专利名称：牛皮癣的治疗的制作方法
背景技术：
本发明涉及局部药物组合物，优选以软膏形式治疗牛皮癣及其他表皮角化和/或鳞状皮肤病，该组合物包含莫米松(mometasone)糠酸酯、水杨酸以及药学上可接受的特种载体。本发明还公开了采用此类局部药物组合物治疗牛皮癣及其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的方法。
莫米松糠酸酯是一种具有抗炎活性的合成皮质类固醇(可购自Schering Corporation，Kenilworth，New Jersey，商标ELOCONCream，Lotion and Ointment)，它表现出可解除皮质类固醇敏感型皮肤病的炎症和瘙痒现象。也可参看Schering U.S.Patent4,472,393，该专利公开了莫米松糠酸酯的制备及其作为局部抗炎剂的应用。
水杨酸是一种用作局部角质层分离剂的商品，例如去除普通和足底疣物以及去除牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的鳞片等。有人将水杨酸添加到含煤焦油的洗发剂中，施用于头皮以去除牛皮癣和相关病症的鳞片及痂皮。
牛皮癣是一种表皮角化皮肤病，当新皮细胞于低层表皮形成而其向上层表皮运动的速度比旧皮细胞可能在皮表脱落的速度更快时，就发生牛皮癣。由于上述的和其它的机制，形成了由成片的死皮层(即鳞片)覆盖的发炎变厚皮肤的丘疹和斑点。因此，牛皮癣症状包括因炎症产生的异常红色(即红斑)以及硬结和可能出现银色及叠层的鳞片。牛皮癣通常发作于头皮和四肢伸肌的表面，例如肘、膝和胫以及足底和手掌等部位。
对轻度或中度牛皮癣的治疗包括药剂和护理，例如局部润肤乳、包括皮质类固醇制剂、煤焦油或蒽林等的局部药物以及精心的日光浴。如果这些药剂不能产生足够的疗效，可以应用紫外(“UV”)光或结合使用UV光和抗牛皮癣药物。抗代谢物或免疫抑制剂可用于对通常治疗无反应的疑难或慢性病例。牛皮癣潜伏病例尚未发现。
除牛皮癣之外，其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的特征在于苔癣样硬化/硬结、鳞片、红斑和瘙痒。这些皮肤病包括(但不局限于)如单纯慢性苔癣、苔癣样硬化特应性皮炎、表皮角化手掌皮炎和不另以特定诊断为特症的非特异表皮角化慢性皮炎之类的疾病。这些皮肤病可发生在躯干、四肢、头皮和其他解剖学部位。治疗这些皮肤病多包含用于治疗牛皮癣的同样药物。
牛皮癣或其他表皮角化和/或鳞状皮肤病尚不能完全治愈。因此，仍然需要更有效的治疗牛皮癣和表皮角化/鳞状皮肤病的方法。
发明的概述本发明涉及莫米松糠酸酯与一定量水杨酸结合在制备对局部治疗牛皮癣及其他表皮角化和/或鳞状皮肤病有效的药物组合物中的应用。
在一个优选实施方案中，本发明也提供了治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的软膏型局部药物组合物，该组合物包含成分mg/g莫米松糠酸酯约0.05-2.0水杨酸 约30.0-60.0己二醇 约110-150.0纯水 约20.0-40.0白蜡 约30.0-70.0丙二醇硬脂酸酯 约10.0-50.0白凡士林 适量在本发明另一个优选的实施方案中，提供了治疗患同样病症哺乳动物的斑点型普通牛皮癣，和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的方法，该方法包括局部施用一定量莫米松糠酸酯配以对此种治疗有效的一定量水杨酸以及至少一种药学上可接受的载体。
发明的详述和优选实施方案本文所用词语“治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病”，意指使患牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的哺乳动物、特别是人的病症(包括发炎、红斑、鳞片、硬结或侵蚀斑)以及综合疾病产生治疗效果或得到改善。治疗效果由牛皮癣和其他表皮角疾病的临床专家作出评价。
本文所用词语“莫米松糠酸酯的有效量”，意指约为0.005-0.2％(重量)，而水杨酸的有效量意指约为3-6％(重量)(占组合物总重量的百分数)。优选的有效量为0.1％(重量)的莫米松糠酸酯和5％(重量)的水杨酸。
申请人已发现，将有效量的水杨酸和莫米松糠酸酯添加到药学上可接受的软膏赋形剂中，可以对斑点型普通牛皮癣产生治疗效应，这种疗效比只使用莫米松糖酸酯(0.1％)或只使用水杨酸(5％)或其他物质作为单一活性组份的皮质类固醇软膏(如含0.05％氟轻松醋酸酯的该种软膏)要出乎意料地好，(参阅表1-7)。
