专利名称：气溶胶和制备气溶胶的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及气溶胶，更确切地说，本发明涉及在无压缩气体推进剂下产生的气溶胶和用于产生该气溶胶的方法和设备。
气溶胶被广泛地用于各种各样的应用中。例如，通常希望用液体和/或固体的细分散颗粒例如粉末、药剂等的气溶胶雾状物治疗呼吸道疾病或者借助于它们输送药物，它们被吸入患者的肺中。气溶胶同样可以用于例如给房间提供所希望的香味，将香味涂覆在皮肤上，以及输送涂料和润滑剂的目的。
已知产生气溶胶的各种技术。例如，U.S.专利号4,811,731和4,627,432这二者公开了用于给患者施用药剂的装置，其中胶囊被针刺穿以释放粉状的药剂。然后使用者通过该装置的开口吸入释放的药剂。虽然这样的装置适合于在输送粉状药剂中使用，但是它们不适合于输送液体状的药剂。当然，该装置同样不适合于给可能难以通过该装置产生足够空气流的人例如哮喘病患者输送药剂。该装置也不适合于在除药剂输送外的其它领域中输送材料。
其它众所周知的产生气溶胶的技术包括人工操作泵的使用，其中该泵从储液库中抽出液体，并迫使其通过一小的喷口，以形成细的雾状物。至少在药剂输送应用中，该气溶胶发生器的的缺陷是难以使吸入和泵送正常地同步进行。
一般按照文丘里原则，用于产生包括液体或粉状颗粒的气溶胶的更普遍的技术之一是使用压缩推进剂来输送材料，该推进剂通常包括氯-氟-碳(CFC)或甲基氯仿。例如，包括用于输送药剂的压缩推进剂例如压缩氧气的吸气器通常通过压下按钮以释放少量压缩推进剂来操作的。当该推进剂流过药剂储库时该推进剂携带了药剂，这样推进剂和药剂可以被使用者吸入。因为药剂是通过推进剂推进的，所以这样的基于推进剂的方案非常适合于那些可能难以吸入的人。
然而，在基于推进剂的方案中，当需要使用者使致动器例如按钮的按下和吸入同步进行时，药剂不能被正常地输送到患者的肺中。此外，这样的方法势必不能适合于输送大量的材料。虽然基于推进剂的气溶胶发生器具有广泛的用途，例如防汗剂和除臭剂喷射液和喷漆，但是，因为众所周知的CFC和甲基氯仿(它们是这类气溶胶发生器中使用的最普通推进剂之一)对环境的不利影响，它们的使用通常受到限制。
在药物输送方法中，一般希望提供一种具有能够深地贯入肺部的平均质量中值粒径小于2微米的气溶胶。最常用的气溶胶发生器不能够产生平均质量中值粒径小于2至4微米的气溶胶。同样希望，在某种药物输送应用中，以高的流量例如高于1毫克/秒的流量输送药剂。适合于药物输送的最常用的气溶胶发生器在0.2至2.0微米的尺寸范围中不能以这样高的流量输送。
根据本发明，气溶胶发生器包括具有第一开口端的管道。该气溶胶发生器进一步包括加热该管道的装置以产生足以使管道中的液体材料挥发从而使挥发的材料膨胀出管道开口端并与周围空气混合以形成气溶胶的温度。
根据本发明的另一方面，公开了产生气溶胶的方法。根据该方法，在具有开口端的管道中加入液状材料。将装入管道的材料加热至足以使管道中的液体材料挥发从而使挥发的材料膨胀出管道开口端的温度，挥发的材料在与周围大气混合时冷凝以形成气溶胶。
根据本发明的另一方面，提供一种气溶胶。该气溶胶是如下形成的在管道中加入液状材料并加热该管道，这样使该材料挥发并从管道开口端膨胀出。挥发的材料在与周围大气混合，从而冷凝以形成气溶胶。
根据本发明的又一方面，提供一种气溶胶。在第一管道中加入液状的第一材料，并加热该第一管道，这样第一材料挥发并从第一管道的开口端膨胀出。在第二管道中加入液体状的第二材料并加热第二管道，这样第二材料挥发并从第二管道的开口端膨胀出。将挥发的第一和第二材料分别与周围大气混合在一起，这样挥发的第一和第二材料形成第一和第二气溶胶，将第一和第二气溶胶混合以形成气溶胶。
附图的简要说明结合附图阅读下面的详细描述将更好地理解本发明的特征和优点，在附图中相同的标记表示相同的部件，其中附
图1是根据本发明第一实施方案的气溶胶发生器的示意图；附图2A和2B是根据本发明实施方案的包括加热器的部分气溶胶发生器的示意图；附图3是根据本发明第二实施方案的气溶胶发生器的示意图；和附图4是根据本发明第三实施方案的气溶胶发生器的示意图；和附图5是本发明的在气溶胶发生器上施加的压力对因此产生的气溶胶质量中值粒径的影响图。
详细描述参照附图1，示意性地表示根据本发明第一实施方案的气溶胶发生器21。该气溶胶发生器21包括具有开口端25的管道23。加热器27布置在邻近至少部分管道23的位置，但是优选这样的方式，即在管道的周围提供一加热区域，在整个加热区域均匀地使传热达到最大值。加热器27与电源29优选直流电源例如电池连接。
在操作时，在管道23中加入液体状材料(未示出)。加热器27加热部分管道23至足以使液体状材料挥发的温度。在有机液体状材料的情况下，优选用加热器将液体状材料仅加热至液体状材料的沸点，优选使管道23的表面温度保持在400℃以下，因为当大多数有机材料暴露于高于该温度的温度下一段时间后它们是不稳定的。挥发的材料从管道23的开口端25膨胀出。挥发的材料与管道外的周围大气混合，并冷凝，形成颗粒，因此形成气溶胶。
在目前优选的实施方案中，管道23是毛细管或者其一部分内径为0.05至0.53毫米。该管道特别优选的内径是约0.1毫米。管道23优选是部分熔融二氧化硅毛细管柱或者硅酸铝陶瓷管，然而，也可以使用其它能够耐反复热循环和所产生的压力和具有适合的热传导性能的基本上不反应的材料。如果需要，可以给管道23的内壁提供一涂层以降低材料粘附在管道壁的倾向，其中该倾向可能导致堵塞。
