专利名称：二氮杂双环神经激肽拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及二氮杂双环化合物，含有该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗和预防炎症和中枢神经系统疾病以及其他疾病中的用途。本发明的药物活性化合物是P物质受体拮抗剂。
P物质是一种天然产生的属于速激肽族中的十二烷肽，命名为速激肽是由于它们对平滑肌组织的迅速刺激作用。更具体地说，P物质是一种产生于哺乳动物中的药物活性的神经肽，它具有一种由D.F.Veber等人在美国专利US4,680,283中详细描述的特征氨基酸序列。在现有技术中已经普遍证实P物质和其他速激肽与许多疾病的病理生理方面广泛相关。例如，已经表明P物质与疼痛或偏头痛的传导相关(见B.E.B.Sandberg等，Jourual of MedicinalChemistry，25，1009(1982))，以及与中枢系统疾病如焦虑和神经分裂症，呼吸和炎性疾病如哮喘和类风湿性关节炎，风湿性疾病如肌风湿病，以及胃肠道紊乱和胃肠道疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等有关(见D.Regoli的“Trends in Cluster Headache”，由F.Sicuteri等编辑，Elsevier Scientific Pubkishers，Amsterdam，第85-95页(1987))。
下列文件涉及到了具有活性的化合物作为P物质受体拮抗剂美国专利US5,232,929；美国专利US5,138,060；1992年4月16日公布的WO92/06079；1992年9月17日公布的WO92/15585；1993年1月7日公布的WO93/00330；1993年4月1日公布的WO93/06099。
本发明涉及式下列通式的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、噻吩基或二苯甲基，其中该二苯甲基的一个苯基可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代，并且其中的苯基、噻吩基或二苯甲基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基分别独立的选自于卤原子、硝基、被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；R2是氢或(C1-C6)烷基，或R1和R2共同与它们相连的碳原子形成具有3-7个碳原子的饱和碳环；A是苯基、噻吩基、苯并噻唑基或萘基，其中这些苯基、噻吩基、苯并噻唑基和萘基可以被一个至多个取代基取代，这些取代基独立地选自于卤原子、硝基、被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一个或三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；n是0，1或2；m是0，1或2；n和m的总和是0，1或2；R3是氢或被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基；R4和R5是氢，或R4和R5共同与它们相连的碳原子形成一种芳香或非芳香碳环或杂环；R6和R7是氢，或者R3和R4、R5、R6或R7共同与它们相连的碳原子形成具有3-6个碳原子的饱和碳环；G是(CR8R9)p，其中p是1至3的整数，并且R8和R9分别独立地选自于氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中该烷基可以被一个至三个氟原子取代。
本文所用的术语“杂芳基”，除另有说明外，它包括噻吩基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、喹啉基和吲哚基。
本文所用的术语“卤原子”，除另有说明外，它包括氯、氟、溴和碘。
本文所用的术语“烷基”，除另有说明外，它包括具有直链、支链或环及其混合的饱和单价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”，包括O-烷基，其中“烷基”如上所定义。
本文所用的术语“一个或多个取代基”，包括从一个到以可能连接部位数所决定的最多数目的取代基。
本申请中所引用的“二烷基氨基”取代基，其中的两个烷基分别独立地选自(C1-C6)烷基。
优选的式I化合物包括n是0或1，m是0或1以及p是1或2的那些化合物。
其他优选的式I化合物包括R1是苯基或二苯甲基的那些化合物。
其他优选的式I化合物包括A是2-甲氧苯基，2-三氟甲氧苯基或5-甲氧基苯并噻唑基的那些化合物。
其他优选的式I化合物包括n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是苯并噻唑基的那些化合物。
其他优选的式I化合物包括n是0，m是0，p是1，R1是苯基或二苯甲基和A是甲氧苯基的那些化合物。
更优选的式I化合物包括n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是甲氧苯基、三氟甲氧苯基或甲氧(三氟甲氧基)苯基的那些化合物。
更优选的式I化合物包括n是1，m是0，p是2，R1是苯基和A是甲氧苯基的那些化合物。