对药学上可接受的软膏赋形剂，成分的选择是关键，并且要使优选量的莫米松糠酸酯(0.1％(重量))和水杨酸(5％(重量))于4-30℃下在组合物中保持溶解至少24个月。定时检测莫米松糠酸酯和水杨酸的百分数，以保证活性物保持稳定和溶解。本发明药物组合物中己二醇和水的特定比例对有效地局部治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病是关键的。典型地，约110-150mg己二醇和20-40mg水和其他成分以及活性物混合，配成一克药物组合物。优选己二醇与水之比为约4∶1。
本发明莫米松糠酸酯和水杨酸(salicylicicylic acid)软膏制剂的制备方法1.将白凡士林USP置于适宜容器中，加热至90℃。
2.将该凡士林冷却至70℃，加入白蜡NF和丙二醇硬脂酸酯NF，搅匀熔化。
3.将己二醇NF和纯水USP加入另一容器中，搅拌混合，得到均相溶液。
4.将步骤3的溶液加热至50-55℃。
5.将水杨酸UPS溶于约90％的己二醇/水溶液中，检测pH(pH指标约为2.0)。
6.将微粒状莫米松糠酸酯溶于步骤5中配制的相同溶液中。
7.将步骤6所配制的溶液均匀加入步骤2的溶化混合物中，直至乳剂形物料达到约40℃。
8.用步骤3剩余的己二醇/水溶液清洗盛过活性溶液的容器，将该清洗液均匀加入步骤7的乳剂中。
9.在适当搅拌下，将步骤8的乳剂冷却至约25℃，直至得到平滑、均匀的软膏。
10.将步骤9所制得的软膏移入适当的收集/储存容器中，以备注入适宜管筒/密封体系。
莫米松糠酸酯购自Schering Corporation，Kenilworth，NewJersey。上列所有其他成分均可在市场上购到。
按上述步骤制备本发明的药物组合物，它包括本发明优选的0.1％莫米松糠酸酯-5％水杨酸软膏制剂，其组成列于下表1.
表1.
莫米松糠酸酯和水杨酸软膏成分 mg/g 范围mg/g微粒状莫米松糠酸酯1.0 0.05-2.0水杨酸USP 50.0 30.0-60.0己二醇NF 120.0110.0-150.0纯水USP 30.0 20.0-40.0白蜡NF50.0 30.0-70.0丙二醇硬脂酸酯20.0 10.0-50.0白凡士林USP 729.0适量虽然优选实施本发明的局部药物组合物为软膏，但借助一种或多种适于治疗局部炎症的载体或赋形剂，可用常规方法制备其它形式的局部药物组合物，包括乳剂、洗剂、喷剂、凝胶和雾剂等。
设计下述四项临床研究，以比较不同方法治疗斑点型普通牛皮癣的效果和安全性；其中三种治疗(研究序号1-3)一天用药两次(“BID”)，持续21天，第四种治疗(研究序号4)一天用药一次(“QD”)，持续21天。
研究1在第一项研究中应用三种治疗1.ELOCON(0.1％莫米松糠酸酯的商标)软膏；
2.水杨酸(3％)和莫米松糠酸酯(0.1％)在上述表1软膏赋形剂中的组合物；3.水杨酸(5％)和莫米松糠酸酯(0.1％)在表1软膏赋形剂中的组合物。
研究设计与概述对60名斑点型普通牛皮癣患者(研究1)实施一种单中心、随机、双盲及不完全平衡分组研究。对每位患者选择两组双侧对称病灶作为目标病灶进行治疗和评价。然后，这些患者随意接受下述三种治疗中的两种。因此，每位患者接受一对治疗，每侧(右或左侧)接受一种治疗。所用三种治疗或药物是·ELOCON(0.1％莫米松糠酸酯的商标)软膏·表1的5％水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)软膏·表1的3％水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)软膏因此，三分之一患者使用5％水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)软膏和ELOCON(0.1％)软膏，另三分之一患者使用3％水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)软膏和ELOCON(0.1％)软膏，而余下的三分之一患者使用3％水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)软膏和5％水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)软膏。
按随机代码分别治疗位于上述患者躯干、臂部或腿部，相似且双侧对称的两组牛皮癣目标病灶中之一组。每对治疗同时施于等同数量的患者。对目标病灶和非目标病灶按BID施用持续治疗三周。
在开始参与研究(最初观察为第一天)，以及在第4、8、15和第22天(治疗3、7、14和21天后)跟踪观察中，使用范围从0(无)到3(严重)的严格标度给所选目标病灶的牛皮癣病症-鳞片、红斑和硬结-分类(见表2)。牛皮癣牵连的其它区域也可以治疗；这些被指定为非目标区。通过对比每次跟踪观察的病症与最初观察的病症，在每次跟踪观察时综合评价所有区域(目标病灶和非目标病灶)病症的总体变化(见表3)。此外，在每次跟踪观察中，临床研究人员检查任何局部或系统的不同情况。