管道23的第二端部31可以封闭，当需要形成气溶胶时通过开口端25向管道23中加入液体状材料。因此，当通过加热器27加热液体状材料时，挥发的材料仅能膨胀并通过开口端25离开管道23。然而，优选管道的第二端部31与液体材料源33(在附图1中用点划线表示)连接。避免通过加热器27挥发的部分管道23中的液体状材料在管道开口端31的方向上膨胀，并通过来自液体源33的液体反压力迫使它从管道的开口端25出来。液体的反压力优选是约20至30pis。
加热器27优选是电阻加热器。根据优选的实施方案，加热器27是外径为0.008英寸、电阻为13.1欧姆/英尺和比热为0.110BTU/1b°F的电热丝。电热丝的组成是71.7％的铁、23％的铬和5.3％的铝。这样的电热丝可以从Kanthal Furnace Products,Bethel,CT获得。
根据另一优选的实施方案，分别示于附图2A和2B中的加热器27A和27B分别包括薄的铂层27A’和27B’，其沉积在作为基底的搭接的陶瓷毛细管23的外侧上。除上面提及的硅酸铝陶瓷管之外，该管道可以是一种在重复循环之后在正常操作温度下不能被氧化的陶瓷例如二氧化钛、氧化锆或氧化钇稳定的氧化锆。优选地，陶瓷是由AccumetEngineering Corporation,Hudson,MA获得的纯度约为99％，更优选99.6％的氧化铝。
管道和加热器优选具有粗略的热膨胀匹配系数以使热导致的分离降低至最小。陶瓷具有规定的粗糙度以影响电阻和实现与沉积的铂涂层的粘结。在预定的寿命期间该铂涂层不能遭受氧化降解或其它的腐蚀。
在陶瓷管道23上沉积薄膜加热涂层。该加热涂层优选是厚度例如小于约2微米的铂薄膜。该加热涂层可以在8.0×10-3托的氩气中通过任何合适的方法例如DC磁控管溅射沉积例如使用HRC磁控管溅射沉积单元沉积在管道上。另外，可以采用其它常规技术例如真空蒸发、化学沉积、电镀和化学气相淀积将加热涂层涂覆在管道上。
陶瓷管基底的表面形态对成功完成加热涂层的沉积是重要的。优选地，管道23通过常规锯齿形刀搭接。一般搭接的氧化铝的未抛光表面粗糙度是约8至35微英寸。然后对涂层管基底进行抛光至表面粗糙度为算术平均值高于约1微英寸，更确切地说，在1和约100微英寸之间，更优选在12和22微英寸之间。如果如常规陶瓷基底制备一样将该基底抛光以进一步降低粗糙度至表面粗糙度为1微英寸或更小，那么将不能形成足够的沉积界面。
正如附图2A所示的一样，加热器涂层27A借助于合适的用于加热器涂层电阻加热的接触面27A”与电源连接。正如附图2B中所示的一样，加热器涂层27B’借助于合适的用于加热器涂层电阻加热的接触面27B”与电源连接．接触面或接线柱的电阻优选低于相关加热器涂层的电阻以便防止或降低在加热加热器涂层之前加热这些连接件。正如附图2A所示的一样，接触面27A”可以包括涂金的钨丝线，例如商业上可从Teknit Corporation of New Jersey购得的被金涂覆的钨丝棉。此外，接触面可以包括铜铅合金。接触面27A”在加热器涂层的上表面上或之中或者在任何其它位置与铂加热器涂层27A’接触，只要获得足够的电接触。接触面27A”可以与铂加热器涂层27A’的护墩28A’电连接，该加热器涂层进一步具有用于加热管道23中间的有效区28A”。加热器涂层27A’的电阻受管道23的形态学影响。
正如附图2B所示的一样，可以使用导电接触接线柱27B”代替上述接触方法并改善组件的机械强度。在沉积加热器涂层27B’之前使接触接线柱与管道23的外侧连接，并且借助于电线与电源连接。接触接线柱可以由任何所希望的的具有好的导电性的材料例如铜或其它铜合金例如磷青铜或硅青铜组成，优选由铜或任何具有至少约80％铜的合金组成。正如下面讨论的一样，接线柱27B”或粘结涂层给所使用的低电阻连接件提供所希望的电流。如果该接线柱不能使用铜或铜合金，那么优选通过任何常规技术使中间铜粘结层(未示出)与接线柱端部连接以允许接线柱和管道23之间粘结，而不会影响电通道。
接线柱27B”端部和管道23的连接优选通过低共熔粘结完成，这里铜表面被氧化，所得到的铜氧化表面与陶瓷基底或管道连接，将铜-铜氧化物加热至铜的氧化物熔化，而铜未熔化，这样熔化的铜氧化物流入陶瓷的晶粒界面，然后铜氧化物被还原为铜以构成坚固的结合。该连接也可以通过Brush Wellman Corporation、Newbury Port,MA采用的低共熔粘结方法来完成。
接着，在陶瓷管23上涂覆铂加热器涂层27B’。该加热器涂层包括围绕着管道23和接线柱27B”延伸的初始涂层27C’和使接线柱与初始涂层电连接的接触涂层27D’。有效加热区28B”通过在涂覆接触涂层之前掩盖该加热区而被限定在没有被接触涂层27D’涂覆的加热器涂层27B’部分上。护墩或厚的区域28B’是通过围绕接线柱27B”的接触涂层27D’形成的，并且从管道的表面隆起，起接触的作用。在附图2A和2B所示的实施方案中，通过在加热器涂层中提供护堤或分级铂区域，使接触或接线柱处比有效部分厚，形成阶梯式电阻剖面，其中最大电阻在加热器涂层的有效部分中。
