专利名称:醌衍生物，它们的制备和使用的制作方法
本发明有关新型醌衍生物，其中每一个都具有以下二种或多种作用凝血噁烷A2合成酶的抑制，凝血噁烷A2受体的对抗，5-脂氧合酶的抑制和活性氧类的清除作用;以及根据其综合作用来治疗和预防由于心脏，脑，肺和肾功能障碍所致的疾病。本发明还涉及关于所述醌衍生物和含此类衍生物药剂组合物的制备方法。本发明在医学领域是有价值的。
关于凝血噁烷A2(以后简称TXA2)合成酶、TXA2受体、5-脂氧合酶和活性氧类之一的特异性抑制剂、对抗剂、或清除剂已有不少报道。但是还没有任何企图来设计一种具备含有两种或多种下述作用的综合药理学作用的化合物TXA2合成酶抑制作用、TXA2受体对抗作用、5-脂氧合酶抑制作用和活性氧类的清除作用。
本发明提供了新型醌化合物，它们具有两种或多种下述作用TXA2合成酶抑制作用、TXA2受体对抗作用、5-脂氧合酶抑制作用和活性氧类的清除作用。
本发明是关于1)具有通式(Ⅰ)的醌衍生物和它的氢醌衍生物，
其中，R1和R2可相同或不同，代表氢原子、甲基或甲氧基，或R1和R2连接一起形成-CH＝CH-CH＝CH-;R3是氢原子或甲基;R4是可被取代的含氮杂环基;R5是氢原子、甲基、可被取代的羟甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;Z是
、-CH＝CH-、
(其中，R′是氢原子或甲基);n是0～12的整数，m是0～3的整数，K是0～7的整数，条件是当m是2或3时，Z和K可在〔〕中所表示的重复单元内适当变化，2)具有通式(Ⅰ)醌衍生物的制备方法，特征在于通式(Ⅱ)的化合物与氧化剂反应，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、z、k、m和n的定义同前述;R6是氢原子、甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氢吡喃基;R7是氢原子、羟基、甲氧基、甲氧基甲基氧基、苯甲氧基、或2-四氢吡喃基氧基，3)具有通式(Ⅱb)氢醌衍生物的制备方法，特征在于使具有通式(Ⅱa)的化合物进行保护基团的消除反应，
其中各符号含义同前述，
其中R1、R2、R3、R4、R5、z、k、m和n的含义同前述;R8是甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氢吡喃基，和4)药剂学组合物包含有作为活性成份的具有通式(Ⅰ)的醌衍生物或它的氢醌衍生物。
在上述通式(Ⅰ)中，由R4代表的含氮杂环基团包括含有至少1个氮原子为成环原子的5-或6-元杂环，具体的有吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)，和喹啉基，其中较好的是3-吡啶基、5-噻唑基和1-咪唑基，最好的是3-吡啶基。这些含氮杂环基团可在环的给定位置含有1～3个取代基，这些取代基包括含1～3个碳原子的烷基，如甲基和乙基、苯基，对甲苯基，间甲苯基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基)，和3-吡啶基甲基。
由R5代表的羟甲基除有未被取代的羟甲基外，还包括被取代的羟甲基，甲氧甲基、乙酰氧基甲基、硝酰基甲基、和甲氨酰基氧甲基;酯化羧基包括有2～5个碳原子的烷氧羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。由R5代表的酰胺化的羧基可以是在氨基上被取代的氨基羰基，或环氨基羰基。被取代氨基羰基的氨基可由以下取代基所取代含1～4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基，带有6～10个碳原子的芳基例如苯基和萘基(可在环的给定位置被羟基、氨基、硝基、卤素、甲基或甲氧基取代)，和羟基;酰胺化的羧基典型例子有氨基羰基、含2～4个碳原子的一或二烷氨基羰基(甲氨基羰基、乙氨基羰基、异丙氨基羰基、二甲氨基羰基)、苯氨基羰基、被取代的苯氨基羰基(对-羟基苯氨基羰基、对-甲氧基苯氨基羰基、间-氯苯氨基羰基)、二苯氨基羰基、羟氨基羰基、N-羟基-N-甲氨基羰基、和N-羟基-N-苯氨基羰基。环氨基羰基包括吗啉代羰基和哌啶子基羰基。
由通式(Ⅰ)代表的醌化合物和其通式(Ⅱb)氢醌衍生物可以是无机酸的盐类或有机酸的盐类，无机酸如盐酸、硝酸、和磷酸，有机酸如甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和琥珀酸。
本发明通式(Ⅰ)化合物可由通式(Ⅱ)的化合物与氧化剂反应进行制备。
所用氧化剂的种类和通过(Ⅱ)化合物氧化反应的条件根据R6和R7的不同而改变。
在通式(Ⅱ)中R6和R7是氢原子的化合物也就是酚化合物，可以用Fremy′s盐作为氧化剂，很容易地转化为酯化合物(Ⅰ)。Fremy′s盐的用量为每摩尔化合物(Ⅱ)用2～4摩尔，较好的溶剂是甲醇、乙腈、乙醇、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、或其含水溶剂。反应温度是10～80℃，反应时间通常约2～10小时。
在通式(Ⅱ)中R6是氢原子而R7是羟基的化合物即氢醌化合物，可用温和的氧化剂容易地转化成醌化合物(Ⅰ)，这类氧化剂例如有空气、氧气、Fremy′s盐、氯化铁、硫酸铁、过氧化氢和过酸。这些反应通常在溶剂中进行，这类溶剂包括甲醇、乙腈、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷以及由上述有机溶剂和水组成的含水溶剂。当用空气或氧气作氧化剂时，反应是在中性或弱碱性(PH7.0～PH9.0)进行。使用缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲剂)来保持PH值。反应温度为-10℃～30℃，反应时间通常在2小时内。当使用氯化铁、硫酸铁或Fremy′s盐为氧化剂时，氧化剂的用量以每摩尔化合物(Ⅱ)用约1～2摩尔为宜。反应温度-10℃～30℃，反应时间通常在1小时内。
在化合物(Ⅱ)中，R6是甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氢吡喃基，而R7是甲氧基、甲氧基甲基氧基、苯甲基氧基、或2-四氢吡喃基氧基时，也就是氢醌二醚化合物，可以使用氧化银(AgO)或硝酸铈铵(Ⅳ)(以后简称为CAN)作为氧化剂，很容易地转化为醌化合物(Ⅰ)。当使用氧化银(AgO)时，反应在水或含水有机溶剂(例如、二噁烷、乙腈)中并有硝酸存在下，于-10℃～30℃进行。当使用CAN为氧化剂时，反应在含水有机溶剂(例如乙腈、甲醇)中，特别是含水乙腈中进行，并有单独的CAN存在，或CAN与吡啶-2，6-二羧酸N-氧化物、吡啶-2，4，6-三羧酸或吡啶-2，6-二羧酸等共同存在。CAN和上述的吡啶羧酸的适宜混合比例通常约为1∶1(摩尔当量)。反应温度约在-5℃～30℃左右。
当化合物的R5是氨基甲酰氧基甲基、羟氨基羰基、N-取代的羟氨基羰基、羟甲基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、或被取代的氨基羰基时，该化合物可由一些其中R5是羟甲基、羧基、烷氧基羰基或酰氧基甲基的化合物通过下述已知反应的衍生而成。