根据四种治疗对个体和总体病症等级(红斑、硬结和鳞片之和)的影响、目标病灶总体病症等级改善百分率、以及对病症变化的综合评价，便可测定这些治疗的比较功效。
也进行并比较了相似设计的另外三项研究(5％)水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)与(5％)水杨酸(研究2)；(5％)水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)与0.05％氟轻松醋酸酯(研究3)以及(5％)水杨酸/莫米松糠酸酯(0.1％)与莫米松糠酸酯(0.1％)。
研究步骤A.施用药物/治疗部位护理施用药物时，将能够完全覆盖目标病灶和所有其他待治疗区域的适量的上述试验药物，轻轻敷于病灶皮肤，同时保持严格的右/左设定。嘱患者在采用两种治疗之间仔细洗手，以防药物掺混。在最初评价病灶后，患者在医生办公室首次施用上述药物。随后的治疗继续按BID计划实施。嘱患者每次治疗需间隔12小时，而在任何评价前至少用药两小时。
告诫患者，在研究期间除试验药物以外勿使用任何药品(包括润肤剂和香水)施于牛皮癣病灶(药物洗发剂可使用)。嘱患者若洗澡或淋浴，则需在治疗前进行，并且在治疗后至少八小时内不能洗浴。
表2
牛皮癣病症等级标准等级定义0 无1 弱或轻；最低度2 中度或中等；容易识别3 严重或扩散；迹象明显。如需要，可用半值(如2.5)。
3.综合评价研究人员在每次跟踪观察时综合评价所有治疗区域总体病症的变化。综合评价是相对患者最初(第一天)的总体情况而作出的。使用表3所示标准。
表3综合评价标准等级定义1 光洁＝除某些残存褪色外(必须无残留红斑)，检测病症100％消除；2 优＝检测病症消除75％-小于100％。3 良＝检测病症消除50％-小于75％。4 中＝检测病症消除25％-小于50％。5 差＝检测病症消除小于25％。6 “恶化”＝目标病灶侵蚀斑加剧。
研究1结果根据总体病症等级下降百分率，如下表4所示，本发明莫米松糠酸酯(0.1％)水杨酸(5％)软膏治疗普通牛皮癣的效果，从统计学角度明显优于莫米松糠酸酯(0.1％)软膏(单一活性物)。
表4研究1总体等级(最小面积平均值)改善百分率治疗 第4天 第8天 第15天 第22天(BID)ELOCON莫米松糠酸酯(0.1％)软膏 23 34 48 58莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(3％)软膏 21 37 52 61莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)软膏 23 39 55 66表4所列数据表明一致的数字趋向莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)软膏优于其他两种药物，而莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(3％)软膏又优于单一ELOCON软膏。第8天观察后，在总体改善方面，含水杨酸(5％)的莫米松糠酸酯(0.1％)软膏改善总体病症等级的百分率，从统计学角度明显优于单一ELOCON软膏(P≤0.05)。
研究2在第二项研究中应用两种治疗或药物1.莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)配在表1所示药学上可接受的软膏赋形剂中。
2.水杨酸(5％)配在类似软膏赋形剂中。
除仅有四十(40)名斑点型普通牛皮癣患者接受治疗外，其余均仿效研究1的程序。
如下表5所示，采取研究1所用同样评价标准，表1中本发明优选莫米松糠酸酯(0.1％)/水杨酸(5％)软膏对牛皮癣的疗效，从统计学角度明显优于单一水杨酸(5％)软膏。
表5研究2总体等级改善百分率治疗第4天 第8天 第15天 第22天(BID)水杨酸(5％)软膏19.626.3 29.3 28.3莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)软膏34.553.1 63.4 67.2在所有跟踪观察的全部变化中，均可看到两种治疗之间统计学角度的明显区别(P＜0.01)，莫米松糠酸酯(0.1％)/水杨酸(5％)软膏优于单一的水杨酸软膏。
研究3在第三项研究中应用下述两种药物1.莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)在本发明优选软膏赋形剂(见表1)中的组合物。