规定电源29的尺寸以提供足够的用于加热部分管道23的加热元件的能量。电源29优选是可更换的和可充电的，并且可以包括装置例如电容器或，更优选地包括电池。对于便携式应用，在目前优选的实施方案中，电源是可更换、可充电的电池，例如四个串联的总的空载电压约为4.8至5.6伏的镍镉电池组。然而，根据气溶胶发生器21的其它构件的特性，特别是加热器27的特性选择所需的电压29的特性。已经发现在液体丙二醇产生气溶胶中成功使用的一种电源是在约2.5伏的电压下和0.8安培下连续工作的电源。通过在该水平下操作的电源提供的能量接近在大气压下，在1.5毫克/秒的速度下丙二醇挥发所需要的最小能量，这表明可以非常有效地操作气溶胶发生器23。
气溶胶发生器23可以例如按照要求间歇地产生气溶胶，或者正如下面进一步讨论的一样连续操作。当希望产生间歇气溶胶时，在每次希望产生气溶胶时，可以将液体状的材料加入最接近加热器27的管道23部分中。优选地，液体状材料从材料源33流入最接近加热器27的管道23部分，例如通过泵35(用点划线表示)泵送。
如果需要，可以在最接近加热器27的管道23部分之间的管线中提供阀门(未示出)以中断料流。优选地，通过泵35以足以填充最接近加热器27的管道23部分的计量流量泵送液体状材料，这样基本上仅管道该部分中的材料将挥发以形成气溶胶，在材料库33和管道23部分之间的管线中残余的材料防止挥发的材料沿着管道第二端部31的方向膨胀。
当希望间歇地产生用于药物吸入的气溶胶时，优选给气溶胶发生器23配备气动传感器37(用点划线表示)用于启动泵35和加热器27，以便在管道23中加入液体状材料，并通过加热器使该材料挥发，其中该气动传感器37构成最接近管道23开口端布置的接口管39的一部分(用点划线表示)。优选气动传感器37是这种类型的，即当使用者在接口管39吸气时，其对接口管39中产生的压降敏感。气溶胶发生器23优选配备电流系统，这样当使用者在接口管39吸气时，泵35给管道25供给液体状材料，并且通过电源和泵35加热加热器27。
适合于在气溶胶发生器中使用的气动传感器37可以是MicroSwitch division,Honeywell,Inc.,Freeport,Illinois制造的型号为163PC01D35的硅传感器，或者SenSym,Inc.,Milpitas,California制造的SLP004D 0-4”H2O基础传感器元件。其它已知的流动传感装置，例如那些使用热线风速测量法原理的装置，同样被认为适合于与气溶胶发生器配合使用。
接口管39被布置在最接近管道23开口端处，并便于挥发的材料与冷的周围空气完全混合，这样挥发的材料冷凝以形成颗粒。在用于输送药物时，接口管39优选被设计为每分钟允许至少约60升的空气通过，且基本上无阻力，这样的流速是吸入的正常流量。当然，如果需要，接口管39可以被设计为通过更多或更少的空气，这取决于打算使用的气溶胶发生器和其它因素，例如消费者的偏好。手持哮喘病吸入器的优选接口管的直径约为1英寸，长度在1.5和2英寸之间，并且管道23的开口端25位于接口管端部的中心。
参照附图3，这是根据本发明第二实施方案的气溶胶发生器121。该气溶胶发生器121的基本组成大体上与附图1所示的相同，附图3中所示的气溶胶发生器121包括目前优选的液态材料供给组件135。气溶胶发生器121包括具有开口端125的管道123，安装在最接近开口端的管道123部分的加热器和用于给加热器供应能量的电源129。
管道123的第二端部延伸到液态材料的库133中，例如注射器的汽缸，并且借助于泵135例如注射器的活塞将液态材料通过管道的第二端部输送到管道中。可以基本上以与上面关于气溶胶发生器23讨论相同的方式配备接口管139和气动传感器137(二者均用点划线表示)。
所示的包括汽缸和活塞的注射器泵141便于将液态材料以所希望的流速输送到管道123中。注射器泵141优选备有自动地使活塞135相对汽缸133移动的组件143。该组件143优选允许活塞135按照需要渐进或连续地推进或从汽缸133中抽出。当然，如果需要，活塞135是可人工压缩的。
组件142优选地包括至少部分外面有螺纹的拉杆145。优选地，拉杆145的一端与可逆电动机149，优选电动机，的传动轴147连接，这样电动机的运转引起拉杆按照需要顺时针或逆时针轴向旋转。拉杆145优选借助于允许拉杆相对于传动轴轴向移动但不允许拉杆相对于传动轴旋转移动的联轴器151与传动轴147连接。
拉杆145的一端与活塞135连接。拉杆145优选借助于轴承组件153与活塞135连接，这样拉杆的转动不会引起活塞的转动。然而，如果需要，拉杆可以刚性地与活塞连接。拉杆145的外部上螺母部分延伸穿过相对于电动机149和汽缸133(这二者同样优选固定在适当的位置)固定在适当位置的构件157(其可以简单地螺帽)中的内部有螺纹的开口155。
优选地，当电动机149运转时，传动轴147转动拉杆145，并且拉杆在开口155中相对于固定构件157轴向地转动。当拉杆145轴向地在开口155中转动时，与活塞135连接的拉杆端部推进或从汽缸133中抽出，这取决于拉杆和开口的螺纹和拉杆转动的方向。联轴器151允许拉杆145相对于传动轴147轴向移动。优选配备传感器(未示出)以确保拉杆145不能过度地移进或移出汽缸133。可以理解，液体供给装置例如上面描述的注射器泵141非常适合于以1毫克/秒或更高(如果需要)的速度供应液体，并且如果配备能量充足的加热器127，那么可以以1毫克/秒或更高的速度产生气溶胶，不用说输送尺寸为0.2至2微米质量中值粒径的颗粒的速度比使用常规气溶胶药物输送体系获得的速度高得多。