(其中R1、R2、R3、R4、n、m、k和z的含义同前述);R9和R10是C1～3烷基(例如甲基、乙基和丙基);R11和R12是氢原子、C1～7低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基)或芳香基(例如苯基、萘基)。
通式(Ⅱb)的氢醌化合物可通过通式(Ⅱa)的化合物经保护基脱除反应(酸性水解而制备。在通式(Ⅱa)中R8是甲基时，较好的酸催化剂是氢溴酸，而较好的溶剂是乙酸或水。反应温度是60℃～120℃，以80℃左右为佳。当通式(Ⅱa)中R8是甲氧基甲基或2-四氢吡喃氧基时，所用酸催化剂是有机或无机酸，例如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、和樟脑磺酸，溶剂是甲醇、乙醇、或含水有机溶剂(例如甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈)。反应温度20～80℃，最好是50～60℃。
当R8是苯甲基时，化合物(Ⅱb)可由在催化剂例如钯-碳存在下，将化合物(Ⅱa)用通常催化还原的方法而制备。
在通式(Ⅰ)中，当n是0、z是-CH＝CH-、k是0～7的整数、和m是1的化合物，或者n是4～11的整数和m是0的化合物也就是由式(Ⅰa)表示的化合物可用通式(Ⅰb)的化合物脱硫还原，然后将所得产物进行氧化而制得。
其中，R1、R2、R3、R4和R5与前述相同，A代表式-(CH2)k′+4(其中k′是0～5的整数)或A-R5代表式-CH＝CH-(CH2)k′+2-R5(其中k′和R5与前述相同)，
其中，符号的定义同前述。
使用阮内镍可进行通式(Ⅰb)化合物的脱硫还原反应。反应在溶剂例如甲醇、乙醇和乙酸乙酯中进行。当不用氢气时，反应在约10～20倍重量的阮内镍存在下进行，反应温度从室温至100℃。当使用氢气时，用约5～10倍重量的阮内镍并在5～200大气压下进行。通过脱硫还原反应制得的化合物是氢醌衍生物，然后按照需要与氯化铁或空气发生氧化反应转化成醌化合物(Ⅰa)。
这样制得的醌化合物(Ⅰ)和其氢醌衍生物(Ⅱb)可用下述已知的分离方法来分离和纯化(例如色谱法、结晶法)。
本发明的醌化合物(Ⅰ)和它的氢醌衍生物(Ⅱb)可通过对化合物的醌核或氢醌核进行化学或生物化学氧化作用或还原作用相互转化。一般，氢醌衍生物(Ⅱb)易于与氧气、空气或类似物发生氧化反应，因此通常处理成相应稳定的醌化合物(Ⅰ)。因为氢醌化合物(Ⅱb)和醌化合物(Ⅰ)利用化学或生物化学氧化-还原反应可容易地相互转化，因而当这些化合物在生理条件下产生药学作用时，醌化合物(Ⅰ)和氢醌衍生物(Ⅱb)可认为具有同等的性质。
醌化合物(Ⅰ)用温和还原剂例如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和硼氢化钠用已知方法或在氧化铂或钯-碳存在下催化还原方法很容易地转化成氢醌化合物(Ⅱb)。
某些醌化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)在醌或氢醌核侧链α-碳原子上有不对称中心结构，这类化合物具有光学活性。这表明本发明的化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)包括光学活性化合物以及外消旋化合物。
本发明的每种化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)可有效地改进多羧不饱和脂肪酸(亚麻酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二均γ-亚麻酸、二十碳五烯酸)的代谢作用，特别是具有两种以上的下述作用，这些作用有抑制过氧化脂肪酸的产生(抗氧化作用)，由5-脂氧合酶体系产生的代谢产物(例如leucotrienes，5-羟基二十碳四烯酸，5-过氧二十碳四烯酸、lipoxines)的抑制作用，凝血噁烷A2合成酶的抑制作用，凝血噁烷A2受体的对抗作用、和活性氧类的清除作用，而且本发明化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)几乎无毒性和付作用。因而化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)可用于哺乳动物(小鼠、鼠、兔、狗、猴、人类等)疾病的治疗和预防，例如血栓形成，由于心、肺、脑和肾的动脉平滑肌的收缩或抽搐引起的局部缺血疾病(例如心肌梗塞、大脑中风)，由于活性氧类(过氧化物、羟基、脂类过氧化物)而引起的组织，酶以及细胞损坏所致的肾炎，肺衰竭，支气管哮喘，牛皮癣，炎症，速发型变态反应，动脉硬化，动脉粥样硬化，脂肪肝，肝炎，肝硬变，过敏性肺炎，免疫缺陷，心血管系统的疾病(心肌梗塞、大脑中风、肾炎等)和癌;本化合物可用做药品，例如抗血栓形成剂，抗血管狭窄剂，抗哮喘剂，抗过敏剂，牛皮癣的治疗，改善心脏、脑和心血管系统的制剂，肾炎的治疗，活性氧消除剂，抗癌剂，改进对花生四烯酸盐逐级产物控制的制剂等。
因为本发明的化合物几乎无毒性，所以该化合物自身或者与已知的、可供药用的载体或赋形剂或类似物混合制成药用组合物〔例如片剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂〕，用来安全地口服或肠胃外给药。其剂量根据病体的情况、给药方式、症状等来确定;例如，当对一名血栓形成的成年病人口服给药时，单位剂量通常是每千克体重的0.1-20毫克，以每千克体重约0.2～10毫克为佳，每天给药约1～3次。
化合物(Ⅱ)可用下述方法之一来制备。
上述通式(Ⅱb)化合物可由通式(Ⅲ)氢醌化合物与通式(Ⅳ)的化合物在酸性催化剂存在下发生缩合反应而制备。
其中R1与前述相同
其中k、m、n、R5和z与前述相同，x是羟基或乙酰氧基。
所述的酸式缩合反应是在无溶剂或有机溶剂中，在浓硫酸、三氟甲磺酸、或氟代磺酸存在下并在氮气或氩气中进行。反应溶剂包括二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、苯和甲苯。反应温度是30～100℃，最好是60～90℃。催化剂的量是1.2～5摩尔当量，最好是2～3倍摩尔数。
在通式(Ⅱ)的化合物中，R6是甲基而R7是甲氧基的化合物例如可以用下述方法进行合成。
其中R1、R2、R3和n与前述相同;R13是氢原子、甲基或可被取代的羟基;R14是氢原子、甲基或可被取代的羟基、或可被取代的羧基。
中间体(Ⅵ)可由吡啶酮衍生物(Ⅴ)与通式(Ⅸ)的化合物反应制得。
其中R1、R2和R3与前述相同，Y是Li或MgBr。
这种缩合反应可在无水乙醚或无水四氢呋喃中，在氮气或氩气中和-80℃～20℃下进行。若使上述中间体(Ⅵ)在酸催化剂(例如浓硫酸、对甲苯磺酸)存在下，于有机溶剂(例如乙酸、二氯甲烷、1.2-二氯乙烷)中10～100℃下反应1～3小时，即可脱水得到烯烃化合物(Ⅶ)。所述的烯烃化合物(Ⅶ)在有机溶剂(例如乙酸、乙醇、乙酸乙酯)中，在催化剂(例如钯-碳、钯黑)存在下进行催化还原反应，得到化合物(Ⅷ)。化合物(Ⅷ)用常规方法可转变成羧酸衍生物(Ⅱc)。