特别优选的式I化合物包括下列化合物6-(2-甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；4-(2-甲氧苯甲基)-9-苯基-1，4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；其他优选的式I化合物包括下列化合物5-(2-甲氧苯甲基)-10-苯基-1，5-二氮杂双环[4.3.1]癸烷；8-苯基-6-(2-三氟甲氧苯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7-甲基-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7，7-二甲基-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；7-二苯甲基-3-(2-甲氧苯甲基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；5-甲氧基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；
5-甲氧基-2-苯基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-三氟甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；6-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
本发明也涉及一种药物组合物，它可以治疗或预防包括人在内的哺乳动物的下列疾病炎性疾病(如，关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)，焦虑，精神抑郁症，尿失禁，胃肠疾病如呕吐和结肠炎，精神病，疼痛、晒伤，由幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病，由血管生成引起的或传递的症状或其中的血管生成是一种症状的症，过敏反应如湿疹和鼻炎，慢性气管阻塞性疾病，超敏反应疾病如常青藤中毒，血管疾病如绞痛，偏头痛和Reynaud氏病，纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射性交感神经营养不良如肩/手综合症，成瘾疾病如酒精中毒，应急相关性躯体疾病，外周性神经病变，神经痛，神经病理疾病如阿尔茨海默氏病，艾滋病相关性痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化病，与免疫加强或抑制相关的疾病如全身性红斑狼疮，和风湿性疾病如肌风湿病，该药物组合物含有治疗或预防这些疾病有效量的式I化合物或其一种药物上可接受的盐，以及一药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防包括人在内的哺乳动物的下列疾病的方法炎性疾病(如，关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)，焦虑，精神抑郁症，尿失禁，胃肠疾病如呕吐和结肠炎，精神病，疼痛、晒伤，由幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病，由血管生成引起的或传递的症状或其中的血管生成是一种症状的症状，过敏反应如湿疹和鼻炎，慢性气管阻塞性疾病，超敏反应疾病如常青藤中毒，血管疾病如绞痛，偏头痛和Reynaud氏病，纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射性交感神经营养不良如肩/手综合症，成瘾疾病如酒精中毒，应急相关性躯体疾病，外周性神经病变，神经痛，神经病理疾病如阿尔茨海默氏病，艾滋病相关性痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化病，与免疫加强或抑制相关的疾病如全身性红斑狼疮，和风湿性疾病如肌风湿病，该方法包括给所说哺乳动物使用治疗或预防这些疾病有效量的式I化合物或其一种药物可接受的盐。
本发明还涉及一种能够拮抗包括人在内的哺乳动物中P物质作用的药物组合物，它含有对P物质拮抗剂量的式I化合物或其一种药物可接受的盐以及一种药物可接受的载体。
本发明还涉及一种能够拮抗包括人在内的哺乳动物中P物质作用的方法，它包括给哺乳动物使用对P物质拮抗剂量的式I化合物或其一种药物可接受的盐。
本发明还涉及一种能够治疗或预防包括人在内的哺乳动物由于P物质过量所引起的疾病的药物组合物，它含有对P物质拮抗剂量的式I化合物或其一种药物可接受的盐以及一种药物可接受的载体。
本发明还涉及一种能够治疗或预防包括人在内的哺乳动物由于P物质过量所引起的疾病的方法，它包括给哺乳动物使用对P物质拮抗剂量的式I化合物或其一种药物可接受的盐。
本发明还涉及一种能够治疗或预防包括人在内的哺乳动物疾病的药物组合物，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，它含有在其受体部位对P物质拮抗有效量的式I化合物或其一种药物可接受的盐以及一药物可接受的载体。
本发明还涉及一种能够治疗或预防包括人在内的哺乳动物疾病的方法，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，它包括给哺乳动物使用在其受体部位对P物质拮抗有效量的式I化合物或其一种药物可接受的盐。