通常希望将汽缸133中的液体与氧气的接触降低至最低，例如为了避免污染或分解。为此，气溶胶发生器121优选配备用于便利地再填充注射器泵141的汽缸133的装置，例如具有在汽缸中抽出活塞135时可以打开以从另一供应库中抽出液体的阀门161的管线159。管道123中可以配备另一阀门163以确保流入气溶胶发生器的液体填充到汽缸中，并不会由于疏忽流出管道的开口端125而造成浪费。如果需要，可以配备三通阀以交替地允许从汽缸133流入管道123和从管线159流入汽缸。
此外，或者在另一方案中，可以使汽缸133和活塞135具有一定形状以便当排空时容易地更换，例如通过配备适当的配件使汽缸的端部与管道123的第二端部131配合，拉杆145与活塞连接。可以配备一种新的优选密封的活塞135和汽缸133来代替用过的活塞和汽缸。特别地希望在应用中，例如在手持吸入器等中希望这样的装置。
气溶胶发生器121可以连续地产生气溶胶，例如连续地运转电动机149和加热器127，这样可以在管道123中连续地加入液体材料，并且所供给的液体材料连续地被挥发。此外，或者在该方案中，气溶胶发生器可以间歇地产生气溶胶，例如间歇地操作电动机149和加热器127，这样在一段时间内在管道123中加入所希望量的液体材料，并且在足够长时间内使加热器运转以挥发所供给的液体，之后关闭电动机和加热器。在药物输送应用中的间歇操作优选是通过借助于气动传感器137与合适的互联电路相结合启动电动机149和加热器127来实现的。当然，也可以使用其它的启动装置，例如按钮。
参照附图4，是根据本发明第三实施方案的气溶胶发生器221。气溶胶发生器221包括结合在一起的二个或多个分开的气溶胶发生器，其基本上与上面描述的气溶胶发生器相同。平行的气溶胶发生器布置有利于通过二种或更多分别产生的气溶胶混合在一起形成复合气溶胶。当希望形成包括二种或多种以液体形式不能很好混合的材料的气溶胶时，平行气溶胶发生器布置特别是有用的。
每个气溶胶发生器优选分别包括管道223’和223”，每个管道分别具有开口端225’和225”。优选地，每个管道223’和223”分别配有加热器227’和227”，虽然，在一些应用中，配备单个加热器加热这二根管是便利的或可能的。加热器分别通过电源229’和229”驱动。如果需要，可以使用单个电源驱动二台加热器。
每个管道223’和223”的第二端部分别与第一和第二液体材料库233’和233”连接。第一和第二液体材料分别通过泵235’和235”被推入管道223’和223”中。按照需要，泵235’和235”可以以相同的或不同的流速泵送第一和第二液体，并且可以通过分开的驱动装置或共用的驱动装置，例如通过上面描述的自动移动组件来驱动。当在管道223’和223”中的第一和第二液体材料分别由于加热器227’和227”而挥发并分别从管道的开口端225’和225”膨胀出时，挥发的第一和第二材料在混合室例如接口管239中混合在一起，然后与周围大气混合，这样它们被冷凝并形成气溶胶。气动传感器237可以被用于驱动构件例如一个或多个电源和一个或多个驱动泵的电动机。
在液体便于混合的地方，同样希望例如二种或多种液体在位于液体库233或233和被加热器加热的管道部分之间的一个或多个管道或歧管中混合。可以分别通过分离的泵235’和235”按照需要以相同的或不同的流速将液体从库233’和233”中一起加入管道223’中，并且可以通过分开的或共用的驱动装置来驱动泵。加热器227加热管道223至足以使混合液体材料挥发的温度，挥发的混合液体材料从管道的开口端225膨胀出并冷凝至形成复合气溶胶。如果需要，预混合液体的复合气溶胶可以与其它气溶胶混合以仍进一步形成复合气溶胶。
通过本发明的气溶胶发生器产生的气溶胶的特征一般随各种不同的气溶胶发生器和供给气溶胶发生器的液体材料的参数而变化。例如，对于供吸入的气溶胶，当吸入时，希望气溶胶的温度约为体温，气溶胶颗粒的质量中值粒径低于2微米，优选在0.2至2微米之间，更优选在0.5至1微米之间。
已经发现，液体材料例如丙二醇和丙三醇可以形成质量中值粒径和温度在优选范围中的气溶胶。尽管不希望受理论的限制，但可以认为特别小的本发明气溶胶的质量中值粒径至少部分是通过加热管道中存在的挥发材料的快速冷却和冷凝实现的。气溶胶发生器的参数的控制例如管道内直径、管道的热交换特性、加热器的加热能力和液体材料加入管道中的流速目前被认为影响气溶胶的温度和质量中值粒径。因为目前对丙二醇和丙三醇以外的材料的试验受到限制，可以预料对其它液体材料例如液体药物和溶解或悬浮在溶液如丙二醇或丙三醇的溶液中的粉状药物的进一步试验，包括具有与丙二醇和丙三醇物理特性不同的物理特性的材料，将产生与丙二醇的结果类似的结果。
某种固体形状例如粉状的组分可以与所希望的液体组分混合以便以上述方式形成溶液。在固体组分是能够在所使用的特定液体材料中保持悬浮的这种类型的材料时，迫使固体组分和挥发材料一起从管道的开口端出来。所得到的气溶胶由挥发材料冷凝产生的颗粒和固体组分颗粒组成。当溶液中某种固体组分颗粒大于由挥发材料的冷凝产生的颗粒时，所获得的气溶胶可以包括比由挥发材料的冷凝产生的颗粒大的固体组分颗粒。
