10分钟。在10分钟内滴加入4-〔(1-甲氧基苯并〔C〕呋喃-3-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CII，实施例60，0.96g，2.6mmol)在THF(20ml)中的溶液。将该混合物温热至0-5℃，搅拌1小时。用NaOH(20％)终止反应，用CH2Cl2(800ml)萃取。分出有机相，有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/EtOAc(4/1)洗脱进行液相色谱提纯。合并适宜级分(TLC检测)并减压浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.40-6.78、6.18/6.10、5.44-5.24、3.76、3.49/3.43和3.14-1.82δ。
实施例62(E)-1-乙氧羰基亚甲基二氢化茚(CVII-A)、1-茚基乙酸(CVII-B)和(Z)-1-乙氧羰基亚甲基二氢化茚(CVII-C)将NaH(3.2g，80mmol)在油中的分散体(60％活性)用己烷2×100ml)洗涤，并悬浮于THF(400ml)中。用10min滴加入膦酰基乙酸三乙酯溶液(17.9ml，90mmol)。将该混合物在70℃加热30min，并冷却至20-25℃。加入1-二氢茚酮(CVI，6.6g，50mmol)，将形成的混合物在70℃加热18hr。加入盐酸(6N)直至PH＜3，终止反应。减压除去溶剂，浓缩物用己烷/EtOAc(4/1，80ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，800g)上用己烷/EtOAc(9/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物。NMR分析证明产物为三种异构体的混合物烯-异构体(XIVB)在δ6.43处、E-异构体(XIVA)在δ6.30处和Z-异构体(XIVC)在δ5.96处的的窄三重峰，三个峰的比为4.7/3.0/1.0。用多次液相色谱可将这些异构体分离。
实施例63(E)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-A)、1-(3，4-二氢化萘基)乙酸乙酯(CVII-B)和(Z)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-C)按照与实施例62的相同方法，但使用1-四氢化萘酮(CVI)代替1-二氢化茚酮(CVI)，得到标题化合物。NMR分析证明产物为三种酯的混合物E-异构体(CVII-A)在δ6.46、烯-异构体(CVII-B)在δ5.93处和Z-异构体(CVII-C)在δ5.81处的窄三重峰，三个峰的比为1.2/0.3/1.0。用反复液相色谱可将这些异构体分离。
实施例641-二氢化茚基乙酸乙酯(CVIII)在帕尔(Parr)振荡器中，在40psi的氢气压力下，将(E)-1-乙氧羰基亚甲基二氢化茚、1-茚基乙酸乙酯和(Z)-1-乙氧羰基亚甲基二氢化茚(CVII-A＋CVII-B＋CVII-C，实施例62，7.8g，38.5mmol)和钯/碳(10％，0.8g)在EtOAc(100ml)中在20-25℃氢化3hr。将混合物用折叠滤纸过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.24-7.14、4.17、3.64-1.62和1.28δ。
实施例651，2，3，4-四氢-1-萘基乙酸乙酯(CVIII)按照与实施例64相同的方法，但用(E)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，2，4-四氢化萘(CVII-A，实施例63)、1-(3，4-二氢化萘基)乙酸乙酯(CVII-B，实施例63)和(Z)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-C，实施例63)为原料，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7。25-7.05、4.16、3.38-3.30、2.83-1.64和1.27δ。
实施例661-二氢化茚基乙酸(CIX)将1-二氢化茚基乙酸乙酯(CVIII，实施例64，8.6g，42mmol)和NaOH(6N，35ml，210mmol)在甲醇(105ml)中的混合物在20-25℃搅拌3hr。减压除去甲醇，浓缩物用盐酸(6N)酸化至pH＜3。混合物用EtOAc(800ml)萃取。分出有机相，用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.28-7.15和3.68-1.62δ。
实施例671，2，3，4-四氢-1-萘基乙酸(CIX)按照与实施例66相同的方法，但用1，2，3，4-四氢-1-萘基乙酸乙酯(CVIII，实施例65)作原料，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.24-7.14和3.42-1.62δ。
实施例684-〔2-(二氢化茚-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXI)在N2气氛中、20-25℃，将1-二氢化茚基乙酸(CIX，实施例66，7.4g，42mmol)、三乙胺(29.3ml，210mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXV，13.3g，50.4mmol)在CH2Cl2(420ml)中的混合物搅拌。在10分钟内、20-25℃加入氰基膦酸二乙酯(12.7ml，80mmol)。搅拌3hr后，用NaOH(20％)终止反应，并用CH2Cl2(2×500ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。粗产物在EtOAc/CH3OH中结晶纯化。母液在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/EtOAc(1/2)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩，得到固体。合并两种固体，得到标题化合物。mp＝111-112℃，NMR(CDCl3，TMS)7.26-6.83、3.77和3.85-1.54δ。
实施例694-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXI)按照与实施例68相同的方式，但使用1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸(CIX，实施例67)为原料，得到标题化合物。mp＝133-134℃，NMR(CDCl3，TMS)7.24-7.14、4.17、3.64-1.62和1.28δ。
实施例704-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII)在N2气氛中，将LiAlH4(1.9g，50mmol)在THF(250ml)中的悬浮液冷却至-20℃。通过粉料漏斗慢慢加入AlCl3(6.7g，50mmol)，并将混合物搅拌10min。在10min内滴加入4-〔(二氢化茚-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXI，实施例68，8.76g，25mmol)在THF(100ml)中的混合物。将该混合物温热至0-5℃，并搅拌1hr。用NaOH(20％)终止反应，并用CH2Cl2(2×800ml)萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/EtOAc(1/2)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩，得到游离碱形式的标题化合物，将其转化成盐酸盐，并在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。mp237-239℃，NMR(CDCl3，TMS)7.80-6.92、3.84和4.82-1.50δ。
实施例714-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII)按照与实施例70相同的方法，但使用4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXI，实施例69)作原料，得到标题化合物。mp231-233℃，NMR(CDCl3，TMS)7.82-6.92、3.83和4.80-1.60δ。
实施例724-〔2-(二氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII)将二苯基膦(8.7ml，50mmol)在THF(60ml)中的溶液在N2下冷却至0℃，并用已烷中的正丁基锂(1.6M，31.3ml，50ml)处理。搅拌10min后，加入4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXII，实施例70，6.73g，20mmol)在THF(20ml)中的溶液。将该混合物回流24hr，用水终止反应，并用EtOAc(2×800ml)萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/丙酮(2/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱转化成盐酸盐，并在EtOAc/CH3OH中重结晶，得到标题化合物。mp215-216℃，NMR(DMSO-d6，TMS)7.30-6.68和3.68-1.60δ。
实施例734-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII)按照与实施例72相同的方法，但使用4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII，实施例71)作原料，得到标题化合物。mp263-265℃，NMR(DMSO-d6，TMS)7.28-6.68和3.64-1.55δ。
实施例744-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪二盐酸盐(CXII)将4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII，实施例73，0.97g，3mmol)、二甲氨基吡啶(0.04g，0.3mmol)、吡啶(6ml)在CH2Cl2(30ml)中的混合物冷却到-20℃，在5min内滴加入三氟甲磺酸酐(1.5ml)。然后将该混合物温热至0℃并搅拌1hr。用CH3OH(5ml)终止反应并搅拌1hr。混合物用CH2Cl2(800ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/丙酮(2/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱转化成盐酸盐，在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。mp198-199℃，NMR(CDCl3，TMS)7.26-6.94和3.90-1.60δ。
实施例754-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪二盐酸盐(CXII)按照与实施例74相同的方式，但使用4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII，实施例73)作原料，得到标题化合物。mp188-189℃，NMR(DMSO-d6，TMS)7.37-7.00和3.85-1.52δ。
实施例764-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧羰基)苯基哌嗪二盐酸盐(CXII)将4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪二盐酸盐(CXII，实施例74，6.5g，14.3mmol)、三乙胺(5ml，35.8mmol)、双(二苯基膦基)丙烷(0.78g，1.9mmol)和乙酸钯(0.31g，1.4mmol)在二甲基甲酰胺-甲醇(10/1)中的混合物在60℃用CO气体吹泡24hr。然后用饱和NaHCO3终止反应，并用叔丁基甲基醚/EtOAc(1/1)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/EtOAc(2/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩，得到游离碱。将该游离碱转化成盐酸盐，在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。mp220-221℃；NMR(DMSO-D6，TMS)7.85-7.07、3.79和4.03-1.62δ。
实施例774-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪(CXII)将4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧羰基)苯基哌嗪盐酸盐(CXII，实施例76，1.46g，4mmol)、甲酰胺(0.64ml，16mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在100℃加热。在5min内滴加入甲醇中的甲醇钠(1.84ml，8mmol)。将混合物搅拌3hr，用NaOH(20％，10ml)终止反应，然后用水(100ml)稀释。用CH2Cl2(800ml)萃取混合物，分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将固体在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。mp204-205℃，NMR(DMSO-D6，TMS)7.76-6.92和3.26-1.46δ。
实施例784-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氰基苯基)哌嗪(CXII)将4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基-1-(4-氨基羰基)苯基哌嗪(CXII，实施例77，0.7g，2mmol)、磷酰氯(0.93ml，10mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在80℃加热2hr。将混合物搅拌2hr，加入NaOH(20％)直至PH＞13，终止反应。混合物用EtOAc(800ml)萃取，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物在硅胶60(400g)上用己烷/EtOAc(1/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱转化成盐酸盐，在己烷/EOAc中结晶，得到标题化合物。mp157-158℃；NMR(CDCl6，TMS)7.62-6.92和3.94-1.46δ。