在通式(Ⅱ)化合物中，下式(Ⅱd和Ⅱe)化合物可用下述方法制得。
其中，R1和R2与前述相同。
溴化衍生物(Ⅹ)与2-、3-或4-吡啶基锂在无水溶剂(例如四氢呋喃、乙醚)中，在惰性气氛(例如氮气、氩气、氦气)里反应，得到化合物(Ⅱd)。咪唑基衍生物(Ⅱe)是由溴化衍生物(Ⅹ)与咪唑在酸结合剂(例如三乙胺、氢化钠)存在下，在二甲基甲酰胺或二甲亚砜中反应而制备的。
本发明的新型醌衍生物可有效地改进聚不饱和脂肪酸的代谢作用，特别是控制花生四烯酸酯逐级产物的生物合成(5-脂氧合酶的抑制作用，TXA2合成酶的抑制作用、TXA2受体的对抗作用)和活性氧类的消除，以及用做改进心、脑、肺和肾的功能障碍和循环体系的药物，用作抗哮喘剂和抗过敏剂等。
实例1(化合物1)向4.0g(32.5mmol)的1-(3-吡啶基)乙醇在25ml二氯乙烷中的溶液中加入4.96g(32.6mmol)2，3，5-三甲基氢醌和4.5ml(50.9mmol)的三氟甲磺酸，并在氩气中加热回流20小时。冷却后，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤以除去中性物质，并用饱和碳酸氢钠溶液弱碱化。所得物质用乙酸乙酯提取，提取物用水洗涤，干燥，用空气氧化并在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化(异丙醚-乙酸乙酯(1∶2)作洗脱液)，得到5.1g的3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌(收率61%)。此化合物的物理数据列于表1。
实例2(化合物2)向1.0g(5.4mmol)的苯基-(3-吡啶基)甲醇和823mg(5.4mmol)的2，3，5-三甲基氢醌在15ml二氯乙烷中的溶液中加入0.5ml(9.4mmol)的浓硫酸，并在加热下回流2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液弱碱化，分离出有机相，用氯仿提取水相，提取液与有机相合并。将有机相用水洗涤，干燥，并用空气氧化，将溶剂蒸发掉。残余物用硅胶柱色谱法纯化(异丙醚-乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液)，得到1.25g(收率72.7%)的3，5，6-三甲基-2-〔苯基-(3-吡啶基)甲基〕-1，4-苯醌。物理数据列于表1。
实例3(化合物3)向含有1.0g(3.36mmol)4-〔羟基-(3-吡啶基)〕甲基-α-甲基肉桂酸乙酯的10ml二氯乙烷溶液中加入514mg(3.38mmol)2，3，5-三甲基-氢醌和0.28ml(5.26mmol)的浓硫酸，并加热回流2小时。反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液弱碱化，分离有机相，而水相用氯仿提取，提取液与有机相合并。有机相用氯化铁氧化，用水洗涤，干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化(异丙醚-乙酸酯(1∶1)为洗脱液)，得到1.2g(收率82.7%)4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基(3-吡啶基)甲基〕-α-甲基肉桂酸乙酯。物理数据见表1。
实例4(化合物4)0.7g(1.75mmol)的4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基(3-吡啶基)甲基〕-α-甲基肉桂酸在6ml乙酸中用0.2克5%的钯-碳进行氢化(反应约2小时完成)。滤去催化剂，将滤液浓缩，加入水并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。所得物质用乙酸乙酯提取，再同氯化铁水溶液一起摇动而氧化。有机相用水洗涤并干燥后，将溶剂蒸发掉，并用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-乙醇(9∶1)为洗脱液)和用乙酸乙酯重结晶纯化残留物，得到0.3克(收率44.2%)的3-(4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-(3-吡啶基)甲基〕苯基)丙酸。物质数据列于表1。
使用相似方法，可制备化合物13和化合物16。其物理数据列于表2-1。
实例5(化合物5)将1.2g(2.8mmol)4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-(3-吡啶基)甲基-α-甲基肉桂酸乙酯溶于20ml的浓盐酸中，并加热回流2小时。冷却后，反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液中和，所得物质用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤并干燥，蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-乙醇(9∶1)为洗脱液)纯化，用乙酸乙酯重结晶，得到0.96g(收率85.6%)的4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-(3-吡啶基)甲基〕-α-甲基肉桂酸。其物理数据列于表1。
实例6(化合物6)将400mg(1.12mmol)的5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)戊酸在8ml乙腈-水(1∶1)中的溶液冷却至0℃，边搅拌边向此溶液中加入溶有1.55g(2.82mmol)硝酸铈铵的6ml乙腈-水(1∶1)溶液。反应混合物搅拌30分钟，用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤并干燥，将溶剂蒸发掉。残留物用硅胶柱(乙酸乙酯为洗脱液)纯化，用乙醇重结晶，得到200mg(收率54.3%)的5-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-5-(3-吡啶基)戊酸。
按照本实例所述方法，可制备化合物7至15，化合物19和21。这些化合物的数据列于表2-1或表2-2中。
实例7(化合物16)在0℃下，向含有1.1g(3.09mmol)的1-(3，6-二甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚烷的20ml乙腈-水(1∶1)溶液边搅拌边滴入含有4.5g(8.2mmol)硝酸铈铵(CAN)的15ml乙腈-水溶液，加完后再搅拌30分钟。反应产物用常规方法离析出来，得到635mg(收率63%)的1-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-1-(3-吡啶基)庚烷。其物理数据列于表2-1。
实例8(化合物17)3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌盐酸盐。