下面将参照附图4所示的气溶胶发生器221描述产生本发明气溶胶的方法。在具有开口端225’的管道223’中加入液体状材料。借助于加热器227’将供给管道223’的材料加热至足以使所供给的材料挥发的温度，这样挥发的材料从管道的开口端225’膨胀出。挥发材料在与周围大气混合时冷凝，优选在接口管239中冷凝以形成气溶胶。
可以间歇地将材料供给管道223’，并通过间歇地操作加热器227’和泵235’将所供给的材料间歇地加热至足以使材料挥发的温度。当使用者在接口管239上吸入时，气动传感器237可以被用来间歇地驱动加热器227’和用于启动泵235’的电动机245’。然而，泵235’和加热器227’可以人工启动，例如通过按钮装置和适当的电路。将进一步理解到，泵235’和加热器227’可以自动地启动。例如，泵235’和加热器227’可以通过定时器驱动用于周期性地将气溶胶形成的药物施用给带呼吸器的患者。泵235’和加热器227’可以进一步连续地操作以便连续地形成气溶胶。
如果希望，第二液体状材料可以从第二材料库233”中加入具有开口端225”的第二管道223”中。借助于分开的加热器227”加热供给第二管道223”的第二材料至足以使所供给的第二材料挥发的温度，这样挥发的第二材料从第二管道的开口端225”膨胀出。如果需要，可以借助于加热第一管道223’的相同加热器227’加热供给第二管道223”的第二材料。将分别从管道223和第二管道223的开口端膨胀出的挥发的第一材料和挥发的第二材料与周围大气一起混合，这样挥发的材料和挥发的第二材料分别形成第一和第二气溶胶。第一和第二气溶胶相互混合以形成包括第一和第二气溶胶的复合气溶胶。第一和第二挥发材料各自与空气混合以形成第一和第二气溶胶，复合气溶胶优选在混合室中形成，其中在用于药物输送的气溶胶发生器的情况下，混合室优选是接口管239。
除上述第一和第二气溶胶混合之外如果需要，可以将来自第三液体材料库233的第三液体材料与第一材料一起加入例如管道223’中。通过加热器227’将供给管道223’的第一材料和第二材料加热至足以使第一材料和第二材料挥发的温度，这样挥发的第一材料和第二材料一起从管道的开口端225’膨胀出。
固体颗粒可以悬浮在由材料库供给的液体材料的溶液中。当通过加热器加热包括悬浮固体颗粒的液体状材料时，随着挥发材料的膨胀，迫使固体颗粒从管道的开口端出来，这样气溶胶包括冷凝的材料颗粒和固体颗粒。该固体颗粒，当悬浮在溶液中时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。此外，固体颗粒，当它们构成气溶胶的一部分时，其平均直径可以大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
应该明白，本发明气溶胶发生器的实施方案可以是相当多的，例如台面上固定的产品，但是也可以小型化为手持的。欲被小型化的气溶胶发生器的能力在很大程度上归因于加热器和管道之间的高效热传递，其有助于具有低能量需求的气溶胶发生器的电池供电。
为了完成与气溶胶发生器有关的操作，设计一种包括发生器基本元件但在结构上是制成标准组件以便在运转之后可以更换各种构件的实验室单元。在大多数运转期间可以测量加热器的表面温度和施用的能量。气溶胶的质量中值粒径可以根据在制药学论坛第20期第3号第7477页等(1994年5-6月)的关于气溶胶(601)和计量单位的统一(601)的总章中USP咨询小组对气溶胶的介绍中说明的方法，使用阶式碰撞取样器获得的，并从取样器中收集以重量分析地测量质量。
在下面的实施例中，气溶胶发生器包括熔融硅毛细管元件，更确切地说，从Restek Corporation,Bellefonte,PA获得的用于气相色谱分析的苯基-甲基减活的毛细管保护柱，仔细地用0.008”OD、每英尺13.1欧姆的电热丝(由Kanthal Corp.,Bethel,CT获得的商品“K-AF”)缠绕以形成1.0至1.5厘米长的加热区域。以产生致密的、绷紧的线圈的方式缠绕该电热丝以确保对管道好的热传递。切去由HamiltonCompany,Reno,NV获得的750N 500型微升注射器的针头尖并磨平以获得钝的端部。将钝的端部与使用常见的气相色谱分析毛细管柱的金属件的毛细管柱连接。将开槽用于电连接的陶瓷或者石英管(1/4”ID)布置在加热区域的周围用于绝缘。
注射器壳体承载在由Harvard Apparaatus,Inc.,South Natick,MA获得的型号44的程序注射器泵上。根据制药学论坛第20期第3号第7477页等(1994年5-6月)的关于气溶胶(601)和计量单位的统一(601)的总章中USP咨询小组对气溶胶的介绍，毛细管的端部在接口管内部的中心并固定，该接口管被切削以便与连接到MOUDI型号100的阶式碰撞取样器(由MSP Corporation,Minneapolis,MN获得)上的进入口配合。
电连接是来自Power Designs,Inc.,Westbury,NY制造的型号为TP3433A的三相DC电源的电热丝导线，并且沿着加热区域在约中部相对于加热器线圈之一逐渐地布置微型开口接合热电偶。控制固体状态转换的计算机被用来精确地确定注射器泵启动和给电热丝供给能量的时间。通过使用由Laboratory Technologies,Wilmington,MA提供的LAB NOTEBOOK软件和由Data Translation,Inc.,Marlboro,MA提供的DT2801 I/O板每隔十分之一秒记录能量和温度的测量值。