实施例79(E)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基羰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-A)、4-〔1-(3，4-二氢化萘基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-B)和(Z)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基羰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-C)向(E)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-A)、1-(3，4-二氢化萘基)乙酸乙酯(CVII-B)和(Z)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-C)〔实施例63，2∶1∶2，2.16g，10mmol)甲醇(25ml)中的混合物中加入NaOH(6N，8.3ml)。将混合物搅拌3hr。减压除去甲醇，浓缩物用盐酸(6N)酸化至PH＜3。混合物用EtOAc(800ml)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将浓缩物(2.0g)、三乙胺(7ml，50mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXV，3.17g，12mmol)在CH2Cl2(200ml)中于20-25℃在N2中搅拌。在10min内加入氰基膦酸二乙酯(3ml，20mmol)，并搅拌3hr。用NaOH(20％)终止反应，并用CH2Cl2(800ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。粗产物在硅胶60(230-400目，800g)上用己烷/丙酮(2/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩。极性最小的极分在己烷/EtOAc中结晶后，得到E-异构体(CXIV-A)，mp107-108℃，NMR(CDCl3，TMS)7.63-6.82、6.46、3.77、3.86/3.71、2.86/2.74和1.92-1.84δ。极性稍大的极分在己烷/EtOAc中结晶后，得到烯-异构体(CXIV-B)，mp133-134℃，NMR(CDCl3，TMS)7.21-5.82、5.93、3.77、3.83/3.59、3.54和3.03-2.28δ。极性最大的极分在己烷/EtOAc中结晶后，得到Z-异构体(CXIV-C)，mp128-129℃，NMR(CDCl3，TMS)7.48-6.72、5.81、3.79/3.38、3.75、3.38-2.48和2.03-1.94δ。
实施例80(E)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基甲基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXV-A)在N2中，将LiAlH4(0.15g，4mmol)在THF(20ml)中的悬浮液冷却至-20℃。用粉料漏斗慢慢加入AlCl3(0.53g，4mmol)，将混合物搅拌10min。用10min滴加入(E)-4-〔1(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基羰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-A，实施例79，0.73g，2mmol)在THF(10ml)中的溶液。将混合物温热至0-5℃，并搅拌1hr。用NaOH(20％)终止反应，并用CH2Cl2(2×800ml)萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/丙酮(4/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分(TLC测定)并减压浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱转化成盐酸盐，在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。mp215-216℃；NMR(CDCl3，TMS)7.84-6.90、6.27、4.73、3.84和4.34-1.85δ。
实施例814-〔2-(3，4-二氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXV-B)按照与实施例80相同的方法，但使用4-〔1-(3，4-二氢化萘基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-B，实施例79)为原料，得到标题化合物。mp221-222℃；NMR(CDCl3，TMS)7.92-6.90、6.07、4.77、3.84和4.42-2.22δ。
实施例82(Z)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基羰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXV-C)按照与实施例80相同的方法，但使用(Z)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基羰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-C，实施例79)为原料，得到标题化合物。mp211-212℃；NMR(CDCl3，TMS)7.80-6.90、5.82、4.77、3.82和4.20-1.92δ。
实施例83使用洋葱假单胞菌脂酶得到(-)-(异色满-1-基)乙酸(LV)向(±)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LIV)在PH为7的磷酸盐缓冲溶液(0.048g/ml)中的悬浮液中加入等重量的PS-30(洋葱假单胞菌，Amano Corporation)脂酶。将内容物在28℃、180rpm下振荡24hr。然后，用盐酸(10％)将反应混合物酸化至PH＜4，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用饱和Na2CO3溶液洗涤两次，将合并的碱洗涤液用盐酸(10％)酸化，得到的酸性溶液用EtOAc彻底萃取。EtOAc萃取液用MgSO4干燥并浓缩，得到粗(-)-酸。在甲基叔丁基醚中结晶，得到标题化合物。〔α〕25-132°，c＝0.8(在CH2Cl2中)实施例844-〔2-(茚-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(×CXIV-B)按照与实施例79相同的方式，但使用1-茚基乙酸乙酯(CVIIB，实施例62)作原料，得到标题化合物。mp123-125℃；NMR(CDCl3，TMS)7.48-6.81、6.34、3.84、3.76、3.69、3.60-2.95δ。
实施例854-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟苯基)哌嗪(CXV-B)按照与实施例72相同的方法，但使用4-〔(茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXV-B，实施例89)为原料，得到标题化合物。mp228 ℃；NMR(DMSO-d6)7.39-6.54、6.23和3.60-2.78δ。
实施例862-(茚-1-基)乙醇(CXVI-B)将LiAlH4(2.8g，74mmol)在THF(75ml)中的悬浮液冷却至0-5℃，用5分钟滴加入1-茚基乙酸乙酯(CVII-B，实施例62)在THF(75ml)中的溶液。将混合物搅拌3hr。用盐酸(6N)×终止反应，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，400g)上用己烷/EtOAc(2/1)洗脱层析提纯。合并适宜级分并浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3，TMS)7.48-7.14、6.33、3.92-3.89、3.35和3.04-2.99δ。
实施例874-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪(CXV-B)将2-(茚-1-基)乙醇(CXVI-B，实施例86，0.8g，5mmol)、二甲氨基吡啶(0.02g，0.2mmol)和三乙胺(1.7ml，12.5mmol)在THF(10ml)中的混合物冷却至0℃，并滴加入甲磺酰氯(0.43ml，5.5mmol)。45min后，加入4-(哌嗪基)苯甲酰胺(LXV，1.23g，6mmol)、二异丙基乙胺(1.0ml，6mmol)和乙二醇(10ml)，并在85℃加热60hr。混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。分出有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在EtOAc中结晶，得到标题化合物。mp207℃；NMR(CDCl3，TMS)7.75-6.90，6.28和3.39-2.68δ。
实施例884-〔1-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(CXII)在N2中，将4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXI，实施例69，0.55g，1.5mmol)在THF/乙醚(3/1，40ml)中的溶液冷却到0-5℃。用2min滴加入乙醚中的甲基溴化镁(3M，5ml，15mmol)。使混合物温热至20-25℃并搅拌18hr。然后将混合物再次冷却到0-5℃，并一次性加入氰基硼氢化钠(1.4g，15mmol)。然后将混合物用乙酸(5ml)和甲醇(30ml)的混合物处理，并在20-25℃搅拌18hr。然后将混合物再次冷却到0-5℃，并一次性加入氰基硼氢化钠(1.4g，15mmol)。然后将混合物用乙酸(5ml)和甲醇(30ml)的混合物处理，并在20-25℃搅拌18hr。加入NaOH(20％)直至PH为13，终止反应，然后用CH2Cl2(2×800ml)萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。浓缩物在硅胶60(230-400目，600g)上用己烷/EtOAc(2/1)洗脱，进行液相色谱提纯。合并适宜级分并减压浓缩，得到标题化合物的游离碱。分离Rf不同的两种非对映体。将这些非对映体转化成盐酸盐，在EtOAc/CH3OH中结晶，得到标题化合物。非对映体Amp224-225℃；NMR(CDCl3，TMS)7.86-6.97、3.83、5.10-1.68和1.62δ；非对映体Bmp228-229℃；NMR(CDCl3，TMS)7.88-6.95，3.84，5.02-1.78和1.64δ。
实施例894-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXV-B)按照与实施例80相同的方式，但使用4-〔(茚-1-基)乙酰基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CXIV-B，实施例84)为原料，得到标题化合物。mp220-221℃；NMR(DMSO-d6，TMS)7.61-6.92、6.44、3.75和3.82-3.10δ。
实施例911-(4-氟苯基)-4-〔2-(4-甲基-7-苯基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXVI)将2-(4-苯基)苯基-1-丙醇(1.49g)和3-氯代丙醛缩二乙醇(1当量)在硝基甲烷中的混合物(0.1M)冷却到0℃，并滴加入TiCl4(2当量，CH2Cl2中的1.0M溶液)进行处理。将反应升温至60℃，并在此温度下保持，直至TLC显示原料醇已不存在(2-18hr)。然后将反应混合物倒入盐酸(1N)中，加入盐水，用CH2Cl2萃取(2X)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗产物，将其用硅胶色谱提纯，得到2-(4-甲基-7-苯基异色满-1-基)乙基氯(LXIV)。
按照与实施例1相同的方法，但使用2-(4-甲基-7-苯基异色满-1-基)乙基氯(LXIV，286mg)将对-氟苯基哌嗪烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为182-184℃。
实施例921-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基-7-苯基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例1相同的方法，但使用2-(4-甲基-7-苯基异色满-1-基)乙基氯(LXIV，实施例91，286mg)，将对-甲氧基苯基哌嗪烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为181-183℃。
实施例93顺-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(3-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例91相同的方法，但将1-苯基-2-丙醇(XLIX，409mg)转化成可分离的两种非对映体氯化异色满2-(3-甲基异色满-1-基)乙基氯(LXIV)的混合物。按照实施例1的方法，用顺-2-(3-甲基异色满-1-基)乙基氯(LXIV，237mg)将对氟苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp220-221.5℃。
实施例94反-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(3-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照实施例1的方法，用实施例93制备的占少量的氯化异色满异构体、即反-2-(3-甲基异色满-1-基)乙基氯(LXIV，146mg)将对氟苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物。其二盐酸盐的mp为237-238℃。
实施例951-(4-氟苯基)-4-〔2-(4-苯基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例91基本相同的方式，略作变动，将2，2-二苯基-1-乙醇(XLIX，595mg)转化成氯化异色满、即2-(4-苯基异色满-1-基)乙基氯(LXIV)。按照与实施例1基本相同的方式，略作变动，用该2-(4-苯基异色满-1-基)乙基氯(LXIV，200mg)将对氟苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为220-221℃(在177℃变黑)。