向含有5.4g(21.2mmol)3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌的30ml乙醇溶液中加入1.8ml浓盐酸，并在减压下浓缩所得的溶液。向此残余物中加入乙酸乙酯，经过滤收集所得的结晶物，用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到5.6g(收率91%)的3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌盐酸盐。
按照本实例所述方法，可由化合物14和化合物23相应地制得化合物18和化合物24。
物理数据列于表2-1。
实例9(化合物13)2.5g的7-(3-吡啶基)-7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-6-庚烯酸在20ml乙酸中在0.5g5%钯-碳存在下进行氢化(反应完成约需2小时)。除去催化剂，将溶剂浓缩，并加入10ml的水和40ml甲醇。向比溶液加入碳酸氢钠饱和溶液进行中和，向该氢醌衍生物通气进行氧化。氧化完成后，混合物在减压下浓缩，产物用氯仿提取。有机相用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中，并用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-乙醇(9∶1)为洗脱液)纯化，用乙酸乙酯-异丙醚的混合物重结晶，得到2.1g的7-(3-吡啶基)-7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)庚酸。
按照实例9所述的方法，由1-(3-吡啶基)-1-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-1-庚烯合成化合物16。物理性质和核磁共振谱列于表2-1。
实例10(化合物22)将含有0.6g(2.3mmol)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基)咪唑的8ml乙腈-水(1∶1)溶液冷却至0℃，边搅拌加入含有3.1g(5.64mmol)硝酸铈铵的5ml乙腈-水(1∶1)溶液。反应混合物搅拌30分钟，用碳酸氢钠水溶液弱碱化，并用乙酸乙酯提取。提取物用水洗并干燥，蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯为洗脱液)纯化。将柱的洗脱物进行浓缩，并向浓缩物中加入乙醇，然后再加入0.2ml浓盐酸。浓缩此溶液，并过滤收集所得结晶物，得到0.3g(收集48.9%)的2-〔(1-咪唑基)甲基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌盐酸盐。
此化合物的物理性质和核磁共振谱列于表2-3。
实例11(化合物23)将含有3.6g(17.9mmol)(3-吡啶基)-(2-噻吩基)甲醇、2.74g(18.0mmol)2，3，5-三甲基氢醌、2.3ml甲磺酸、和45ml二氯乙烷的混合物在60℃下搅拌2小时。
冷却后，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，分离有机相，并将水相用氯仿提取。提取液加到有机相中，与含有5.8g(21.5mmol)氯化铁的50ml水溶液摇动，用碳酸氢钠水溶液弱碱化，分离出有机相。有机相用水洗，干燥，浓缩并用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯为洗脱液)纯化，得到6.0g(收率92.3%)的2-〔(3-吡啶基)(2-噻吩基)甲基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌。
上述化合物的物理性质和核磁共振谱列于表2-3。
实例12(制备化合物7的另一种方法)含有1.2g(3.7mmol)2-〔(3-吡啶基)(2-噻吩基)甲基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的20ml乙醇溶液，在24g阮内镍(W-6)存在下加热回流5小时。冷却后，滤去催化剂，将滤液浓缩并再溶于乙酸乙酯中，与含有1.2g氯化铁的10ml水溶液一起摇动。混合物用碳酸氢钠弱碱化，分离出有机层，用水洗、干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-异丙醚(1∶1)为洗脱液)纯化，得到0.8g(收率72.5%)的z-〔1-(3-吡啶基)戊基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(化合物7)实例13将在参考例11制备的1.0g(2.6mmol)7-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基-7-(3-吡啶基)庚酸溶解在5ml47%溴化氢水溶液中，并将此溶液在回流温度下加热2小时。反应完成后，将反应混合物冷却。此溶液用碳酸氢钠碱化，产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗、干燥并在真空下蒸发。所得氢醌用空气氧化，将溶剂蒸发掉，用乙酸乙酯重结晶后得到0.8g(收率86.8%)7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-7-(3-吡啶基)庚酸，熔点为126～127℃。
用上述实例相似方法，由8-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-8-(3-吡啶基)辛酸可制得8-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-8-(3-吡啶基)辛酸，熔点为113～114℃。
实例14药剂组合物的实例A)胶囊剂(1)化合物1 50mg(2)非常细的纤维素粉 30mg(3)乳糖 37mg(4)硬脂酸镁 3mg总计120mg将(1)，(2)，(3)和(4)混合并装入明胶胶囊中。
B)软胶囊剂(1)化合物17 50mg(2)玉米油 100mg总计150mg按照常规方法，将(1)和(2)混合并装入软胶囊中。
C)片剂(1)化合物18 50mg(2)乳糖 34mg(3)玉米淀粉 10.6mg(4)玉米淀粉(糊状) 5mg(5)硬脂酸镁 0.4mg(6)羧甲基纤维素钙 20mg总计120mg按照常规方法将其混合并用制片机压成片剂。
实验1 5-脂氧合酶的抑制作用将107RBL-1细胞(大鼠嗜碱细胞性白血病细胞)悬浮于0.5ml MCM(嗜碱细胞性介质)中。接着向悬浮液中加入由0.5ml MCM、50μg花生酸、10μgA-23187(钙离子载体，Eli Lilly)组成的溶液，以及醌化合物的乙醇溶液，使其最终浓度为1μM、0.1μM、0.01μM、或0.001μM，并使反应在37℃下进行20分钟。反应后，加入作为内标的含有1，4-二甲氧基-2-甲基-3-(3-甲氧基丙基)萘的4ml乙醇溶液，摇动使之充分混合，在室温下放置10分钟。然后将此混合物离心10分钟(2000rpm)，并分离上层清液。在减压下将上层清液浓缩至干。向浓缩物中加入0.5ml60%的甲醇水溶液。将100μl的此溶液用高性能液相色谱法对5-HETE(5-羟基二十碳四烯酸)做定量分析。使用紫外吸收检测器在273nm处测出吸收值，以分析5-HETE的含量。