根据制造商的说明操作阶式碰撞取样器。所有的操作在30升/分钟的取样器空气流速和低于100毫克的总气溶胶产量下进行。我们发现，取样器中30至40毫克的装载量可获得相当稳定的结果，并且几乎无堵塞问题。
在下面的操作期间，希望供给加热器足够的能量以加热毛细管中的液体，这样其在离开毛细管之前达到沸点并挥发。进一步希望充分加热该蒸汽以防止在毛细管出口处冷凝。在能量平衡中应该考虑在周围环境中散失的能量，这些散失的能量与装置有关。
实际上，在下面操作中使用的特定气溶胶产生装置的情况下，操作几次该装置以确定使加热器保持在特定温度下所需的能量，以便确定向周围环境损失的能量。为了粗略地估计所需的总能量，在损失的能量中加入加热和蒸发所需能量的理论值。进行几次试操作以便用肉眼可观察到离开管道的蒸汽和气溶胶的形成。当未发现在毛细管处发生冷凝时，那么调低能量直至发生冷凝，之后，加入足够的附加能量，这样正好在冷凝界限值之上操作该装置。可以预料到可以对商业气溶胶发生装置和这样的装置中设定能量水平的方式进行许多改进。
下面的实施例反映了使用如上所述布置和操作的气溶胶发生器进行的各种操作实施例Ⅰ使用11.05厘米的电热丝缠绕0.1毫米的ID毛细管柱以形成1.0厘米的加热区域，同时在每端留出2.0厘米的电热丝作为电连接的导线。毛细管柱的一段约有0.5厘米未缠绕以便与注射器针连接，并且另一端约有0.3厘米未缠绕。在注射器中抽入丙二醇，并如上所述装配该单元。设定注射器泵以1.5075毫克/秒的速度输送30毫克液体。表1表示该操作的结果。
表Ⅰ操作 流量 功率温度质量回收率质量中编号 (毫克/秒) (W)(℃) (％) 值粒径(微米)1 1.50752.9228966.1 0.562 1.50752.9621266.3 0.603 1.50753.0327860.0 0.624 1.50752.9622368.4 0.566 1.50754.2138440.7 0.917 1.50754.2438551.4 0.998 1.50754.3739349.6 1.109 1.50754.3738956.0 0.8610 1.50753.6035558.9 0.6111 1.50753.7135863.7 0.6212 1.50753.4934847.5 0.6713 1.50752.2826020.8 1.4216 1.50752.2724822.7 1.2222 1.50753.1731844.3 0.55
在操作序号6、7、8和9中，加热器在某种程度上是供给过量的能量，而在试验13和16中加热器的能量供应稍微不足。附图5表示能量对气溶胶质量中值粒径的影响。
实施例Ⅱ该操作系列与实施例Ⅰ中的相同，但是相对于流速的改变测定质量中值粒径。结果示于表Ⅱ中。
表Ⅱ
实施例Ⅲ在实施例Ⅲ中，使用与实施例Ⅰ和Ⅱ相同的装置结构，但是使用丙三醇代替丙二醇作为液体。注意到，使用二种分开的进料流速，示于表Ⅲ的结果表明丙三醇的质量中值粒径小于丙二醇的。
表Ⅲ
实施例Ⅳ进行一种操作以确定在低沸点液体中加入高沸点组分的作用。选择5％重量/重量的丙三醇于丙二醇中的溶液作为该试验的液体。该装置与前面实施例中使用的相同。试验10使用纯的丙二醇，用于进行比较。注意到，该混合物的具有低的质量中值粒径。
表
>实施例Ⅴ在该操作系列中使用一种新的结构。毛细管部分是0.05毫米的ID管，二不是0.1毫米的IC管。仅使用丙二醇作为液体。所有其它步骤与前述实施例中的相同。表Ⅴ表示所有0.05毫米的ID管进行的整个操作系列。正如在0.1毫米管的情况一样，在致力于使质量中值粒径最佳化至最小直径中，改变液体进料速度。
表Ⅴ操作流量 功率温度 质量回收率 质量中编号 (毫克/秒) (W)(℃) (％) 值粒径(微米)271.50752.75419 34.8 0.56281.50752.09351 22.9 1.98300.75292.43387 48.9 0.64310.75292.40393 34.2 0.67320.75292.11355 28.0 0.63330.37821.24282 25.9 2.633403.7821.70380 60.2 1.58350.37822.13462 25.9 1.74360.37822.16460 36.7 1.63370.37822.22460 59.0 1.36380.75461.93309 30.5 0.90390.75462.39344 34.6 0.64401.50753.23355＇23.8 1.38411.50753.78366 54.3 0.50421.50753.79362 57.7 0.49
实施例Ⅵ正如在装置结构部分的一样，制作0.53毫米的ID管，并进行操作44和45。在无过高的壁温下，1.25厘米的标准热长度似乎不足以达到好的热传递。不用测量这些操作的表面温度，因为它们在我们正使用的设备的500℃范围之外。一种新的结构是0.53毫米的ID管，其中加热区域延伸至4.0厘米，并且进行操作46至48。在所有的情况下，均形成气溶胶，但是伴随着连续地从管射出的非常大的液滴。表Ⅵ表示结果。
表Ⅵ