实施例96顺-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(1，2，3，4，6，10b-六氢-4aH-苯并〔C 〕色烯-6-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例91基本相同的方式，略作变动，将反-2-苯基环己醇(1.41g)转化成可分离的两种非对映体氯化异色满、即2-(1，2，3，4，6，10b-六氢-4aH-苯并〔C〕色烯-6-基)乙基氯(LXIV)的混合物。按照与实施例1基本相同的方式，略作变动，用得到的主要异构体(693mg)将对氟苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为220-223℃。
实施例97反-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(1，2，3，4，6，10b-六氢-4aH-苯并〔C〕色烯-6-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例6基本相同的方式，略作变动，用反-2-(1，2，3，4，6，10b-六氢-4aH-苯并〔C〕色烯-6-基)乙基氯(LXIV，实施例96，占少量的氯化异色满异构体)将对氟苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为246-248℃。
实施例981-(4-氟苯基)-4-〔2-(3，7，8，9，10，10a-六氢-2-氧杂环庚〔d，e〕萘-3-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例91基本相同的方式，略作变动，将1-羟甲基苯并环庚烷(XLIX」1.76g)转化成相应的氯化异色满、即2-(3，7，8，9，10，10a-六氢-1H-2-氧杂环庚〔d，e〕萘-3-基)乙基氯(LXIV)。按照与实施例1基本相同的方式，略作变动，用2-(3，7，8，9，10，10a-六氢-1H-2-氧杂环庚〔d，e〕萘-3-基)乙基氯(LXIV，450mg)将对-氟苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为237-240。
实施例991-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(3，7，8，9，10，10a六氢-1H-2-氧杂环庚de〕萘-3-基)乙基〕哌嗪(LXVI)按照与实施例1基本相同的方式，略作变动，用2-(3，7，8，9，10，10a-六氢-1H-2-氧杂环庚〔d，e〕萘-3-基)乙基氯(LXIV，实施例98，450mg)将对-甲氧基苯基哌嗪(V)烷基化，得到标题化合物，其二盐酸盐的mp为213-216℃，实施例1001-(4-甲氧基苯基)4-〔2-(5-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV)按照与实施例45(步骤1)基本相同的方式，略作变动，将2-(邻-溴苯基)-1-乙醇(XLIX，3.3g)转化成2-(5-溴异色满-1-基)乙酸乙酯(LXXI)。按照与实施例45(步骤2)基本相同的方式，略作变动，将2-(5-溴异色满-1-基)乙酸乙酯(LXXI，1.0g)水解成相应的酸、2-(5-溴异色满-1-基)乙酸(LXXII)。将该酸(LXXII，740mg)，与对-甲氧基苯基哌嗪(V)偶联，将形成的酰胺1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXXIII，1.10g)用实施例50的方法还原，得到标题化合物，mp105-106℃。
实施例101
1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV)按照与实施例100基本相同的方式，但用2-(对-溴苯基)-1-乙醇(XLIX，2.0g)作原料，得到标题化合物。mp78-79℃；HRMS430.1248(理论值430.1256)。
实施例1021-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVII)将叔丁基锂(2当量，1.7M，在己烷中)在THF(2ml/mmol溴化物)中的混合物在-78℃冷却10min，然后在10min内向其中滴加THF(4ml/mmol)中的1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV，实施例100)。用注射器一次性加入新蒸三甲硅基异氰酸酯(1.5当量)在二噁烷(4体积当量)中的溶液。15分钟后，移去冷却浴，将混合物温热至20-25℃。向反应混合物中加入NH4Cl，减压蒸去有机物，水残余物用CH2Cl2萃取2次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶闪色谱提纯。这样，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV，实施例100，345mg)被转化成相应的酰胺、即标题化合物，mp185-186℃。
实施例1031-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVII)按照与实施例102基本相同的方式，略作变动，将1-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI，实施例22，335mg)转化成标题化合物，mp180-182℃。
实施例1041-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-三甲硅基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV)在进行实施例103所述的反应(295mg的量)时，省去作为助溶剂的二恶烷，得到二种其它化合物，其中之一为标题化合物(三甲硅基衍生物)，mp78-80℃。
实施例1051-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-氰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV)在进行实施例103所述的反应(295mg的量)时，省去作为助溶剂的二恶烷，得到二种其它化合物，其中之一为标题化合物(腈衍生物)，mp86-88℃。
实施例1061-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVII)按照与实施例102基本相同的方式，但使用1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXIV，实施例101)，得到标题化合物，mp178-180℃。
实施例1071-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(CXXV)步骤1将邻碘苯甲酸甲酯(9.17g)、炔丙基醇(3.06ml)和二乙胺(90ml)的混合物用双(三苯膦)氯化钯(1.23g)和碘化酮(333mg)处理，在N2中、20-25℃搅拌18hr。过滤反应混合物并浓缩。将残余物在水和CH2Cl2之间分配。合并的有机相用盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用硅胶色谱提纯，得到邻-(1-羟基-2-丙炔-3-基)苯甲酸甲酯(CXIX)。
步骤2将邻-(1-羟基-2-丙炔-3-基)苯甲酸甲酯(CXIX，5.91g)在甲醇(60ml)中的混合物在40psi氢气压力下氢化9hr，共消耗900mgH2。在该反应过程中，分三等份加入钯/碳(10％)。将反应混合物过滤并浓缩，得到饱和的酯、邻-(1-羟丙-3-基)苯甲酸甲酯(CXXI)。
步骤3将邻-(1-羟丙-3-基)苯甲酸甲酯(CXXI，1.94g)在THF中的混合物冷却至-78℃，并用乙酸叔丁酯的烯醇锂(由二异丙基胺化锂产生)滴加处理。将反应升温至0℃，保持2.5hr，然后加入冷的盐酸，并被分配进入EtOAc中。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物，将其用硅胶色谱提纯。合并适宜级分并浓缩，得到邻-(3-羟丙基)苯甲酰基乙酸ε-丁酯(CXII)。
步骤4将邻-(3-羟丙基)苯甲酰基乙酸ε-丁酯(CXII，14.56g)在CH2Cl2中的混合物冷却至-78℃，并用三乙基硅烷(83.5ml)处理，随后滴加入三氟甲磺酸三甲硅基酯(10.1ml)。使反应在0℃进行20min，用三氟乙酸(8.06ml)处理，在20-25℃再搅拌20min，此刻将其转移至分液漏斗中，用NaOH(1M)洗涤三次。合并的碱相用浓盐酸调节至PH＝1，并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩成油，将其用硅胶色谱纯化，得到(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙酸(CXXIII)。
步骤5按照与实施例50基本相同的方式，略作变动，用(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙酸(CXXIII，619mg)将对甲氧基苯基哌嗪酰化，将形成的酰胺、即1-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙酰基哌嗪(CXXIV，1.07g)用实施例50的方法还原，得到粗产物。将该粗产物溶于乙醚(30ml)和甲醇(3ml)中，用HCl气体处理，形成盐，将其在CH3OH/EtOAc中重结晶，得到标题化合物，mp217.0-219.0℃(未校正，分解)。
实施例1081-(4-氟苯基)-4-〔2-(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙基〕哌嗪(CXXV)按照与实施例50基本相同的方式，略作变动，用(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙酸(CXXIII，实施例107-步骤4,619mg)将对一氟苯基哌嗪酰化，将得到的酰胺、即1-(4-氟苯基)-4-(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙酰基哌嗪(CXXIV，368mg)用实施例50的方法还原。将粗产物溶于乙醚(30ml)和甲醇(30ml)中，并用HCl气体处理，将粗产物盐在CH3OH/EtOAc中重结晶，得到标题化合物，mp204.5-205.5℃(未校正，分解)。
实施例109(-)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI)按照实施例48的方法，但使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)代替4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV)，得到标题化合物。mp218-223℃；〔α〕-50(c0.95，CH2Cl2)。
实施例110(+)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(LXXXI)按照与实施例48基本相同的方式，但使用含有一些(-)-(异色满-1-基)乙酸杂质的(+)-(异色满-1-基)乙酸〔按实施例45-步骤3的方法制备，但使用S-(-)-α-甲基苯甲胺代替R-(+)-α-甲基苯甲胺〕代替(-)-(异色满-1-基)乙酸(LXI，实施例45-步骤3)，并且使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(XI)代替4-(哌嗪-1-基)苯甲胺(IV)，得到标题化合物。mp210-216℃；〔α〕＋42(c，0.99，CH2Cl2)。
实施例1112-溴苯乙醇(CXXXIX)将2-溴苯乙酸(CXXXVIII，34.7g，161mmol)溶于THF(200ml)中，并冷却至0℃。慢慢加入硼烷-二甲基硫(1.5当量，24ml，10M的溶液)。不再挥发气体后，移去冰浴，并将混合物在25℃搅拌过夜。然后，将该混合物置于冰浴中，并小心加入盐酸(2N，150ml)。加入水(200ml)，将混合物搅拌30min，在后用乙醚(250ml)萃取。有机相用水(2×150ml)、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥，随后过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。通过HPLC呈现单峰(8.23min的保留时间)；NMR(300MHz，CDCl3)7.55、7.26、7.09、3.88、3.03、1.53；IR(薄膜)3350、1471、1439、1040cm-1；高分辩MS，计算值为199.9837，实测值为199.9873。
实施例1122-(2-羟乙基)肉桂酸乙酯(CXXX)在空气中称取三苯基膦(9mol％，44.8g，171mmol)和乙酸钯(4mol％，17.0g，76mmol)，并加到2-溴苯乙醇(CXXIX，实施例111，383g，1.9mol)中。将反应瓶中完全充满N2，并保持一定的N2压力。用注射器加入DMF(1ml/6mmol溶质，316ml)，随后加入三乙胺(1.1当量，290.7ml，2.1mol)和丙烯酸乙酯(1.1当量，283ml，2.1mol)。将反应瓶在蒸汽浴上加热。随后反应的进行，开始时的剧烈回流逐渐减弱，溶液温度也逐渐从＜100℃升至110℃。4hr后，HPLC显示反应已完全。将混合物冷却并搅拌过夜。混合物冷却后出现晶体。搅拌下加入甲基叔丁基醚(MTB，400ml)，随后加入己烷(600ml)和硅藻土(100g)。将该淤浆经过烧结玻璃漏斗过滤，固体用MTB/己烷(1/2)洗涤。减压除去溶剂后，将含极少量杂质(H-NMR的芳香区域显示)的该产物与另一次497mmol量的操作得到的产物合并，并溶于MTB(1.5升)，用盐酸(1N，800ml)、水(2×800ml)、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥(30min)，随后用烧结玻璃漏斗通过200目硅胶(800g)直接过滤，再用MTB洗涤硅胶，直至TLC检测显示已没有产品。加入甲苯(100ml)，将残余水共沸蒸出，并减压蒸去溶剂。通过硅胶更小心地过滤，得到标题化合物。NMR(300MHz，CDCl3)8.0、7.59、7.31、6.38、4.27、3。83、3.04、1.34；IR(薄膜)3417、1712、1632、1316、1179cm-1；高分辨MS，计算值220.1099，实测值220.1105。