抑制5-HETE的产生的效应(IE)用(1-b/a)×100来表示，其中a是当没有醌化合物时，用内标的峰进行修正的峰高或峰面积;b是在有醌化合物时，用内标的峰进行修正的峰高或峰面积。
如表3所示，结果证明对5-HETE的产生具有有效的抑制作用。
实验2 凝血噁烷A2(TXA2)合成酶的抑制作用按照Needleman等人(Science 193 163，1979)使用的方法，将马(血)小板微粒体用消炎痛处理(消炎痛处理马血小板微粒体IPM)，用于T×A2合成酶的制备。向含有IPM的60ul50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(PH7.5)(含有140μg的蛋白质基底)加入60μl含有不同浓度药剂的溶液，并在室温下放置5分钟。取100μl的该混合物，并向其中加入用冰冷却的含30g前列腺素H2(PGH2)的20μl缓冲剂，并在0℃保持5分钟，以产生凝血噁烷A2(TXA2)。加入500μl三羟基甲基氨基甲烷缓冲液使反应停止，将50μl所得溶液进行凝血噁烷B2(TXB2)的放射免疫测定，它是TXA2的稳定代谢产物〔Shibouta等人著Biochem.Pharmacol.28 3601，1979〕。TXA2合成酶的抑制率(%)用对照组和处理组间产生TXB2的差值来确定。
用某些代表性化合物所得到的试验结果列于表3中。
实验3 在大鼠脑匀浆中对产生脂类过氧化物的抑制作用过程将用戊巴比妥麻醉(50mg/kg，腹膜内给药)的Sprague-Dawley大鼠(雄性，9～15周龄)切开静脉，并将脑组织取出。将此组织在磷酸盐缓冲剂(PH7.4)中匀浆化，并用作5%(重量)匀浆。脑匀浆在37℃下反应1小时，产生的脂类过氧化物的量按照Kawa等人(Analytical Biochem95 551，1979)提出的方法用硫代巴比土酸法测定。将药物在反应(37℃下进行1小时)之前加到5%匀浆中使最终浓度为5×107或106M。对产生脂类过氧化物的抑制作用以在溶剂(DMSO)一处理组产生量的抑制率(%)来表示。
结果见表3。
实验4 对大鼠的由于局部缺血-再灌注产生室性心律失常的效应过程本实验是按照A.S.Manning(Circ.Res.55，545，1984)报道的方法在Sprague-Dawley大鼠(雄性，11-12周龄)进行的。以5ml/kg的剂量给大鼠口服用药或水，1小时后用戊巴比妥麻醉(50mg/kg腹腔内注射给药)。大鼠在人工呼吸下开胸，并将左前降冠状动脉结扎5分钟，然后再灌注10分钟。由于10分钟的再灌注产生了室性心动过速、心室纤维性颤动和心脏停搏。
结果列于表4。当化合物1以30mg/kg的剂量口服给药，可对于室性心动过速、心室纤维性颤动和心脏停搏的发生有明显的抑制作用。
表4 对大鼠由于局部缺血-再灌注产生室性心律失常的效应
表注分母是所用鼠的数量，而分子是心脏功能不正常的鼠的数量。
显著性试验X2试验＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
实验5 对自发性高血压大鼠大脑局部缺血性发作的效应过程自发性高血压大鼠(雄性，20～23周龄)以5ml/kg剂量口服化合物或水，1小时后用戊巴比妥麻醉。结扎两侧总颈动脉，测定从结扎后到发作出现(痛性痉挛，跳跃等)的间期。
结果列于表5。以30mg/kg口服化合物1可显著地延长大脑局部缺血性发作发生的间期。所述化合物具有抗大脑局部缺血的保护作用。
表5 对大鼠大脑局部缺血性发作的效应
每组包括5例。用Student′st-试验进行统计＊＊P＜0.01。
实验6在大鼠中由亚德里亚霉素引起肾病的蛋白尿改善效应过程本实验是按照下Bertani等人〔(Laboratory Invest.46，16，(1982)〕提出的方法，用Sprague-Dawley大鼠进行的。亚德里亚霉素以7.5mg/kg的剂量静脉注射，两周后给鼠以10ml/kg口服水，并收集24小时的尿。测定排泄在尿中的总尿蛋白和白蛋白的量;选取总尿蛋白等于或大于20mg/100g/24小时的大鼠来做实验。用仅给以10ml/kg/天的水(赋形剂)的鼠作为对照组，而化合物18的组则给以50mg/kg/天(10ml/kg，水)的化合物，每天一次，共用2周。用药物处理1周或2周后，收集24小时的尿，以测定总尿蛋白和白蛋白。两周后，鼠在戊巴比妥麻醉下(50mg/kg腹膜内注射)从胸主动脉取出血液，以测定血胆固醇含量。
结果列于表6中。在对照组中，尿蛋白总量处理两周后与处理前的值相比增加了，并且尿白蛋白在处理一周和两周后比起处理前都增加了。在化合物18组中，无论是总尿蛋白量还是尿白蛋白与相应的处理前值都没有什么不同。此外，由于用化合物18处理，两周后血清胆固醇明显降低。这些结果说明，化合物18改善了亚德里亚霉素引起的肾病。
表6 对大鼠由亚德里亚霉素引起肾病的改善效应
对处理前值的配对t试验＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，对对照组值的Student′st-试验＊＊P＜0.05，实验7 对大鼠肾小球性肾炎的改善效应过程按照Matsunaga等人〔Folia Pharmacd.japon.78，491，(1981)〕提出的方法，用Sprague-Dawley大鼠(雄性，5周龄)提供患肾病的鼠。也就是，向大鼠皮下注射3mg兔血清白蛋白(RSA)和等体积弗氏完全佐剂的混合物，使其初步免疫，两周以后，以1mg/鼠剂量静脉注射RSA，每周三次共8周。然后收集24小时的尿，以测定总尿蛋白和尿白蛋白。选出尿蛋白总量等于或大于20mg/100g/24小时的大鼠来做实验。对照组仅给以10ml/kg/天的水(赋形剂)，化合物18组给以50mg/kg/天(10ml/kg，水)的化合物每天1次，共2周。处理1周或2周后，收集24小时尿以测定总的尿蛋白和尿白蛋白。
结果列于表7。与对照组相比，化合物18组的总尿蛋白和尿白蛋白减少了。这些结果说明化合物18可改善肾炎。
表7 对大鼠肾小球性肾炎改善作用
对处理前值的配对t-试验＊P＜0.05实验8 凝血噁烷A2(TXA2)受体的对抗作用过程将1条兔主动脉螺旋条(2～3mm宽，约3cm长)负荷2g悬浮在Krebs-Henseleit溶液中。Krebs-Henseleit溶液用95%O2-5%CO2的混合气体饱和，并热至37℃。先用化合物13预处理30分钟，以便研究对TXA2模拟物质u-44619＊(107M)引起的血管条收缩的抑制作用。
结果列有表8。
化合物13在10-6M浓度下可抑制由u-46619引起血管收缩的14%，在10-5M浓度下抑制血管收缩的86%，这说明对TXA2受体有显著对抗作用。
表8 凝血噁烷A2受体对抗作用