本发明还涉及一种能够治疗或预防包括人在内的哺乳动物疾病的药物组合物，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，它含有治疗或预防这种疾病有效量的式I化合物或其一种药物可接受的盐以及一药物可接受的载体。
本发明还涉及一种能够治疗或预防包括人在内的哺乳动物疾病的方法，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，它包括给哺乳动物使用治疗或预防这种疾病有效量的式I化合物或其一种药物可接受的盐。
式I化合物具有手性中心，因此它存在不同的对映体形式。本发明涉及了式I化合物的全部光学异构体和全部立体异构体及其混合物。
下列反应路线说明了本发明式I化合物的制备。除非作另外说明，该反应路线和下列讨论中的A，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7是如上述所定义的。
路线1
路线2
在路线1的反应1中，把式II的氨基杂环化合物转化为相应的式I二氮杂双环化合物，方法是，首先，在一种碱存在下回流加热II。加热约1小时至约3小时之间的一段时间，最好是约2小时后，把该反应混合物(1)冷却到约0℃至约45℃，最好是室温，(2)滴加一种通式为E1-G2-E2的烷化剂处理，其中G是如上述所定义，而E1和E2分别独立地选自于氯，溴、碘、甲磺酰酯基和甲苯磺酰酯基和苄氧基，和(3)进行搅拌约1小时至约24小时的时间，方便起见最好是搅拌过夜。合适的溶剂包括四氢呋喃、二乙酯、二口恶烷、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，最好是四氢呋喃，并且适合的碱包括氢化钠、碳酸钠和碳酸钾，最好是氢化钠。
另一方面，也可以把式II的化合物转化为相应的式I二氮杂双环化合物，方法是在一种极性溶剂，最好是甲醇，中用通式为R8CHO的醛处理II，其中R8是如上所定义，并且将该反应混合物回流加热约1小时至约24小时，最好是12小时。
在路线2的反应1中，在一种碱，最好是三乙胺，存在下，把II与一种通式为E1-G1-CO-E2的乙酰基化合物反应将式II的氨基杂环基转化为相应的式III和IV的内酰胺化合物，其中E1和E2是如上所定义的，而G1是(CR8R9)p，其中R8和R9是如上所定义的，而p是1到3的整数。合适的溶剂包括四氢呋喃、二乙酯、二恶烷、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，最好是四氢呋喃。在约15℃到约40℃，最好是约25℃温度下，把该反应混合物搅拌约1小时到约24小时，最好是12小时。
在路线2的反应2中，在反应1中所形成的中间体的常规操作之后，把III和IV与还原剂反应将式III和IV内酰胺化合物转化为相应的二氮杂双环化合物，其中还原剂如甲硼烷四氢呋喃配合物，氢化铝锂或甲硼烷二甲硫配合物，优选甲硼烷四氢呋喃配合物。合适的溶剂包括四氢呋喃、二乙酯、二恶烷、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，最好是四氢呋喃，把该反应混合物回流加热并搅拌约30分钟至90分钟，最好是约60分钟。
本发明的治疗组合物具有结合P物质受体的活性，所以在台疗或预防各种临床症状很有价值，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的。这些症状包括炎性疾病(如，关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)，焦虑，精神抑郁症，尿失禁，胃肠疾病如呕吐和结肠炎，精神病，疼痛、晒伤，由幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病，由血管生成引起的或传递的症状或其中的血管生成是一种症状，过敏反应如湿疹和鼻炎，慢性气管阻塞性疾病，超敏反应疾病如常青藤中毒，血管疾病如绞痛，偏头痛和Reynaud氏病，纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射性交感神经营养不良如肩/手综合症，成瘾疾病如酒精中毒，应急相关性躯体疾病，外周性神经病变，神经痛，神经病理疾病如阿尔茨海默氏病，艾滋病相关性痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化病，与免疫加强或抑制相关的疾病如全身性红斑狼疮，和风湿性疾病如肌风湿病。因此，这些化合物容易适合作为P物质拮抗剂治疗应用来控制和/或治疗包括人在内的哺乳动物的任何一种前面所述的临床症状。
本发明治疗组合物能够通过口腔，胃肠外或局部途径给药。尽管根据需要治疗的主体的体重和症状以及所选择的特殊给药途径的不同给药剂量必需发生变化，但一般这些化合物最理想的是以每天约5.0mg到约1500mg范围的剂量给药。但是，最理想的是使用每天每公斤体重约0.07mg到约21mg的剂量。根据需要治疗的动物种类及其对该药剂的个体反应以及所选择的药物制剂类型和进行给药的时间和间隔的不同，也会发生变化。在一些情况中，低于前面所述范围下限剂量可能已经足够，而另外一些情况，也可以使用再大的剂量，只要把这种较大的剂量首次分成好几个小剂量一天给药，也没有引起任何毒副作用。