实施例1132-(异色满-1-基)乙酸乙酯(CXXXI)将2-(2-羟乙基)肉桂酸乙酯(CXXX，实施例112，理论上2.40mol)溶于THF(2.4升)中，并冷却至0℃。用注射器加入叔丁醇钾(5mol％，120mol的1M THF溶液)。5分钟后，HPLC显示环化已完全。加入乙酸(6mol％，8.2ml，144mmol)。通过约300g的200目硅胶将淤浆过滤。减压蒸去溶剂直至约剩下0.5升的THF。加入硅藻土(100g)，随后加入己烷(4.5升)。将该淤浆经过200目硅胶(400g)过滤，用THF/己烷(1/9)洗涤至不再能洗出产品(TLC检测)。除去溶剂，得到标题化合物。小心地通过硅胶过滤，得到标题化合物的分析样品。NMR(300MHz，CDCl3)7.1-7.2、7.05、5.26、4.23、4.12、3.83、3.0-2.7、1.28；高分辩MS，计算值220.1099，实测值220.1105。
实施例114(+)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LVI)的外消旋化将从用洋葱假单胞菌催化动力学拆分法(参见实施例83)得到的对映体比为92/8的粗(+)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LVI，21.4g，97.2mmol)〔用HPLC测量为约81％纯，但用H-NMR测量几乎为基线纯的〕溶于THF(97ml)中，并冷却至0℃。用注射器加入叔丁醇钾(5mol％，4.8ml)，将溶液搅拌10min。向其中加入乙醇(6mol％，0.33ml)来终止反应，减压除去溶剂。加入THF(25ml)，随后加入己烷(200ml)。将淤浆通过200目硅胶(100g)过滤，用THF/己烷(1/9)洗涤至不再能洗出产物(TLC检测显示)，HPLC检测的纯度为86％。除去1等份，并用LiAlH4在THF中于25℃还原成醇。将该醇在装有手性固定相的柱上用异丙醇/己烷(10/90)洗脱，进行HPLC分析，证明对映体之比为1/1。衍生于(+)-异色满酯的醇的洗出时间为9.07min，而衍生于(-)-异色满酯的醇的洗出时间为11.35min。
实施例115使用洋葱假单胞菌脂酶得到(-)-(异色满-1-基)乙酸(LV)向(±)-(异色满-1-基)乙酸乙酯(LIV)在PH为7的磷酸盐缓冲溶液(0.048g/ml)中的悬浮液中加入10％重量的PS-30(洋葱假单胞菌，Amano Corporation)脂酶。将内容物在28℃、180rpm下振荡24hr。然后，用盐酸(10％)将反应混合物酸化至PH＜4，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用饱和Na2CO3溶液洗涤两次，将合并的碱洗涤液用盐酸(10％)酸化，得到的酸性溶液用EtOAc彻底萃取。EtOAc萃取液用MgSO4干燥并浓缩，得到粗(-)-酸。在甲基叔丁基醚中结晶，得到标题化合物。
实施例116(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸(CIX)按照与实施例83相同的方式，但使用(±)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸乙酯(CVIII，实施例65)作原料，得到标题化合物。〔α〕25＋2°(c＝2.5，CH3OH)。
实施例117
(-)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸乙酯(CVIII)从用脂酶水解(实施例116)回收的未水解酯、即乙酸乙酯层中，在用Na2CO3水溶液洗涤后，回收并提纯，得到富(-)-对映体的标题化合物。〔α〕25-2°(C＝1.38。CH3OH)。
实施例118(±)-、(+)-和(-)-4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺的盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐(CXII)按照与实施例86相同的方式，但使用(±)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸乙酯(CVIII，实施例65)作原料，得到(±〕-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙醇(CX)。
按照与实施例87相同的方式，但使用醇(CX)作原料，将其转化成相应的甲磺酸酯(CXIII)。
将该甲磺酸酯(2.5g，10mmol)在4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV，实施例47，2.5g，12mmol)、二异丙基乙胺(3.5ml，20mmol)、乙二醇(30ml)和THF(30ml)的混合物中在90℃加热18hr。将混合物冷却至20-25℃，用水稀释，分出形成的固体。在CH3OH/THF/EtOAc中结晶，得到外消旋化的标题化合物，mp217℃，NMR(DMSO-d6，TMS)7.73-6.89、3.25和2.92-1.62δ。
根据实施例49的方法制备盐。盐酸盐mp230℃，马来酸盐的mp231℃，富马酸盐的mp193℃，甲磺酸盐的mp212℃。
重复上述各步骤，但使用(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸(CIX，实施例116)作原料，得到(+)-对映体，mp221。根据实施例49的方法制备盐，甲磺酸盐的〔α〕D25为+3°(C＝0.87，CH3OH)。
重复上述各步骤，但使用(-)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸乙酯(CIX，实施例117)作原料，得到(-)-对映体，mp221℃。根据实施例49的方法制备盐，甲磺酸盐的〔α〕D25为-4°(C＝0.98，CH3OH)。
实施例119(±)-、(+)和(-)-4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，其盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、洒石酸盐和柠檬酸盐(CXII)按照实施例118的方法，但使用(±)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸乙酯(CVIII，实施例65)作原料，并使用4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV)代替4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV)，得到外消旋化的标题化合物，mp221℃，NMR(DMSO-d6，TMS)7.61-7.00、3.32-3.24、2.92-1.60δ。
根据实施例49的方法制备盐。盐酸盐的mp284℃，马来酸盐的mp133℃，富马酸盐的mp221℃，甲磺酸盐的mp162℃。
重复上述步骤，但使用(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸(CIX，实施例116)作原料，得到(+)-对映体，mp197℃。根据实施例49的方法制得盐，马来酸盐的mp为177℃，富马酸盐的mp为221，甲磺酸盐的mp194、〔α〕D25＋3.3°(c＝2.7，甲醇)，丙二酸盐的mp158℃，乳酸盐的mp为174，对甲苯磺酸盐的mp为278℃，酒石酸盐的mp＞240℃(分解)，柠檬酸盐的mp152℃。
重复上述步骤，但使用(-)-1，2，3，4-四氢-1-萘乙酸乙酯(CVIII，实施例117)作原料，得到(-)-对映体，mp196℃。根据实施例49的方法制得盐，甲磺酸盐的〔α〕D25为-3°(c＝0.95，CH3OH)。
实施例1204-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺(CXV-B)将(E)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-A)、(3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(CVII-B)和(Z)-1-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢化萘(CVII-C，实施例63，10.8g，50mmol)的混合物在甲醇钠(250mmol/CH3OH，300ml)中回流24小时。加入水(50ml)并搅拌5hr。混合物用盐酸(6N)酸化至PH＜3，浓缩并用EtOAc萃取。粗产物在EtOAc/己烷中结晶，mp104-105℃、NMR(CDCl3，TMS)6.0δ证明该化合物为3，4-二氢-1-萘乙酸。
按照实施例86的方法，但用上述酸为原料，得到2-(3，4-二氢-1-萘基)乙醇(CXVI-B)。
按照实施例87的方法，但用上述醇作原料，将其转化成甲磺酸酯(CXVII-B)。
按照实施例118的方法制得标题化合物，mp216℃。
实施例1214-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺(CXV-B)按照实施例119的方法，但使用2-(3，4-二氢-1-萘基)乙醇(CXVI-B)(实施例120)作原料，得到标题化合物，mp222℃。
实施例1224-〔4-〔2-(茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(CXV-B)按照实施例87的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV)代替4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV)，得到标题化合物，mp181℃。
实施例1234-〔4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(CXII)按照实施例86的方法，但使用1-二氢化茚乙酸乙酯(CVIII，实施例64)为原料，得到2-(二氢化茚-1-基)乙醇(CX)。
按照实施例87的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV)代替4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV)，得到标题化合物，mp224℃。
实施例1241-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与3，4-二氯苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，1.66mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。HRMS(C21H23N2O1Br1Cl2)计算值＝468.0371，实测值＝418.0363。
实施例1251-(4-氟苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与4-氟苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(4-氟苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，1.64mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。HRMS(C21H24N2O1Br1F1)计算值＝418.1056，实测值＝418.1057。
实施例1261-(2-乙氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与2-乙氧基苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(2-乙氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，3.7mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。
IR(纯净)2816，1501，1480，1448，1240，1143，1124，1046，1110 and 748cm-1；NMR(300 MHz，CDCl3)7.31-7.26，7.00-6.90，6.85-6.83，4.78，4.14-4.03，3.78-3.70，3.13，3.00-2.90，2.13，1.99，1.45；CMR(75MHz，CDCl3)151.37，141.19，137.0，136.1，131.5，129.1，126.4，122.5，120.8，119.8，117.9，112.2，74.2，63.4，62.6，54.6，53.5，50.4，33.0，28.7和14.8δ；HRMS计算值C23H29N2O2Br1＝444.1413，实测值＝444.1400。
实施例1271-(4-甲基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与4-甲基苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(4-甲基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，1.49mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26，7.07，6.97，6.84，4.78，4.14-3.07，3.78-3.69，3.16，2.94，2.7-2.48，2.26，2.15-1.90δ；CMR(75MHz，CDCl3)149.0，136.9，136.1，131.4，129.4，129.0，128.9，126.3，119.8，116.1，74.1，62.6，54.4，53.2，49.5，33.028.6和20.2δ.
实施例1281-(4-氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与4-氯苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(4-氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，1.39mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。
mp94-96°；IR(mull)1500，1483，1448，1248，1242，1152，1144，1113，1102，815cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26，7.19，6.97，6.83，4.78，4.14-4.07，3.78-3.69，3.16，3.00-2.90，2.7-2.48，2.15-1.90；CMR(75MHz，CDCl3)149.6，137.1，136.0，131.4，129.1，128.7，126.3，124.6，120.0，116.9，74.0，62.6，54.3，53.3，53.0，48.9，33.0和28.68.