采用该气溶胶发生器进行的操作显示出，具有0.05毫米ID管和0.53毫米ID管(分别是实施例Ⅴ和Ⅵ)的结构是可行的。然而，从实际应用的角度来看，小的ID管似乎需要高的压力来使液体移动，并且易于堵塞和破裂。长的孔管表现出热传递困难，因此需要高的表面温度和/或特别长的加热区域以获得好结果。
虽然已经参照优选的实施方案说明和描述了本发明，但是应该认识到在不偏离权利要求书中限定的本发明条件下可以对本发明进行改变。
权利要求
1.一种气溶胶发生器，其包括具有第一开口端的管道；和用于加热该管道至足以使管道中的液体状材料挥发的温度的装置，挥发的材料膨胀出管道的开口端并与周围大气混合以形成气溶胶。
2.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中管道的内径在约0.05和0.53毫米之间。
3.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中管道的内径是约0.1毫米。
4.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中管道是熔融硅毛细柱的一部分。
5.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中管道是硅酸铝陶瓷管。
6.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中加热装置包括镍铬加热元件。
7.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中加热装置包括与DC电源连接的加热元件。
8.根据权利要求1的气溶胶发生器，其进一步包括接口管元件和当使用者在接口管元件上吸气时使气溶胶发生器产生气溶胶的气动装置。
9.根据权利要求1的气溶胶发生器，其进一步包括在最接近管道开口端布置的接口管。
10.根据权利要求9的气溶胶发生器，其中接口管元件允许至少60升/分钟的空气流速，而阻力可忽略不计。
11.根据权利要求10的气溶胶发生器，其进一步包括当使用者在接口管元件上吸气时使气溶胶发生器产生气溶胶的气动装置。
12.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中通过气溶胶发生器产生的气溶胶的质量中值粒径是2微米或更小。
13.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中通过气溶胶发生器产生的气溶胶的质量中值粒径是0.2～2微米。
14.根据权利要求1的气溶胶发生器，其中通过气溶胶发生器产生的气溶胶的质量中值粒径是0.5～1微米。
15.根据权利要求1的气溶胶发生器，其进一步包括通过管道的第二端部供给管道液体状材料的装置。
16.根据权利要求15的气溶胶发生器，其中材料供应装置连续地供应材料，加热装置连续地加热材料，这样气溶胶发生器连续发产生气溶胶。
17.根据权利要求15的气溶胶发生器，其中材料供应装置以大于1毫克/秒的速度将材料供给管道。
18.根据权利要求15的气溶胶发生器，其中材料供应装置包括泵。
19.根据权利要求18的气溶胶发生器，其中泵包括注射器，该注射器包括活塞和活塞汽缸，以及使活塞在活塞汽缸中移动的装置。
20.根据权利要求19的气溶胶发生器，其中移动装置包括使活塞以所希望速度在活塞汽缸中移动的装置。
21.根据权利要求19的气溶胶发生器，其中移动装置包括固定在活塞上的带螺纹的传动轴，用于使传动轴转动的装置和固定的内部带螺纹的元件，传动轴延伸穿过该元件，传动轴相对于内部带螺纹元件的转动引起活塞在活塞汽缸中移动。
22.根据权利要求15的气溶胶发生器，其中材料供应装置包括材料库。
23.根据权利要求21的气溶胶发生器，其中材料库与外面的大气隔绝。
24.根据权利要求15的气溶胶发生器，其进一步包括具有第一开口端和第二端部的第二管道，通过第二管道的第二端部将第二液体状材料供给第二管道的装置，加热第二管道至足以使第二材料挥发的温度从而使挥发的第二材料膨胀出第二管道开口端的装置，和用于使挥发材料和挥发的第二材料与周围大气一起混合的装置，这样挥发材料和挥发的第二材料分别形成第一和第二气溶胶，在该混合装置中使第一和第二气溶胶相互混合以获得包括第一和第二气溶胶的复合气溶胶。
25.根据权利要求24的气溶胶发生器，其进一步包括给管道的第二端部供应第三液体状材料的装置，这样第一和第三材料一起供给管道的第二端部，加热该管道至足以使第一材料和第三材料这二者挥发的温度的装置，这样使挥发的第一和第三材料膨胀出该管道的开口端，并与周围空气和挥发的第二气溶胶混合以形成复合气溶胶。
26.根据权利要求15的气溶胶发生器，其进一步包括给管道的第二端部供应第二液体状材料的装置，这样第一和第二材料一起供给管道的第二端部，加热该管道至足以使第一材料和第二材料这二者挥发的温度的装置，这样使挥发的第一和第二材料膨胀出该管道的开口端，并与周围空气混合以形成复合气溶胶。
27.产生气溶胶的方法，其包括步骤向具有一个开口端的管道中加入液体状材料；和将供给管道的材料加热至足以使所供给的材料挥发的温度，这样挥发的材料膨胀出管道的开口端，在与周围大气混合时冷凝而形成气溶胶。
28.根据权利要求27的方法，其中在管道中间歇地供给材料，并间歇地将所供给的材料加热至足以使该材料挥发的温度。