式I化合物及其药物可接受的的盐(“该治疗化合物”)可以按前面所述的三种途径单独给药或者和药物可接受的载体或稀释剂一起给药，这种给药可以以单一或多次剂量进行。更具体地说，本发明的治疗组合物可以以各种不同的剂量形式给药，即，它们可以与各种药物可接受的惰性载体结合以片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、软膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、油膏剂、水悬浮液、注射液、酏剂、糖浆等形式给药。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌水溶媒和各种无毒性的有机溶剂等。而且，可以使口服药物组合物适当地变甜和/或矫味。一般，本发明的治疗组合物是以约5.0％到约70％的重量浓度范围的剂型存在的。
对口服给药来说，可以使用含有各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠、碳酸钙，磷酸氢二钙和甘氨酸与各种崩解剂如淀粉(优选玉米，马铃薯或木薯淀粉)，藻酸和特定的复合硅酸盐，以及颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，为了压片目的，经常使用润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊的填充剂；在这方面优选的物质也包括乳糖或奶糖以及高分子的聚乙二醇。当口服给药需要水悬浮液和/或酏剂时，该活性组分可以与各种甜味剂和调味剂，色素或染料，并且如果需要的话，可以与乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂如水，乙醇，乙二醇，甘油和它们的各种组合物一起使用。
对胃肠外给药来说，可以使用本发明组合物的芝麻油或者花生油或者含水丙二醇的溶液。如果必要的话，应当把该含水溶液适当缓冲，该液体稀释剂首先使溶液等渗。这些水溶液适合于静脉内注射。该油性溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射。对本领域普通技术人员来说所有这些溶液制剂的制备都很容易在无菌条件下使用常规的制药技术来实现。
此外，当治疗皮肤的炎症时，本发明组合物也可以局部给药，按照常规的制药实践，局部给药优选用霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂油膏等进行。
通过采用自显影技术，使用放射活性配位体，使速激肽受体显影，测定本发明台疗组合物抑制P物质结合其在牛的有尾组织中的受体部位的能力，从而测定本发明治疗组合物作为P物质受体拮抗剂的活性。本文所述的组合物拮抗P物质的活性可以使用M.A.Cascieri等人在Journal of Biological Chemistry，V.258，p.5158(1983)中所描述的标准测定步骤进行评估。该方法基本上包括测定所述的分离出来的牛组织中在其受体部位上的放射性标记P物质配位体的量减少50％所需的单体化合物的浓度，由此对每个测试的化合物提供IC50特征值。
在这种方法中，从-70℃的冰箱中取出牛尾组织，并在50倍体积(W./V.)的一种冰冷的pH为7.7的50mMTris(即，名称为2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的三甲胺)盐酸缓冲液中匀浆。把该匀浆以30,000×G离心分离20分钟。把该丸状物再悬浮于50份体积的Tris缓冲液中，再匀浆，然后在30,000×G再离心20分钟。然后再把该丸状物悬浮于40倍体积的冰冷的50mMTris缓冲液(pH7.7)中，该缓冲液含有2mM氯化钙、2mM氯化镁、4μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮肽素、2μg的抑糜朊霉素和200g/ml牛血清白蛋白。该步骤完成了该组织的制备。
然后用下列方式进行放射性配位结合步骤，即，通过加入100μl的测试化合物使其浓度为1μM来开始反应，接着加入100μl具有放射活性的配位体使其最终浓度为0.5mM，然后最后加入800μl如上所述生产的组织制剂。这样最后体积为1.0ml，接下来漩涡搅拌该反应混合物，并且在室温(约20℃)下孵育20分钟。然后用一种细胞收集器过滤该试管，用50ml的Tris缓冲液(pH7.7)冲洗该玻璃纤维滤纸(Whatman GF/B)四次，在过滤步骤前，该滤纸已经被提前浸泡了2个小时。然后用一台Beta计数器在53％计数效率下测定放射活性，采用标准统计方法计算IC50。
用下列“a”到“d”的步骤可以测定本发明治疗组合物体内抑制P物质诱导作用的能力。(步骤“a”到“d”在Nagahisa等人，European Journal of Pharmacology，217，191-5(1992)中进行了描述，本文将其全文引用为参考文献。)a.皮肤中的血浆外渗在用戊巴比妥(25mg/kg i.p.)麻醉的体重为450-500g的雄性Hartley豚鼠的背部皮肤真皮内使用P物质(50ul，0.01％BAS-生理盐水)来诱发血浆外渗。把被测试的化合物溶于0.1％甲基纤维素-水(MC)中，并且在用P物质激发(3pmol/部位)前1小时口服。激发前5分钟静脉内给药Evans蓝色染料(30mg/kg)。10分钟后，杀死动物，取背部皮肤，并且用一台软木打孔器(11.5mm口径(o.d.))取下该兰色斑点。用甲酰胺提取一夜后在600nm吸收峰处测定组织中的染料含量。
b.辣椒素诱发的血浆外渗给戊巴比妥麻醉的(25mg/kg i.p.)豚鼠腹膜内注射辣椒素(10ml的30μM的0.1％BAS/生理盐水溶液)来诱发血浆外渗。把被测试的化合物溶于0.1％MC中，并且在辣椒素激发前1小时口服。激发前5分钟静脉内给药Evans蓝色染料(30mg/kg)。10分钟后，杀死动物，取左右两侧的输尿管。如上述“a”定量测定组织中的染料含量。