实施例1291-(4-苯甲氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVl)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与4-苯甲氧基苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(4-苯甲氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，7.23mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。mp87-90。
实施例1301-(4-丁氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI)将(6-溴异色满-1-基)乙酸(实施例22，LXVIII)与4-丁氧基苯基哌嗪(XI)偶联，将得到的酰胺、即1-(4-丁氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)〕乙酰基哌嗪(LXIII，4.2mmol)按照实施例50的方法还原，得到标题化合物。NMR(300MHz，CDCl3)7.32、7.06、6.85、4.80、4.13-4.08、3.71、3.28、3.10-2.72、2.65、2.40、2.22、1.74、1.46、1.25和0.96δ。
实施例1311-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例102的方法，但使用1-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI，实施例124，0.63mmol)，得到标题化合物。HRMS(C22H26N3F1O2)计算值＝433.1324，实测值＝433.1325。
实施例1321-(4-氟苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例102的方法，但使用1-(4-氟苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI，实施例125，0.62mmol)，得到标题化合物。HRMS(C22H26N3F1O2)计算值＝383.2009，实测值＝383.2010。
实施例1331-(2-乙氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-l-基)乙基〕哌嗪(CXVII)向干燥的25ml圆底烧瓶中加入THF(2ml)并冷却至-78℃。用注射器一次性加入己烷中的叔丁基锂(1.6M，1.18ml，2mmol)并搅拌5min。用套管加1-(2-乙氧基苯基)-4-〔2(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI，实施例126)在THF(3ml)中的溶液，再搅拌10min。用干燥CO2气体将反应混合物吹泡10min，此间保持在干冰/丙酮冷却浴中。将反应混合物温热至20-25℃。气体停止逸出时，用注射器滴加入草酰氯(0.13ml，1.5mmol)，随后加入DMF(4滴)。搅拌2小时后，将反应混合物倒入NH4Cl(40ml)中，用等体积的CH2Cl2萃取2次，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。浓缩物用闪色谱〔硅胶，25g；用CH3OH/EtOAc(10/90)洗脱〕提纯，得到含杂质的产品。在CH2Cl2和己烷中研制除去杂质，得到一油状物，用醚中的HCl将其转化成盐酸盐，得到标题化合物。mp208-210℃；HRMS(C24H31N3O3)计算值＝409.2365，实测值＝409.2364。
实施例1341-(4-甲基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)向装有Claisen冷凝器、水冷凝器和软管接管的烘干的5ml微形管中。加入1-(4-甲基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI，实施例127，103mg，0.25mmol)、乙酸钯(98％，2.9mg，0.012mmol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(97％，6.4mg，0.015mmol)。向微形管中加入CO气体，用注射器加入DMF(0.62ml)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(98％，0.38ml，1.8mmol)和二异丙基乙胺(0.087ml，0.5mmol)。用18hr将混合物加热至100℃。冷却至20-25℃后，反应混合物分成2相。将反应混合物倒入CH2Cl2(PH＝12)中。用NaOH溶液(1N)洗涤1次。有机相减压浓缩，除去过量溶剂和反应试剂。将残余物再溶于CH2Cl2中，用盐酸(1N)洗涤2次。合并酸性水相，用浓NaOH溶液(PH＞14)使之呈碱性。碱性混合物用CH2Cl2洗涤4次，合并有机相并浓缩。从粗产品中结晶出产品，母液用闪色谱〔硅胶，13g；用CH3OH/EtOAc(10/90)洗脱〕提纯，又得到一些标题化合物。HRMS(C23H29N3O2)计算值379.2260，实测值＝379.2269。
实施例1351-(4-氯苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例134的方法，但使用1-(4-氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI，实施例128，108mg，0.25mmol)，得到标题化合物。mp169-171℃。
实施例1361-(4-苯甲氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例134的方法，但使用1-(4-苯甲氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVI，实施例129，108mg，0.25mmol)，得到标题化合物。
NMR(300 MHz，CDCl3)7.58，7.43-7.30，7.15，6.90，6.20-5.80，5.0，4.87，4.18-4.10，3.81-3.73，3.10，3.0，2.75，2.65-2.54，2.15，2.05；CMR(75MHz.CDCl3)169.0，152.9，145.8，142.3，137.3，134.5，131.3，128.5，128.1，127.8，127.4，125.0，124.9，118.0，115.5，74.5，70.4，62.8，54.6，53.4，50.4，33.1和29.0δ.
实施例1371-(4-丁氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例134的方法，但使用1-(4-丁氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXXVl，实施例130，108mg，0.25mmol)，得到标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)7.60，7.18，6.86，6.20-5.80，4.85，4.15，3.90，3.77，3.10，2.96，2.80-2.50，2.15，2.05，1.74，1.48 and 0.96δ；CMR(75MHz，CDCl3)169.1，160.8，153.4，145.6，142.4，134.6，131.3，130.3，128.2，127.6，125.1，125.0，118.1.115.1，74.5，68.1，62.9，54.7，53.5，50.6，41.4，33.2，31.5，29.0，19.3和13.9δ.
实施例1381-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-甲氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例133的方法，但使用1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXI，实施例22，1.08g)，作原料，并且使用甲胺气体代替NH4Cl溶液，得到标题化合物。mp174-176℃。
实施例1391-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-二甲氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪(CXVII)按照实施例133的方法，但使用1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪(LXXI，实施例22，1.08g)作原料，并使用二甲胺气体代替NH4Cl水溶液，得到标题化合物。mp94-96℃。
实施例140(S)-(-)-3-溴-4-〔4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)
按照实施例49的方法，将2-(6-溴异色满-1-基)乙醇(LXXIX，0.399g)与3-溴-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺盐酸盐〔VIII，方案C，0.544g；根据实施例37的方法，但用4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV)代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪制备〕化合，得到标题化合物。mp206-208℃；MS(m/z)557和559；IR(矿物油)1165、1338、1450、616、1586和731cm-1。
实施例141N-乙酰基-(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)将(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(实施例49，0.203g)在DMF(2ml)中搅拌，加入三乙胺(0.211ml)和乙酰氯(0.108ml)。将混合物在20-25℃搅拌1hr，然后在50℃搅拌4天。冷却后，将混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，将残余物层析〔硅胶；EtOAc/CH2Cl2(20/80)〕提纯，在CH3OH/CH2Cl2/己烷中结晶后得到标题化合物。mp160-161℃；MS(m/z)443；IR(矿物油)1593、1157、1094、1136和1109cm-1。
实施例142(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基〕苯甲酰胺(LXXXI)按照实施例48的方法，使用(-)-异色满基乙酸(LXI，实施例45，0.346g)和4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺〔(IV)，0.462g；用实施例47-步骤1的方法由4-氟苯甲酰胺(III)和顺-2，6-二甲基哌嗪(II，Aldrich)制备〕制得标题化合物。mp206-207℃；MS(m/z)393；IR(矿物油)1640、1607、1246、3383、1402、1395、1422、1112和1332cm-1。
实施例143(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例49的方法，使用2-(异色满-1-基)乙醇的甲磺酸酯(LXXX，0.412g)和4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺〔(IV)，0.433g；用实施例47的方法由4-氟苯磺酰胺(III)和顺-2，6-二甲基哌嗪(II，Aldrich)制备〕制得标题化合物。mp170-175℃(分解)；MS(m/z)429；IR(矿物油)1153、1596、1325、1162和1096cm-1。
实施例144(±)-4-〔4-〔2-(6-氟异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例49的方法，但使用(±)-(6-氟异色满-1-基)乙醇(LXXIX，1.61g)作原料，并且产品用CH2Cl2萃取，而不是用水沉淀，得到标题化合物。其游离碱的mp为229-232℃；MS(m/z)419；IR(矿物油)1156、1334、1499、1234和1595cm-1；甲磺酸盐的mp为220-203℃，IR(矿物油)1155、1042、1218、1323和1105cm-1。
实施例145
(±)-4-〔4-〔2-(7-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例49的方法，但使用(±)-(7-甲基异色满-1-基)乙醇(LXXIX，2.20g)作原料，并且产品用CH2Cl2萃取，而不是用水沉淀，得到标题化合物。其游离碱的mp为228-229℃；MS(m/z)415；IR(矿物油)1155、1332、829、1596和1114cm-1；甲磺酸盐的mp为227-229℃。
实施例146(±)-4-〔4-〔2-(6-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例49的方法，但使用(±)-(6-甲基异色满-1-基)乙醇(LXXIX，2.20g)作原料，并且产品用CH2Cl2萃取，而不是用水沉淀，得到标题化合物。mp为221-212℃；MS(m/z)415；IR(矿物油)1157、1334、1596、1096和831cm-1。
实施例147(R)-(+)-2-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺(LXXXI)按照实施例49的方法，将2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX，(+)-对映体，0.6032g)和2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV，0.8375g)化合，得到标题化合物。将其一部分在CH2Cl2/乙醚中重结晶。mp156.75-158℃；MS(m/z/)365；〔α〕D＋59°(C＝1.02，CH2Cl2)；IR(矿物油)1663、1451、3276、1109和3305cm-1。
实施例148(R)-(+)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例49的方法，将2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX，(+)-对映体，0.6045g)和4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV，0.9824g)化合，得到标题化合物。mp189-190℃；MS(m/z)401；〔α〕D＋48(C＝0.877，DMF)；限(矿物油)1162、1594、1150、1101、614cm-1。
实施例149N-(3-乙氧基吡啶-2-基)-N-〔1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌啶-4-基〕甲胺甲磺酸盐(LXXXI)步骤1将1-苯甲基-4-哌啶酮(XXV，方案G，24.5ml，0.1295mol)、N-甲胺盐酸盐(44.75g，0.6628mol)和甲醇(50ml)的混合物在20-25℃搅拌35min，此刻再加入甲醇(10ml)。然后在冰浴中将混合物冷却，然后加入氰基硼氢化钠(9.1749g，0.1460mol)在甲醇(68ml)中的溶液。将混合物搅拌5min，然后温热至20-25℃。1.25hr后将混合物减压浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液。搅拌1hr后，混合物用CH2Cl2萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到(XXVII)。形成二盐酸盐并收集形成的固体以进行提纯。在CH2Cl2中研制，将二盐酸盐进一步提纯。将该二盐酸盐(7.5204g，0.02713mol)加到CH2Cl2中形成淤浆，加入足够量的饱和NaHCO3溶液，使全部固体溶解，然后用CH2Cl2彻底萃取水层，得到N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-N-甲基胺(XXVII)。MS(m/z)204；IR(纯净)2942、2796、2775、743和2749cm-1。
步骤2向2-溴-3-吡啶醇(Aldrich，22.75g)、无水K2CO3(32.541g)和DMF(258ml)的混合物中加入碘乙烷(26ml)。将混合物在80-85℃搅拌3.25hr，然后将混合物在冰水浴中冷却，滤出K2CO3，用CH2Cl2洗涤。将滤液减压浓缩，残余物溶于EtOAc(570ml)中，并用水(300ml)洗涤。水相再用EtOAc(500ml)回洗，每一有机相都用盐水(114ml)洗涤。合并有机相，用MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物色谱〔硅胶；用EtOAc/己烷(20/80)洗脱〕提纯，得到2-溴-3-乙氧基吡啶(XXVIIIa，方案G)。MS(m/z)201，203；IR(纯净)l448、1294、1389、1420和1205cm-1。
步骤3用CH2Cl2作转移溶剂，将N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-N-甲基胺(XXVII，4.80g)和2-溴-3-乙氧基吡啶(XXVIIIa，2.3805g)的混合物置于金属反应器中。减压并在50-60℃加热45分钟，以除去CH2Cl2。然后将反应器密封，并在160-165℃加热2天。冷却后，将形成的固体溶于CH2Cl2中，用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩，得到产物，将其色谱〔硅胶；用EtOAc/己烷(30/70)、随后用EtOAc/己烷(50/50)洗脱〕提纯，得到N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-N(3-乙氧基吡啶-2-基)-甲胺(XXVIII，方案G)。MS(m/z)325；IR(纯净)1462、1211、1481、1589和1450cm-1。
步骤4将N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-N-(3-乙氧基吡啶-2-基)-甲胺(XXVIII，方案G，1.0374g)、甲酸铵(1.0758g，17.1mmol)、钯/碳(10％、0.1043g)和甲醇(7.4ml)的混合物加热回流37min。冷却后滤出钯/碳催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩成油，将其在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。合并的有机相用MgSO4干燥并减压浓缩，得到N-(哌啶-4-基)-N-(3-乙氧基吡啶-2-基)甲胺(XXIX，方案G)。MS(m/z)235；IR(纯净)1211、1462、1481、1589和1449cm-1。