均值±标准误差＊u-46619(5z，9α，11α，13E，15s)-15-羟基-9，11-(环氧基亚甲基)前列腺-5，13-二烯-1-酸(美国upjohn公司生产)实验9 对大鼠上进行的毒理学研究过程使用5周龄的雄性Wistar大鼠。口服化合物18，每日一次共14天，剂量为100和300mg/kg/10ml水用5%阿拉伯胶做悬浮剂。对照组鼠仅服用赋形剂(10ml/kg，水)。经两周处理的最后一次用药后，禁食一夜。用乙醚将鼠麻醉，用肝素化的注射器从鼠腹部主动脉取血，分出血浆用来做血液化学测试。使用自动分析仪(Hitachi716型)分析血液参数，例如总蛋白量、葡萄糖、钙、脲氮、肌酸酐、总胆固醇、总胆红素、碱性磷酸(酯)酶(ALP)、亮氨酸氨(基)肽酶(LAP)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷(氨酸)草(酰乙酸)转氨酶(GOT)、谷(氨酸)丙(酮酸)转氨酶(GPT)、肌酸磷酸激酶(CPK)、白蛋白和A/G比。将下列器官取出并称重肝、肾、心、肺、脾、肾上腺、胸腺、睪丸、脑和垂体。有些器官(肝、肾、心、肺、脾)放在10%中性福尔马林液中固定以进行组织学检查。骨骼也固定但不称重。固定的器官用苏木精-依红染色以便进行组织学检查。
结果服用了化合物18(300mg/kg)的大鼠体重趋于降低，但是变化不显著(表9)。两种剂量(100和300mg/kg)对任何器官重量没有产生明显变化(表9)，并且对血液化学没有产生变化(表10)。在服用化合物18 300mg/kg组的大鼠中，5只鼠中有1只显示轻度脾肿大，并且髓外的血细胞生成增加，其它器官没有变化(表11)。
表9 用化合物18处理两周鼠的体重和器官重
参考例1将含有10.0g(63.3mmol)3-溴吡啶的100ml乙醚溶液冷却至-78℃，边搅拌边向其内滴加入40ml(64mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液。加完后，混合物再搅拌15分钟，并向其中滴入含有5.45g(63.3mmol)γ-丁内酯的15ml乙醚溶液，并在-78℃至室温下再搅拌1小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，所得物质用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤，干燥，并蒸掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱(CHCl3-MeOH(9∶1))纯化，并用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到8.09(收率77%)4-(3-吡啶基)-4-氧丁醇。熔点为36-37℃。
用相似方法，可由δ-戊内酯和ε-己内酯分别制得5-(3-吡啶基)-5-氧戊醇(收率71%)和6-(3-吡啶基)-6-氧己醇(收率57%)。
参考例2将12.5g(69.8mmol)由参考例1制备的醇衍生物和12.6ml(90.7mmol)三乙胺溶于100ml二甲基甲酰胺中并用冰冷却，边搅拌边慢慢地滴入9.1g(83.8mmol)三甲基氯硅烷。滴加完后将混合物搅拌30分钟，并用水稀释，用乙酸乙酯提取所得产物。提取液用水洗，干燥，并蒸发掉溶剂。残留物在减压下蒸馏，得到13.4g(收率76.4%)1-(3-吡啶基)-4-三甲基甲硅氧丁酮-1-(b.P.(1mm)126-130℃)。
用相似方法，可制得1-(3-吡啶基)-5-三甲基用硅氧戊酮-1(b.p.(1mm)134-138℃)和1-(3-吡啶基)-6-三甲基甲硅氧己酮-1-(b.p.(1mm)140-143℃)。
参考例3由7.73g(29.8mmol)1-溴-2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲氧基苯、700mg(28.8mmol)镁、和50ml四氢呋喃在65℃下制备格利雅试剂，所得溶液冷至0℃，边搅拌边向此溶液滴入由参考例2制备的6.0g(23.9mmol)甲硅烷基醚衍生物在10ml四氢呋喃中的溶液。加完后，在室温下混合1小时，向此混合物中加水，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥(MgSO4)，并蒸发掉溶剂。向残余物加入乙醇(50ml)和2N盐酸(10ml)，并搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，并用碳酸氢钠中和，所得产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗并干燥，并蒸发掉溶剂。残余物溶解在80ml乙酸中，向其中加入15ml硫酸，在80℃下搅拌30分钟。冷却后，小心地加入60g碳酸氢钠，用水稀释混合物，所得产物用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱(CHCl3-EtOAc(1∶1))纯化，得到4.09g(收率43.8%)1-乙酸基-4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯(油状物)。
用类似方法，可得到1-乙酸基-5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯和1-乙酸基-6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)-5-己烯。
参考例4将1.0g(2.7mmol)由参考例3制备的丁烯衍生物溶于10ml乙酸溶液中，在80℃下有0.4g5%钯-碳催化剂存在时，进行催化还原。反应完成后，滤去催化剂，滤液在减压下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，先用碳酸氢钠水溶液、后用水洗涤，干燥，蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯为洗脱液)，得到750mg(收率74.6%)1-乙酸基-4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-丁烷(油状物)。
用相似方法制得1-乙酸基-6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)己烷和1-乙酸基-5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)戊烷。
参考例5向含有0.7g(1.88mmol)由参考例4制备的丁烷衍生物的3ml甲醇溶液中加入含0.3g(7.50mmol)氢氧化钠的3ml水溶液，并在室温下搅拌30分钟，向其中加入水。产物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥并浓缩。残留物用硅胶短柱(乙酸乙酯)纯化，得到0.5g(收率80.5%)4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇(油状物)。
用相似方法制得5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)-1-戊醇(m.p.99-100℃)和6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)-1-己醇(m.p.90-91℃)。