c.醋酸诱发的腹部紧张把重量为14-18g的雄性ddY鼠(SLC，日本)禁食过夜。把被测试的化合物溶于0.1％MC中，并且在注射(0.7％，0.16ml/10g体重)醋酸(AA)前0.5小时口服。把该动物放在透明的烧杯中(每个烧杯中一只)，并且在注射AA后10-20分钟(间隔10分钟)记录紧张反映。
d.P物质诱发的多动现象通过研究本发明治疗化合物对P物质诱发的或P物质激动剂诱导的豚鼠运动过强的抑制能力，来测定其作为控制各种精神疾病的精神抑制剂的抗精神病活性。该试验是这样进行的，首先给豚鼠服用一种对照化合物或一种适量的本发明测试化合物，然后用通过大脑内插管给药的方法给豚鼠注射P物质或P物质激动剂，随后测定它们对该刺激的各个运动反映。
通过评估作为P物质受体拮抗剂的化合物能够减少对顺铂暴露(10mg/kg，i.p.)反应而产生呕吐的白鼬百分率的能力，来测定其抗催吐活性。化合物(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2.]-辛烷基-3-胺在顺铂暴露前30分钟以1mg/kg的剂量s.c.(皮下)给药时能够抑制顺铂诱发的白鼬呕吐。化合物(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶在顺铂暴露前30分钟以1mg/kg的剂量s.c.(皮下)给药时能够抑制顺铂诱发的白鼬呕吐。化合物反式-3-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-二苯甲基奎宁环在顺铂暴露前30分钟以10mg/kg的剂量s.c.(皮下)给药时能够抑制顺铂诱发的白鼬呕吐。
按照下列紫外红斑模型评价作为P物质受体拮抗剂的化合物来测定其抗晒伤活性。
这些试验可以使用雄性Hartley豚鼠(5周龄)。处理前2天用一把电动推和去毛发霜(EBA霜，Tokyo TanabePharmaceuticals)去掉动物的背部毛发。然后使动物禁食过夜。
接着把该豚鼠的背部皮肤暴露在紫外光(1650-1670Lux，60秒)下来诱发一种类晒伤炎症。
用肉眼观察计分法(0无，1轻度，2明显)或血浆外渗法来测定红斑。用Evans兰色染色法(静脉注射25mg/kg的戊巴比妥麻醉豚鼠，10分钟后静脉注射染料30mg/kg)来测定血浆外渗。在紫外照射2，5，18和24小时后进行打分和测定血浆外渗。
下列实施例可以详细说明本发明。但本发明并不受这些实施例的具体描述所限制。
实施例16-(2-甲氧基苄基)-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷把氢化钠(1.47g，36.8mmol的60％油悬浮液)加入一个具有N2入口管、冷凝器和搅拌器的园低烧瓶中，用己烷冲洗去油。加入50ml无水四氢呋喃(THF)，接着在50ml的四氢呋喃中加入6.30g(18.9mmol)的(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶。回流加热2小时后，把该混合物冷却到室温，并滴加苄基氯甲基醚(5.1ml，36.8mmol)处理。把该混合物搅拌过夜，并且用水使剩余的氢化钠骤冷。再搅拌一小时后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，在硫酸镁干燥前用氯化钠饱和水溶液冲洗。真空浓缩得到一种固体，在甲醇/二氯甲烷中重结晶得到一种白色固体2.36g(40％)，mp105-107℃。质谱(m/e)309(M+1，100％)，159(12％).1H-NMR(CDCl3)δ1.45-2.20(m，5H)，3.15(m，2H)，3.5(d，1H)，3.65-3.85(m，2H)，3.75(s，3H)，3.95(d，1H)，4.10(d，1H)，6.8(d，1H)，6.95(t，1H)，7.15-7.6(m，7H).元素分析C20H24N2O理论值C，77.88；H，7.83，N，9.08.实测值C，77.72；H，7.75；N，9.04。
实施例24-(2-甲氧基苄基)-9-苯基-1，4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷A.向(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶(1.50g，4.06mmol)和三乙胺(0.66ml，4.05mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加氯乙酰氯(0.32ml，4.06mmol)。在25℃巴该溶液搅拌12小时。倒入水使该反应骤冷，并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取两相混合物。在硫酸镁上干燥合并的有机萃取物，真空蒸发得到一种黄色油状物。用1∶5∶94的氢氧化氨/甲醇/二氯甲烷作洗脱剂在硅胶上把该油状物进行色谱层析得到一种淡黄色油状物(480mg，32％)。1H NMR(250Mhz，CDCl3)δ7.7-7.6(m，2H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0-6.8(m，2H)，6.1(d，1H)，4.5-3.0(m，11H)，2.1-1.7(m，5H).质谱(m/e)373(m+).