29.根据权利要求27的方法，其进一步包括步骤启动用于给管道供应材料的材料供给装置，启动用于加热所供给的材料至足以使该材料挥发的温度的加热装置。
30.根据权利要求28的方法，其中，材料供应装置和加热装置是通过与气溶胶产生装置相关联的气动装置驱动的，当使用者在气溶胶产生装置部分吸气时，该气动装置驱动材料供应装置和加热装置。
31.根据权利要求29的方法，其中材料供应装置和加热装置是人工驱动的。
32.根据权利要求31的方法，其中材料供应装置和加热装置是自动驱动的。
33.根据权利要求27的方法，其中连续地在管道中供给材料，和连续将所供给的材料加热至足以使该材料挥发的温度。
34.根据权利要求27的方法，其中以大于1毫克/秒的速度供给材料。
35.根据权利要求27的方法，其中所供给的材料以大于1毫克/秒的速度挥发。
36.根据权利要求27的方法，其中气溶胶的质量中值粒径是2微米或更小。
37.根据权利要求27的方法，其中气溶胶的质量中值粒径是0.2～2微米。
38.根据权利要求27的方法，其中气溶胶的质量中值粒径是0.5～1微米。
39.根据权利要求27的方法，其进一步包括步骤将第二液体材料与该材料一起加入管道中；和将供给管道的该材料和第二材料加热至足以使该材料和第二材料挥发的温度，这样挥发的材料和第二材料一起从管道的开口端膨胀出。
40.根据权利要求27的方法，其进一步包括步骤将第二液体材料加入具有开口端的第二管道中；将供给第二管道的第二材料加热至足以使所供给的第二材料挥发的温度，这样挥发的第二材料从第二管道的开口端膨胀出；和将分别从管道和第二管道的开口端膨胀出的挥发的材料和挥发的第二材料分别与周围大气混合，这样挥发的材料和挥发的第二材料分别形成第一和第二气溶胶，将第一和第二气溶胶混合在一起以形成包括第一和第二气溶胶的复合气溶胶。
41.根据权利要求27的方法，其中固体颗粒悬浮在材料的溶液中，当挥发的材料膨胀时迫使固体材料离开管道的开口端，这样气溶胶包括材料的冷凝颗粒和固体颗粒。
42.根据权利要求41的方法，其中，当固体颗粒悬浮在溶液中时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
43.根据权利要求42的方法，其中，当固体颗粒形成部分气溶胶时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
44.根据权利要求41的方法，其中，当固体颗粒形成部分气溶胶时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
45.一种气溶胶，其是这样形成的，即在管道中加入液体状的材料，并加热该管道，这样该材料挥发和从管道的开口端膨胀出，挥发的材料与周围大气混合，这样该挥发的材料冷凝以形成气溶胶。
46.根据权利要求45的气溶胶，该气溶胶的质量中值粒径小于2微米。
47.根据权利要求45的气溶胶，该气溶胶的质量中值粒径是0.2～2微米。
48.根据权利要求45的气溶胶，其中气溶胶的质量中值粒径是0.5-1微米。
49.根据权利要求45的气溶胶，其中在该材料挥发之前，该材料包括二种或多种混合在一起的组分。
50.根据权利要求45的气溶胶，其中固体颗粒悬浮在材料的溶液中，当挥发的材料膨胀时迫使固体材料离开管道的开口端，这样气溶胶包括材料的冷凝颗粒和固体颗粒。
51.根据权利要求50的气溶胶，其中，当固体颗粒悬浮在溶液中时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
52.根据权利要求51的气溶胶，其中，当固体颗粒形成部分气溶胶时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
53.根据权利要求50的气溶胶，其中，当固体颗粒形成部分气溶胶时，其平均直径大于以气溶胶形式存在的材料颗粒的直径。
54.一种气溶胶，其是这样形成的，即向第一管道中加入第一液体状材料，并加热第一管道，这样第一材料挥发和从第一管道的开口端膨胀出，在第二管道中加入第二液体状材料，并加热第二管道，这样第二材料挥发和从第二管道的开口端膨胀出，并将挥发的第一和第二材料分别与周围大气混合在一起，这样挥发的第一和第二材料分别形成第一和第二气溶胶，将第一和第二气溶胶混合以形成气溶胶。
55.根据权利要求54的气溶胶，该气溶胶的质量中值粒径小于2微米。
56.根据权利要求54的气溶胶，该气溶胶的质量中值粒径是0.2～2微米。
57.根据权利要求54的气溶胶，其中气溶胶的质量中值粒径是0.5～1微米。
58.根据权利要求54的气溶胶，其中在材料挥发之前，至少第一和第二材料之一包括二种或多种混合在一起的组分。
全文摘要
本发明公开了一种气溶胶,其是通过在管道(23)中加入一种材料并加热该管道(23),这样该材料挥发并从管道(23)的开口端(25)膨胀出而制成的。该挥发材料与周围空气混合,这样挥发的材料冷凝以形成气溶胶。本发明还公开了产生该气溶胶的装置(21)和产生这样的气溶胶的方法。
文档编号A61M16/10GK1222089SQ97195541
公开日1999年7月7日 申请日期1997年5月15日 优先权日1996年5月15日
发明者T·H·豪威尔, W·R·斯温尼 申请人:菲利普莫里斯生产公司