步骤5按照实施例57和58的方法，但使用硼烷-二甲基硫代替LiAlH4，并且在后处理时还包括用丙酮/盐酸处理，将2-(异色满-1-基)乙酸(LXXVIII)和N-(哌啶-4-基)-N-(3-乙氧基吡啶-2-基)-甲胺(XXIX，方案G)化合，得到标题化合物的游离碱(LXXXI)。用甲磺酸将其转化成甲磺酸盐。MS(m/z)395；IR(纯净)1218、1037、1194、1164和1462cm-1。
实施例150(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕高哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例48的方法，将(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX)和4-(高哌嗪-1-基)苯磺酰胺(IV；根据实施例47-步骤的方法由4-氟苯磺酰胺(III)和高哌嗪(homopiperazine)(II，Aldrich)制备〕，得到标题化合物。MS(m/z)415；〔α〕D-50°(c＝0.9996，CH2Cl2)；IR(矿物油)1153、1595、1102、1511和1316cm-1。
实施例151
4-〔4-〔2-((-)-异色满-1-基)乙基〕-3-(RS)-3-甲基哌嗪-1-基〕苯磺酰胺(LXXXI)按照实施例48的方法，使用(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX)和4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺〔IV；根据实施例47的方法由4-氟苯磺酰胺(III)和2-甲基哌嗪(II，Aldrich)制备〕，得到标题化合物。mp174-174.75℃；MS(m/z)415；IR(矿物油)1154、1134、830、1111和1116cm-1。
实施例152N-甲基-(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，N-甲基-4-氟苯磺酰胺(III)将4-氟苯磺酰氯(III，Aldrich，3.12g)、甲胺盐酸盐(1.17g)、三乙胺(4.8ml)和THF(25ml)的混合物在20-25℃搅拌4天。然后将混合物在CH2Cl2、NaHCO3水溶液和盐水之间分配。有机相用MgSO4下干燥并浓缩。将形成的固体在CH2Cl2/己烷中结晶，然后在CH3OH/CH2Cl2中重结晶，得到N-甲基-4-氟苯磺酰胺。NMR2.67、4.55、7.21、7.89δ。
按照实施例48的方法，使用(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX)和N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺〔IV；根据实施例47的方法由N-甲基-4-氟苯磺酰胺(III)和哌嗪(II)制备〕，得到标题化合物。MS(m/z)415；〔α〕D-49°(C＝0.932，CH2Cl2)；IR(矿物油)1158、1310、1099、1317和1149cm-1。
实施例153(+)-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪甲磺酸盐(LXXXI)按照实施例49的方法，但最终产品用CH2Cl2萃取而不是用水沉淀，将(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX，0.5565g)与1-(4-氟苯基)哌嗪(0.6857g)化合，得到标题化合物。MS(m/z)340；〔α〕D+42°(C＝0.828，DMF)；IR(矿物油)1233、1509、1158、1151和1030cm-1。
实施例154(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕高哌嗪-1-基〕苯甲酰胺甲磺酸盐(LXXXI)按照实施例49的方法，将(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(LXXIX，0.394g)和4-(高哌嗪-1-基)苯甲酰胺〔IV；0.601g，用实施例47-步骤1的方法由4-氟苯甲酰胺III和高哌嗪II制备〕化合，得到标题化合物。mp163.75-165℃；MS(m/z)379；〔α〕D-41°)C＝0.975，DMF)；IR(矿物油)1609、1043、1662、1167和1216cm-1。
按照实施例9和19的方法制备实施例155-159的化合物实施例155N-(3-乙氧基吡啶-2-基)-N-〔(异色满-1-基)甲基〕哌啶-4-基〕甲胺马来酸盐半水合物按照实施例9的方法，但使用N-(哌啶-4-基)-N-(3-乙氧基吡啶-2-基)甲胺(XXIX，实施例149-步骤4)，得到标题化合物。mp145.5-146.5℃；MS(m/z)381；IR(矿物油)1451、1481、1356、1589和1580cm-1。
实施例156(RS)-4-〔4-〔(异色满-1-基)甲基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺马来酸盐按照实施例9的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV，实施例47步骤1)，得到标题化合物。mp191.25-191.75℃；MS(m/z)351；IR(矿物油)1610、1394、1353、1493和1663cm-1。
实施例157(RS)-4-〔4-〔(异色满-1-基)甲基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺按照实施例9的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(实施例49步骤1)，得到标题化合物。mp217.5-218.5℃；MS(m/z)387；IR(矿物油)1151、1321、1594、1161和1101cm-1。
实施例158(RS)-4-〔4-〔3-(异色满-1-基)丙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺按照实施例19的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(IV，实施例47步骤1)，得到标题化合物。mp185-185.25℃；MS(m/z)379；IR(矿物油)1643、1611、3402、1393和3183cm-1。
实施例159(RS)-4-〔4-〔3-(异色满-1-基)丙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺按照实施例19的方法，但使用4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(实施例49步骤1)，得到标题化合物。mp177-177.5 ℃；MS(m/z)415；IR(矿物油)1155、1332、819、1309和3266cm-1。
实施例1601-(2-(异色满-1-基)乙基)哌嗪向(-)-2-(异色满-1-基)乙醇(实施例48，LXXIX，940g，5.2mol)、二异丙基乙胺(1.271，7.29mol)在THF(5.61)中的冷却混合物中，加入甲磺酰氯(524ml，6.77mol)。4hr后加入盐酸(1N，81)，混合物用CH2Cl2(171)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(21)洗涤，减压浓缩。将浓缩物溶于吡啶(41)中，并加到哌嗪(2.71kg，31.5mol)在吡啶(6.881)中的混合物中。21hr后，将混合物减压浓缩成淤浆，过滤出固体并用EtOAc(101)洗涤。将滤液减压浓缩成油，与庚烷(81)共沸。将该油溶于EtOAc(201)中，并用饱和NaHCO3溶液(2.41)洗涤。将有机相减压浓缩，得到的油与甲苯(41)共沸，得到1.28kg标题化合物。HPLC保留时间＝7.3min(柱＝ZorbaxC-8；注射体积＝10μl；移动相二水(1100ml)/乙腈(500ml)/甲醇1400mm磷酸二氢钾(15g)；检测器＝254nm；流速＝0.5ml/min)。
实施例161(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺盐酸盐和甲磺酸盐(LXXXI)步骤1向1-(2-(异色满-1-基)乙基)-1-哌嗪(实施例160，1.28kg，5.2mol)、THF(800ml)在乙二醇(1.331)中的混合物中加入4-氟苯磺酰胺(1.05kg，5.99mol)，随后加入二异丙基乙胺(1.891，10.85mol)。将混合物加热至110℃，同时蒸去THF。在100-126℃搅拌21hr后，将混合物冷却到95℃，并加入THF(2.61)，随后加入水(2.651)。将混合物冷却至20-25℃，收集形成的固体并用水(2.51)洗涤。将固体(1.069kg)减压干燥，与干燥硅胶(3kg)混合，并用CH3OH/CH2Cl2(4/96)湿润，层析硅胶，27kg；用CH3OH/CH2Cl2(4/96)洗脱〕提纯，得到标题化合物的游离碱。HPLC保留时间为9.1min。
步骤2向(-)-4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺(实施例160，770g，1.92mol)在CH3OH(7.71)中的悬浮液中1次性加入甲磺酸(138ml，2.13mol)。1hr后，将悬浮液减压浓缩至体积为41，加入EtOAc(7.71(。在20-26℃搅拌17hr后，将悬浮液冷却至3℃，收集固体并用EtOAc(11)洗涤。将固体减压干燥，得到标题化合物。将该固体溶于甲醇(71)和乙腈(71)中，澄清，并在N2中浓缩至出现固体。将该悬浮体冷却至20-25℃，用EtOAc(81)稀释，收集固体并用EtOAc(31)洗涤。将固体减压干燥，得到标题化合物。HPLC保留时间为9.1min。
实施例的分子式(E-#) 异构体c 异构体DE-45 在异色满环上的(一)—异构体 异构体A(外消旋对) 异构体B(外消旋对) (-)-对映体 (-)-对映体(-)-对映体 (-)对映体(-)对映体 (-)对映体 外消旋 外消旋 E异构体 z异构体 非对映体″A″ 非对映体″B″ 混合的异构体混合的异构体 主要异构体 次要异构体E-93E-94 (-)-异构体 (+)-异构体 (-)-对映体 (+)-对映体 (-)-对映体 (-)-对映体 s(-)对映体s-(-)-对映体 R-(+)-对映体 s-(-)对映体 (-)对映体(-)对映体方案A
方案B
方案C
方案D
方案E
方案F
方案G
方案H
方案I
方案J
方案J(续)
方案K
方案L
方案M
方案N
方案O
方案P
方案Q
方案R
方案R—续
方案S
方案T
方案T—续
方案U
方案U—续
方案U—续
方案V
方案V—续
方案W
方案W—续
方案X
方案X—续
方案Y
方案Z
方案AAHO-CH2-C(CH3)2-CO-OH (CXXXII)↓HO-CH2-C(CH3)2-CO-OX1(CXXXIII)↓H-CO-C(CH3)2-CO-OX1(CXXXIV)
列举的实施方案1.一种治疗精神病、妄想症、精神压抑症、躁狂症、精神分裂症、精神分裂症样的疾病、血管性头痛、偏头痛、焦虑症、药瘾、痉挛病、广谱疾病、人格疾病、孩童和成人的精神不集中症状、外伤后应激反应综合症、精神抑郁症和其它抗精神病药(安定药)的锥体束外运动原付作用的方法，它包括给患者施用对中枢神经系统有效量的式(I)所示芳香双环胺、存在的对映体和非对映体及它们的可药用盐 式中·m为0或1；·n为0或1；·R1(1)为α-R1-1∶β-R1-2，R1-1或R1-2中的一个是-H或C1-C6烷基，而另一个是-CR10-1R10-2-CR11R2-Ar/Het，其中的R10-1和R10-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基，R11为＝O或R11-1∶R11-2，其中的R11-1和R11-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基；·R2选自 其中，R2-1和R2-2为-H或C1-C6烷基，R2-3为氮(N-)或次甲基(HC-)，q为1或2， 其中，R2-4为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，s为0、1或2， 其中的R2-4和s如上定义；·R3为-CH2-；·R4为α-R4-1∶β-R4-2，其中R4-1和R4-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个是-H、-C1-C6烷基、-Φ、-OH、-O-(C1-C3)烷基；·R5为α-R5-1∶β-R5-2，其中R5-1和R5-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个是H、-C1-C6烷基、Φ、-OH、-O-(C1-C3)烷基；并且，当n为1时，R4-1或R4-2中的一个和R5-1或R5-2中的一个可以与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R6为-H，-F，- Cl，- Br，- I，-CO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-CF3，
-Φ，它是未取代的或者1或2个-F、-Cl、-Br、-I-CO-NR6-1R6-2取代，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R6-1)-CO-R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3，并且，R6和R5-1或R5-2中的一个一起与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R7为- H，- F，- Cl，- Br，- I，-CO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-CF3，-Φ，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR7-1R7-2取代，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R7-1)-CO-R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R8为- H，- F，- Cl，- Br，- I，-CO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-CF3，-Φ，它可以是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、I、-CO-NR8-1R8-2取代，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R8-1)-CO-R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R9为- H，- F，- Cl，- Br，- I，-CO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3C7环烷基〕，-SO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-CF3，-Φ，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR9-1R9-2取代，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，
-NO2，-C≡N，-N(R9-1)-CO-R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；限制条件是，R6、R7、R8和R9中至多有2个不是-H；·上述式中的Ar/Het为-Φ，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1选自-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3相互独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO2-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-OH，-SH，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，-O-RAr/Het-4、其中的RAr/Het-4为C1-C6烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-Φ、-(C3-C6环烷基)、-SO2-CF3、-CH2-CF3，-CF3，-CO-RAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-CO-ORAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-C≡N，-NO2，-NRAr/Het-2-CO-RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-S-(C1-C6烷基)，-NRAr/Het-2RAr/Het-3、基中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，2-、3-和4-吡啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，
2-、4-、5-嘧啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，以及·R1(2)为R1-3∶R1-4，和R3为-CR3-1∶R3-2-，其中R1-3或R1-4中的一个与R3-1和R3-2中的一个一起在R1与R3-1和R3-2相连的两个碳原子之间形成另一个键，R1-3和R1-4中的另一个为-CR10-1R10-2-(CR11)P-R2-Ar/Het、其中的R10-1、R10-2、R11、p、R2和Ar/Het如上定义，R3-1和R3-2中的另一个为-H，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；·R1(3)为＝C〔-H〕〔-CR11-R2-Ar/Het〕，其中的R11、R2和Ar/Het如上定义，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；和·R1(4)为＝C〔-CR11-R2-Ar/Het〕〔-H〕，其中的R11、R2和Ar/Het如上定义，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；限制条件是，当m＝0、n＝0和R3为-CH2-时，Ar/Het不是-Φ或留取代的-Φ。