2.LIDEX(0.05％氟轻松醋酸酯的商标)软膏，可购自Syntex Laboratories，Inc.Palo Alto，California 94303。
除四十(40)名斑点型普通牛皮癣患者接受治疗外，其余均仿效研究1的程序。
如下表6所示，采取与研究1同样的评价标准，表1所列优选莫米松糠酸酯(0.1％)/水杨酸(0.5％)软膏治疗斑点型普通牛皮癣，从统计学角度明显优于LIDEX软膏。
表6研究了总体等级改善百分率治疗 第4天 第8天 第15天 第22天(BID)莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)软膏12.232.252.365.2LIDEX软膏11.729.443.355.3在治疗第15天和第22天的全部变化中，可以看到两种治疗之间统计学角度的明显区别(P≤0.05)。
研究4在第四项研究中应用下述两种治疗或药物1.莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)配在表1中药学上可接受的软膏赋形剂中。
2.ELOCON(0.1％莫米松糠酸酯的商标)软膏。
除仅有四十一(41)名中度到重度斑点型普通牛皮癣患者每天接受一次治疗(QD)外，其余均仿效研究1的程序。
如下表7所示，采取研究1的评价标准，列于表1的本发明优选的莫米松糠酸酯(0.1％)/水杨酸(0.5％)软膏对中度到重度牛皮癣的疗效，从统计学角度明显优于单一糠酸酯(0.1％)。
表7研究4总体等级改善百分率治疗第4天 第8天 第15天 第22天(QD)ELOCON 0.1％软膏31.748.656.261.2莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)软膏29.948.960.166.9当每种治疗每天实施一次时，在第22天观察中，从总体病症等级和鳞片改善百分率，可看出两种治疗之间统计学角度的明显区别(P＜0.05)，莫米松糠酸酯(0.1％)/水杨酸(5％)软膏优于单一的ELOCON 0.1％软膏。
当每种药品每天施用一次时，根据第22天鳞片平均等级的分析，莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)软膏在减少牛皮癣患者鳞片方面，从统计学角度明显比莫米松糠酸酯(0.1％)软膏更有效(P＝0.03)，从而提出添加水杨酸可强化莫米松糠酸酯的疗效。本发明莫米松糠酸酯(0.1％)水杨酸(5％)软膏的不同治疗效果表明本发明的组合物产品治疗牛皮癣与单一莫米松糠酸酯(0.1％)软膏同样安全。
根据上文讨论的四项研究结果，可以预期，按照本发明将可有效而安全地治疗其它形式的牛皮癣和表皮角化和/或鳞状皮肤病。
权利要求
1.一定量莫米松糠酸酯和一定量水杨酸在制备可有效地局部治疗牛皮癣和其它表皮角化和/或鳞状皮肤病的药物组合物中的应用。
2.一种用于局部治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的软膏形式的药物组合物，它包含成分 mg/g莫米松糠酸酯 约0.05-2.0水杨酸约30.0-60.0己二醇约110-150.0纯水 约20.0-40.0白蜡 约30.0-70.0丙二醇硬脂酸酯 约10.0-50.0白凡士林 适量
3.一种治疗需此种治疗的哺乳动物的牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的方法，该方法包括局部施用有效量的权利要求2的药物组合物。
4.权利要求2的一种药物组合物，其中各成分的用量如下成分 mg/g莫米松糠酸酯 约1.0水杨酸约50.0己二醇约120.0纯水 约30.0白蜡 约50.0丙二醇硬脂酸酯 约20.0白凡士林 约729.0
5.一种治疗需此种治疗的哺乳动物的牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的方法，该方法包括局部施用有效量的权利要求4的药物组合物。
6.根据前述权利要求中任一项的应用、药物组合物或方法，其中治疗的牛皮癣是斑点型普通牛皮癣。
全文摘要
本发明公开了一种局部治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的药物组合物，以及应用该药物组合物治疗牛皮癣和表皮角化鳞状皮肤病的方法，该药物组合物包含配制于一种药学上可接受的赋形剂中的莫米松糠酸酯(0.1％)和水杨酸(5％)。
文档编号A61K31/60GK1138294SQ94194601
公开日1996年12月18日 申请日期1994年12月19日 优先权日1993年12月21日
发明者J·A·西奎拉, I·A·乔德里, E·A·皮斯, D·J·坦纳, E·L·泰勒 申请人:先灵公司