B.在10分钟内向上述中间体(480mg，1.29mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中缓慢加入t-丁氧化钾(180mg，1.04mmol)。在25℃把该反应混合物搅拌12小时后，缓慢加入水使该反应骤冷，并且再搅拌30分钟，分离该相，并用乙酸乙酯萃取水相。在硫酸镁上干燥合并的有机相，用活性碳处理，用硅藻土(d.e.)过滤，真空蒸发得到一种油。在该油的二氯甲烷/二乙醚溶液中通入氯化氢气泡10分钟使其转化为盐酸盐。真空蒸发该溶剂，把该残余物在甲醇/乙醚中重结晶得到一种黄色无定形固体(88mg，18％)。1H NMR(250MHz，CDCl3，游离碱)δ7.6(m，1H)，7.4-7.2(m，H)，6.9-6.8(m，2H)，4.4-4.39(m，1H)，2.2-3.5(m，7H)，3.2-3.1(m，2H)，2.1-1.2(m，7H).质谱(m/e)336(m+)，215.
C.将上述盐酸盐(88mg，0.23mmol)溶于饱和的碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取，将其转化为游离的碱。在硫酸镁上干燥该有机相，真空蒸发得到一种黄色油。接着将该油溶于四氢呋喃(3ml)中，滴加甲硼烷四氢呋喃配合物(0.26ml，在THF中为1N)。把该溶液回流加热并搅拌1小时。使反应混合物冷却到室温，并缓慢加入水使其骤冷。把该溶液搅拌30分钟并真空蒸干。然后将残渣溶于水，并用二氯甲烷萃取，在硫酸镁上干燥并蒸发得到一种油。用1∶5∶94的氢氧化氨/甲醇/二氯甲烷作洗脱剂在硅胶上把该油进行色谱层析得到一种淡黄色油。将该油溶于二氯甲烷/二乙醚溶液中，并加入4N盐酸二恶烷(0.50ml)溶液，使其转化为盐酸盐。将该溶液搅拌30分钟，真空蒸发，把该残余物在甲醇/乙醚中重结晶得到一种淡黄色无定形固体，21mg。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.4-7.0(m，6H)，6.9(d，2H)，4.0-3.8(m，5H)，3.7(d，1H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(bs，1H)，3.2-2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.2-1.8(m，2H)，1.7-1.5(m，1H)高分辨质谱(HRMS)理论值322.2039；实测值322.2068。
权利要求
1.一种通式为 的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、噻吩基或二苯甲基，其中该二苯甲基的一个苯基可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代，并且其中的苯基、噻吩基或二苯甲基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基分别独立的选自于卤原子、硝基、被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；R2是氢或(C1-C6)烷基，或R1和R2共同与它们相连的碳原子形成具有3-7个碳原子的饱和碳环；A是苯基、噻吩基、苯并噻唑基或萘基，其中这些苯基、噻吩基、苯并噻唑基和萘基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自于卤原子、硝基、被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一个或三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；n是0，1或2；m是0，1或2；n和m的总和是0，1或2；R3是氢或被一个至三个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基；R4和R5是氢，或R4和R5共同与它们相连的碳原子形成一种芳香或非芳香碳环或杂环；R6和R7是氢，或者R3和R4、R5、R6或R7共同与它们相连的碳原子形成具有3-6个碳原子的饱和碳环；G是(CR8R9)p，其中p是1至3的整数，并且R8和R9分别独立地选自于氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中该烷基可以被一个至三个氟原子取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是0或1，m是0或1，并且p是1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基或二苯甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是2-甲氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基或5-甲氧基苯并噻唑。
5.根据权利要求1的化合物，其中n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是苯并噻唑基。
6.根据权利要求1的化合物，其中n是0，m是0，p是1，R1是苯基或二苯甲基和A是苯并噻唑基。