2.根据实施方案1的方法，其中，n为0和m为0。
3.根据实施方案1的方法，其中，n为1和m为0。
4.根据实施方案1的方法，其中，n为1和m为1。
5.根据实施方案1的方法，其中，R1(1)为R1-1∶R1-2，其中R1-1或R1-2中的一个是-H、而另一个是-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het。
6.根据实施方案1的方法，其中，R1(2)为R1-3∶R1-4和R3为-CR3-1∶R3-2-，其中R1-3或R1-4中的一个与R3-1和R3-2中的一个一起形成与R1和R3-1及R3-2相连的碳原子之间的另一个键。
7.根据实施方案1的方法，其中，R1(3)为＝C〔-H〕〔-CR11-R2-Ar/Het〕。
8.根据实施方案1的方法，其中，R1(4)为＝C〔-CR11-R2-Ar/Het〕〔-H〕。
9.根据实施方案1的方法，其中，R2为1，4-哌嗪基或1-哌啶基。
10.根据实施方案1的方法，其中，R4为α-R4-1∶β-R4-2，其中的R4-1和R4-2为-H或C1烷基。
11.根据实施方案1的方法，其中，R5为α-R5-1∶β-R5-2，其中的R5-1和R5-2为-H或C1烷基。
12.根据实施方案1的方法，其中，R6为-H、-Br或-CO-NH2。
13.根据实施方案1的方法，其中，R7为-H、-F、Cl、Br或-CO-NH2。
14.根据实施方案1的方法，其中，R8为-H、-Br或C1烷基。
15.根据实施方案1的方法，其中，R9为-H。
16.根据实施方案1的方法，其中，R10为-H∶-H。
17.根据实施方案1的方法，其中，R11为-H或C1烷基。
18.根据实施方案1的方法，其中，Ar/Het是由一个RAr/Het-1取代的-Φ，其中的RAr/Het-1选自-CO-NH2、-SO2-NH2、C1烷氧基和-F。
19.根据实施方案1的方法，其中，所述芳香胺选自4-〔2-(二氢化茚-1基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基羰基)苯基哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氰基苯基)哌嗪，(E)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基甲基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(3，4-二氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4甲氧基苯基)哌嗪，
4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔1-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，和4-〔4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺。
20.根据实施方案20的方法，其中，所述芳香双环胺是4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺。
21.根据实施方案1的方法，其中，所述中枢神经系统有效量在口服时为约0.005-约50mg/kg、在非肠道给药时为约0.05-约10mg/kg。
22.根据实施方案21的方法，其中，所述中枢神经系统有效量在口服时为约0.05-约10mg/kg、在非肠道给药时为约0.03-约3mg/kg。
23.根据实施方案21的方法，其中，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症和其它抗精神(安定)药的锥体束外运动原付作用。
权利要求
1.式(I)所示的芳香双环胺、其存在的对映体和非对映体及其可药用盐 式中·m为0或1；·n为0或1；·R1(1)为α-R1-1β-R1-2，R1-1或R1-2中的一个是-H或C1-C6烷基，而另一个是-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het，其中的R10-1和R10-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基，R11为＝0或R11-1R11-2，其中的R11-1和R11-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基；·R2选自 其中，R2-1和R2-2为-H或C1-C6烷基，R2-3为氮(N-)或次甲基(HC-)，q为1或2， 其中，R2-4为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，s为0、1或2， 其中的R2-4和s如上定义；·R3为-O-或-S-；·R4为α-R4-1β-R4-2，其中R4-1和R4-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个是-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；·R5为α-R5-1β-R5-2，其中R5-1和R5-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个为-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；并且，当n为1时，R4-1或R4-2中的一个和R5-1或R5-2中的一个可以与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R6为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I-CO-NR6-1R6-2取代，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R6-1)-CO-R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3，并且，R6和R5-1或R5-2中的一个与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R7为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR7-1R7-2取代，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R7-1)-CO-R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R8为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-CF3，-Ф，它可以是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR8-1R8-2取代，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R8-1)-CO-R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R9为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR9-1R9-2取代，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R9-1)-CO-R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；限制条件是，R6、R7、R8和R9中至多有2个不是-H；·上述式中的Ar/Het为-Ф，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1选自-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3相互独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO2-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-OH，-SH，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，-O-RAr/Het-4、其中的RAr/Het-4为C1-C6烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-Ф、-(C3-C6环烷基)、-SO2-CF3、-CH2-CF3，-CF3，-CO-RAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-CO-ORAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-C≡N，-NO2，-NRAr/Het-2-CO-RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-S-(C1-C6烷基)，-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，2-、3-或4-吡啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，2-、4-、5-嘧啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义。
2.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，n为0和m为0。
3.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，n为1和m为0。
4.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，n为1和m为1。
5.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R1(1)为R1-1R1-2，R1-1或R1-2中的一个是-H、另一个为-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het。
6.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R1(2)为R1-3R1-4和R3为-CR3-1R3-2-，R1-3或R1-4中的一个与R3-1和R3-2中的一个一起形成与R1和R3-1及R3-2相连的碳原子之间的另一个键。
7.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R1(3)为＝C〔-H〕〔-CR11-R2-Ar/Het〕。
8.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R1(4)为＝C〔-CR11-R2-Ar/Het〕〔-H〕。
9.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R2为1，4-哌嗪基或1-哌啶基。
10.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R3为-O-。
11.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R4为(α-R4-1β-R4-2，其中的R4-1和R4-2为-H或C1烷基。
12.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R5为α-R5-1β-R5-2，其中的R5-1和R5-2为-H或C1烷基。
13.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R6为-H、-Br或-CO-NH2。
14.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R7为-H、-F、Cl、-Br或-CO-NH2。
15.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R8为-H、-Br或C1烷基。
16.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R9为-H。
17.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R10为-H-H。
18.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，R11为-H或C1烷基。
19.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，其中，Ar/Het是由一个RAr/Het-1取代的-Ф，其中的RAr/Het-1选自-CO-NH2、-SO2-NH2、C1烷氧基和-F。
20.根据权利要求1的式(I)所示芳香双环胺，它选自1-(2-氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-苯基哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-吡啶基)哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-苯基哌啶，1-(4-氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(4，4-二甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4，4-二甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(2-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔3-(三氟甲基)苯基〕-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-甲基苯基)哌嗪，1-(3-氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲基苯基)哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪，1-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(6-氟异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-〔2-(6-氟异色满-1-基)乙基〕-4-(4-氟苯基)哌嗪，4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-〔2-(6-氯异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-〔2-(6-氯异色满-1-基)乙基〕-4-(4-氟苯基)哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，4＇-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕二苯酮，1-(2-氰基苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-嘧啶基)哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-醇，4-(4-三氟甲基苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌啶-4-醇，1-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕-4-(2-溴-4-甲氧基苯基)哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)-2-甲基丙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-羟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-吡啶基)哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶，1-(4-乙氧基苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-〔(-)-异色满-1-基〕-1，1-二甲基乙基〕-4-(甲氧基苯基)哌嗪，1-〔2-〔异色满-1-基〕-1，1-二甲基乙基〕-4-(甲氧基苯基)哌嗪，4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺，(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺，(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(-)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪，(±)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(苯并〔C〕呋喃-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(1-甲氧基苯并〔C〕呋喃-3-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(4-甲基-7-苯基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(4-甲基-7-苯基并色满-1-基)乙基〕哌嗪，顺-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(3-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，反-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(3-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(4-苯基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，顺-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(1，2，3，4，6，10b-六氢-4aH-苯并〔C〕色烯-6-基)乙基〕哌嗪，反-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(1，2，3，4，6，10b-六氢-4aH-苯并〔C〕色烯-6-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(3，7，8，9，10，10a-六氢-1H-2-氧杂环庚〔d，e 