参考例6将含有10.0g(63.3mmol)3-溴吡啶的100ml乙醚溶液冷至-78℃，向其中滴入40ml1.6M(64mmol)正丁基锂己烷溶液。加完后，混合物搅拌15分钟，滴入含7.52g(67.7mmol)庚腈的15ml乙醚溶液，并在-78℃至室温下再搅拌1小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，所得产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗、干燥，并蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(用异丙醚洗脱)，得到3.9g(收率36%)3-庚酰吡啶(油状物)。
用类似方法用丙腈和戊腈反应制得相应的3-丙酰吡啶和3-戊酰吡啶。
参考例7由693mg(28.3克原子)镁、7.6g(29.3mmol)1-溴-2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯和四氢呋喃在65℃下制得格利雅试剂，并冷至0℃，向其中滴入含3.75g(21.9mmol)3-庚酰吡啶的10ml四氢呋喃溶液。加完后，反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并浓缩，残留物用硅胶柱色谱法纯化(异丙醚为洗脱液)，并用己烷重结晶，得到3.2g(收率39%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚醇。m.p.109-110℃。
用相似方法制得1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)丙醇和1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)戊醇。
参考例8向含有2.5g(6.74mmol)由参考例7制备的醇衍生物的20ml乙酸溶液加入2.5ml浓硫酸，并在80℃加热1小时。冷却后，小心地加入6.8g碳酸钾，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。提取液用水和用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸发掉溶剂。用硅胶短柱纯化(异丙醚)，得到2.2g(收率92.5%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1-庚烯。
参考例9将1.2g(3.4mmol)由参考例8制备的庚烯衍生物在80℃，并有0.6g5%钯-碳存在下在12ml乙酸中进行氢化。反应混合物用TLC分析。反应完成后，滤去催化剂，将滤液浓缩，加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。将有机相干燥并蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(异丙醚-己烷(2∶1)为洗脱液)，得到1.1g(收率91.2%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚烷(油状物)。
用相似方法制得1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)丙烷和1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)戊烷。
参考例10将525mg(1.6mmol)由参考例5制备的丁醇衍生物和0.33ml(2.4mmol)三乙胺溶在3.5ml二氯甲烷中并冷却至0℃，边搅拌边加入0.15ml(1.94mmol)甲磺酰氯。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入水，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，提取液与上述有机层合并。所得有机层用水洗，干燥并浓缩。残留物溶解在5ml二甲基亚砜中，加入148mg(2.9mmol氰化钠，在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，所得产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化，得到445mg(收率82.5%)4-氰基-1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)丁烷(油状物)。
用类似方法可制得5-氰基-1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)戊烷(油状物)，6-氰基-1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)己烷(油状物)和7-氰基-1-12，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚烷(油状物)。
参考例11向含有445mg(1.32mmol)由参考例10制备的氰基衍生物的3ml甲醇溶液中加入含有1.5g(37.5mmol)氢氧化钠的5ml水溶液，并加热回流3小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用2N盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗、干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(CHCl3∶MeOH(9∶1)为洗脱液)，得到400mg(收率85.1%)的5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)戊酸。m.p.82-84℃。
用相似的方法可制得6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)己酸(m.p.183-184℃)，7-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(3-吡啶基)庚酸(油状物)和8-(2，5-二甲基-3，4，6-三甲基苯基)-8-(3-吡啶基)辛酸(油状物)。
参考例12将含有5.0g(17.8mmol)2-溴-1，4-二甲氧基-3-甲基萘的30ml四氢呋喃溶液冷至-78℃，滴入11.2ml(17.9mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液，加完后在-78℃搅拌10分钟。然后将1.3g(17.8mmol)二甲基甲酰胺滴加到反应混合物中，加完后在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化(己烷-异丙醚(8∶2)为洗脱液)，并用己烷-异丙醚结晶，得到2.0g(收率48.9%)2-甲酰基-1，4-二甲氧基-3-甲基萘。m.p.95-96℃。