7.根据权利要求1的化合物，其中n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基或甲氧基(三氟甲氧基)苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中n是1，m是0，p是2，R1是苯基和A是甲氧基苯基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基，噻吩基或二苯甲基，它们可以被一个或三个取代基取代。
10.根据权利要求1的化合物，其中A是苯基、噻吩基、苯并噻唑基和萘基，它们可以被一个或三个取代基取代。
11.根据权利要求1的化合物，其中该芳香或非芳香杂环是哌啶，吲哚，吡啶，噻吩或嘧啶。
12.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自于6-(2-甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；4-(2-甲氧苯甲基)-9-苯基-1，4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷5-(2-甲氧苯甲基)-10-苯基-1，5-二氮杂双环[4.3.1]癸烷；8-苯基-6-(2-三氟甲氧苯甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7-甲基-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7，7-二甲基-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；7-二苯甲基-3-(2-甲氧苯甲基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；5-甲氧基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-苯基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-三氟甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；6-(2-甲氧基-2-三氟甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
13.一种药物组合物，它可以治疗或预防包括人在内的哺乳动物的下列疾病炎性疾病，焦虑，结肠炎，精神抑郁症，尿失禁，胃肠疾病如呕吐，精神病，疼痛、晒伤，由幽门螺旋菌(Helicobacterpylori)或其他脲酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病，由血管生成引起的或传递的症状或其中的血管生成是一种症状，过敏反应，慢性气管阻塞性疾病，超敏反应疾病，血管疾病，纤维化和胶原性疾病，反射性交感神经营养不良，成瘾疾病，应急相关性躯体疾病，外周性神经病变，神经痛，神经病理疾病，与免疫加强或抑制相关的疾病和风湿性疾病，该药物组合物含有治疗或预防这些疾病有效量的权利要求1的化合物以及一种药物上可接受的载体。
14.一种治疗或预防包括人在内的哺乳动物的下列疾病的方法炎性疾病，焦虑，结肠炎，精神抑郁症，尿失禁，胃肠疾病如呕吐，精神病，疼痛，晒伤，由幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病，由血管生成引起的或传递的症状或其中的血管生成是一种症状，过敏反应，慢性气管阻塞性疾病，超敏反应疾病，血管疾病，纤维化和胶原性疾病，反射性交感神经营养不良，成瘾疾病，应急相关性躯体疾病，外周性神经病变，神经痛，神经病理疾病，与免疫加强或抑制相关的疾病和风湿性疾病，该方法包括需要这种治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防这些疾病有效量的权利要求1的化合物。
15.一种能够拮抗哺乳动物中P物质作用的药物组合物，它含有对P物质拮抗有效剂量的权利要求1的化合物和一药物可接受的载体。
16.一种拮抗哺乳动物中P物质作用的方法，它包括给该哺乳动物给药对P物质拮抗有效剂量的权利要求1的化合物。
17.一种台疗或预防哺乳动物疾病的药物组合物，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，该组合物含有在P物质受体部位对其拮抗有效量的权利要求1化合物和一种药物可接受的载体。
18.一种治疗或预防哺乳动物疾病的的方法，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，该方法包括给需要这种预防或治疗的哺乳动物给药在P物质受体部位对其拮抗有效量的权利要求1化合物或其一种药物可接受的盐。
19.一种治疗或预防哺乳动物疾病的药物组合物，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，该组合物含有台疗或预防这种疾病有效量的权利要求1的化合物或其一种药物可接受的盐以及一种药物可接受的载体。
20.一种治疗或预防哺乳动物疾病的的方法，该疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传递来实现或加强的，该方法包括给需要这种预防或治疗的哺乳动物给药治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及二氮杂双环化合物，特别是式(I)化合物，其中A，G，R
文档编号A61P37/08GK1139434SQ94194665
公开日1997年1月1日 申请日期1994年11月14日 优先权日1993年12月29日
发明者H.R.霍瓦尔德, K.D.沈克 申请人:辉瑞大药厂