〕萘-3-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(3，7，8，9，10，10a-六氢-1H-2-氧杂环庚〔d，e〕萘-3-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-三甲硅基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-氰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(7-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(1，3，4，5-四氢苯并〔C〕氧杂庚英-1-基)乙基〕哌嗪，(-)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，(+)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(2-乙氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氯苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-苯甲氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-丁氧基苯基)-4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(3，4-二氯苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氟苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(2-乙氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-氯苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-苯甲氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-丁氧基苯基)-4-〔2-(6-氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-甲氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)-4-〔2-(6-二甲氨基羰基异色满-1-基)乙基〕哌嗪，(S)-(-)-3-溴-4-〔4-〔2-(6-溴异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，N-乙酰基-(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基〕苯甲酰胺，(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(±)-4-〔4-〔2-(6-氟异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(±)-4-〔4-〔2-(7-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(±)-4-〔4-〔2-(6-甲基异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(R)-(+)-2-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺，(R)-(+)-2-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，N-(3-乙氧基吡啶-2-基)-N-〔1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌啶-4-基〕甲胺甲磺酸盐，(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕高哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(-〕-异色满-1-基)乙基〕-3-(RS)-3-甲基哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，N-甲基-(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(+)-1-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，(S)-(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕高哌嗪-1-基〕苯甲酰胺。
21.根据权利要求20的芳香双环胺，它为1-(4-氟苯基)-4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-苯基哌嗪，1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯甲酰胺，(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，(-)-1-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪。
22.根据权利要求21的芳香双环胺，它为(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺。
23.根据权利要求22的芳香双环胺，它为(-)-4-〔4-〔2-(异色满-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺甲磺酸盐。
24.一种制备下式所示化合物的方法 式中·RP为-H、-CO-NH2或-SO2-NH2；·RO为-H、-CO-NH2或-SO2-NH2，限制条件是(1)RP和RO中的一个必须是-H，(2)但RP和RO中只有1个可以是-H；·哌嗪类基团选自 式中，R2-1为-H或C1-C6烷基，R2-2为-H或C1-C6烷基，X1为-H、苯甲基、苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基， (哌嗪类基团-B)式中，R2-1、R2-2和X1如上定义， (哌嗪类基团-C)式中，R2-1，R2-2和X1如上定义，所述方法包括，在水的存在下、在约40℃-约110℃使下式所示哌嗪类化合物 式中的R2-1、R2-2和X1如上定义与下式所示卤代苯基化合物反应 式中，卤为-F或-Cl。
25.根据权利要求24的方法，其中，所述温度为约80℃-约100℃。
26.根据权利要求24的方法，其中，所述哌嗪类取代基是哌嗪类基团-A、1-哌嗪基。
27.根据权利要求24的方法，其中，卤为-F。
28.2-〔2-(异色满-1-基)乙基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
29.一种制备旋光纯的(-)-(异色满-1-基)乙酸(LV)的方法，它包括，在PH为约5-约8的水基介质中，在约20-约35℃的温度范围内，使非旋光纯的(±)-(异色满-1-基)乙酸酯(LIV)与假单胞菌脂酶接触。
30.一种将(+)-(异色满-1-基)乙酸(LVI)外消旋化成相应的(+)-(异色满-1-基)乙酸(LVI)与(-)-(异色满-1-基)乙酸(LV)的非旋光纯混合物的方法，它包括(1)使(+)-(异色满-1-基)乙酸与pka大于11的碱接触，和(2)用质子给体将步骤(1)的反应混合物的反应终止。
31.根据权利要求30的外消旋化方法，其中，所述的碱选自碱金属氨盐、碱金属醇盐和碱金属碳酸盐。
32.下式(1)所示芳香双环胺、其存在的对映体和非对映体及其可药用盐用于制备治疗精神病、精神分裂症、妄想症、精神压郁症、燥狂症、精神分裂症、精神分裂症样的疾病、血管性头痛、偏头痛、焦虑症、药瘾、痉挛病、广谱(spectrum)疾病、人格疾病、孩童和成人的精神不集中、外伤后应激反应综合症、精神抑郁症和其它抗精神病(安定)药的锥体束外运动原付作用的药物的用途 式中·m为0或1；·n为0或1；·R1(1)为α-R1-1β-R1-2，R1-1或R1-2中的一个是-H或C1-C6烷基，而另一个是-CR10-1R10-2-CR11-R2-Ar/Het，其中的R10-1和R10-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基，R11为＝0或R11-1R11-2，其中的R11-1和R11-2可相同或不同、为-H或C1-C6烷基；·R2选自 其中，R2-1和R2-2为-H或C1-C6烷基，R2-3为氮(N-)或次甲基(HC-)，q为1或2， 其中，R2-4为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，s为0、1或2， 其中的R2-4和s如上定义；·R3为-CH2-；·R4为α-R4-1β-R4-2，其中R4-1和R4-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个是-H、-C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；·R5为α-R5-1β-R5-2，其中R5-1和R5-2中的一个为-H、C1-C6烷基，而另一个为-H、C1-C6烷基、-Ф、-OH、-O-(C1-C3)烷基；并且，当n为1时，R4-1或R4-2中的一个和R5-1或R5-2中的一个可以与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R6为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、I-CO-NR6-1R6-2取代，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NR6-1R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R6-1)-CO-R6-2，其中的R6-1和R6-2如上定义-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3，并且，R6和R5-1或R5-2中的一个与与它们相连的碳原子一起形成5、6或7元碳环；·R7为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR7-1R7-2取代，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NR7-1R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R7-1)-CO-R7-2，其中的R7-1和R7-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R8为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-CF3，-Ф，它可以是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR8-1R8-2取代，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NR8-1R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R8-1)-CO-R8-2，其中的R8-1和R8-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；·R9为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2可相同或不同，为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，CF3，-Ф，它是未取代的或者被1或2个-F、-Cl、-Br、-I、-CO-NR9-1R9-2取代，其中的R9-1和R9-2如上定义。-NR9-1R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-NO2，-C≡N，-N(R9-1)-CO-R9-2，其中的R9-1和R9-2如上定义，-O-SO2-CF3，C1-C4烷基，-Si(CH3)3；限制条件是，R6、R7、R8和R9中至多有2个不是-H；·上述式中的Ar/Het为-Ф，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1选自-F，-Cl，-Br，-I，-CO-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3相互独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-C1-C3烷基-〔C3-C7环烷基〕，-SO2-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-OH，-SH，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，-O-RAr/Het-4、其中的RAr/Het-4为C1-C6烷基、CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-Ф、-(C3-C6环烷基)、-SO2-CF3、-CH2-CF3，-CF3，-CO-RAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-CO-ORAr/Het-2、其中的RAr/Het-2如上定义，-C≡N，-NO2，-NRAr/Het-2-CO-RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，-S-(C1-C6烷基)，-NRAr/Het-2RAr/Het-3、其中的RAr/Het-2和RAr/Het-3如上定义，2-、3-或4-吡啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het-1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，2-、4-、5-嘧啶基，它是未取代的或者被1或2个RAr/Het -1取代，其中的RAr/Het-1如上定义，以及·R1(2)为R1-3R1-4，和R3为-CR3-1R3-2-，其中R1-3或R1-4中的一个与R3-1和R3-2中的一个一起在R1与R3-1和R3-2相连的两个碳原子之间形成另一个键，R1-3和R1-4中的另一个为-CR10-1R10-2-(CR11)P-R2-Ar/Het、其中的R10-1、R10-2、R11、p、R2和Ar/Het如上定义，R3-1和R3-2中的另一个为-H，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；·R1(3)为＝C〔-H〕〔-CR11-R2-Ar/Het〕，其中的R11、R2和Ar/Het如上定义，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；和·R1(4)为＝C〔-CR11-R2-Ar/Het〕〔-H〕，其中的R11、R2和Ar/Het如上定义，并且m、n、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上定义；限制条件是，当m＝0、n＝0和R3为-CH2-时，Ar/Het不是-Ф或留取代的-Ф。
33.根据权利要求32的用途，其中，式(I)所示芳香双环胺选自4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基羰基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氰基苯基)哌嗪，(E)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基甲基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(3，4-二氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔1-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，和4-〔4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺。
34.根据权利要求33的用途，其中，式(I)所示芳香双环胺是4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-哌嗪基〕苯磺酰胺。
35.选自下列的芳香双环胺4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-〔(4-三氟甲磺酰氧基)苯基〕哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基羰基)苯基哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔2-(二氢化茚-1-基)乙基〕-1-(4-氰基苯基)哌嗪，(E)-4-〔1-(1，2，3，4-四氢化萘基)亚甲基甲基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(3，4-二氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-羟基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-氨基羰基苯基)哌嗪，4-〔1-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔2-(茚-1-基)乙基〕-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯甲酰胺，4-〔4-〔2-(3，4-二氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺，4-〔4-〔2-(茚-1-基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺，和4-〔4-〔2-(二氢化茚-1-萘基)乙基〕哌嗪-1-基〕苯磺酰胺。
36.根据权利要求35的芳香双环胺，它是4-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-1-哌嗪基〕苯磺酰胺。
全文摘要
本文公开了式(I)所示新颖芳香双环胺，它们可用于治疗中枢神经系统疾病和心律不齐和心脏纤维性颤动。
文档编号A61P25/26GK1139431SQ94194651
公开日1997年1月1日 申请日期1994年11月30日 优先权日1993年12月28日
发明者R.E.坦布里克, M.D.恩里斯, C.H.林, R.A.拉迪, A.G.罗米洛, J.C.希 申请人:厄普约翰公司