参考例13将1.0g(2.82mmol)由参考例8制备的庚烯衍生物溶在20ml乙腈-水(1∶1)的溶液中，用冰冷却，边搅拌边滴入含有4.1g(7.48mmol)硝酸铵的15ml乙腈-水(1∶1)的溶液。加完后，在同样温度下搅拌混合物30分钟，用碳酸氢钠水溶液弱碱化，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，并蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱(异丙醚洗脱)分离首先洗脱出313mg(E)-1-(3，5，6-三甲基苯醌-2-基)-1-(3-吡啶基)庚烯，然后洗脱出395mg(Z)-1-(3，5，6-三甲基苯醌-2-基)-1-(3-吡啶基)庚烯。
用类似方法可制得(E)，(Z)-7-(3，5，6-三甲基苯醌-2-基)-7-(3-吡啶基)-庚酸。
上述化合物的物理参数列于表12
＊E表示的是在一个碳原子上吡啶核和在另一个碳原子上的氢原子在三取代烯键的同一方向的异构体。
＊＊Z表示它们是在相反方向的异构体。
＊＊＊E+Z表示是Z和E的混合物。
参考例149.00g(50mmol)1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲基苯溶解在60ml二氯甲烷中，并在冰冷却下搅拌。加入14.4g(50×2.5mmol)二氯甲基甲基醚后，在15分钟内滴入溶有13.8ml(50×2.5mmol)四氯化钛的30毫升二氯甲烷溶液。在冰冷却下再搅拌15分钟后，除去冰浴，混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒在碎冰(约200g)上并剧烈搅拌30分钟。二氯甲烷层用水洗(3次)，用硫酸镁干燥，蒸发除去二氯甲烷。残留物用异丙醚/己烷(1∶1)重结晶，得到6.18g2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛。浓缩母液，残余物用硅胶(60克)柱色谱纯化(异丙醚为洗脱液)，得到3.70g2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛。总得9.88g(收率95%)，m.p.85～86℃。
向含有20g(96mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛的200ml乙醇溶液中加入1.8g(47.6mmol)硼氢化钠，并搅拌30分钟。向反应混合物加入盐水，产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗并干燥减压下蒸发掉溶剂。残留物用异丙醚结晶，得到18.6g(92.1%)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醇。m.p.121-122℃。
将含有16.5g(78.5mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醇的90ml四氢呋喃溶液冷至0℃，边搅拌边加入14.2g(52.5mmol)三溴化磷。在同样温度搅拌30分钟后，用水稀释反应混合物，并用等丙醚提取。提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，蒸发掉溶剂。残留物用甲醇结晶，得到17.2g(收率80.0%)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基溴。m.p.71～72℃。
含15.5g(98.1mmol)3-溴吡啶的200ml乙醚溶液冷却至-78℃，向其中滴入61.3ml(98.1mmol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)。加完后，反应混合物在同样温度下搅拌20分钟，然后滴加入含有26.8g(98.1mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基溴的100ml乙醚溶液。在-78℃至室温下搅拌1小时后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。然后提取液用2N盐酸反提取，水层用饱和碳酸氢钠水溶液弱碱化，用乙酸乙酯提取。将提取液用水洗涤，干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯为洗脱液)纯化，得到22.8g(收率85.8%)3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基)吡啶。
用类似方法，使用2-甲酰基-1，4-二甲氧基-3-甲基萘为原料，经由〔2-(1，4-二甲氧基-3-甲基萘基)甲醇(m.p.122-123℃)和〔2-(1，4-二甲氧基-3-甲基萘基)〕甲基溴。(m.p.79～80℃)合成3-｛〔2-(1，4-二甲氧基-3-甲基萘基)〕甲基｝吡啶。
参考例15向含有499mg(7.33mmol)咪唑和2.0g(7.33mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基溴的12ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.2ml三乙胺，并在室温下搅拌1小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸发掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇(1∶1)为洗脱液)，用异丙醚重结晶，得到0.9g(收率47.3%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基)咪唑。m.p.82～83℃。
参考例16在冰冷冻下向搅拌着的含有3.0g(7.8mmol)由参考例11制备的7(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-13-吡啶基)庚酸的40ml四氢呋喃溶液中加入450mg(11.9mmol)氢化铝锂。反应混合物升至室温并搅拌30分钟。向反应混合物小心地加入水后，产物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，并在真空下蒸发，粗产品在硅胶上色谱纯化后，得到2.3g(收率79.6%)的7-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(3-吡啶基)庚醇(油状物)。
权利要求
1.具有式[Ⅰ]的化合物和它的氢醌衍生物
其中，R1和R2可相同或不同，代表氢原子、甲基或甲氧基，或R1和R2连接在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R3是氢原子或甲基；R4是可被取代的含氮杂环基；R5是氢原子、甲基、可被取代的羟甲基；或可被酯化或酰胺化的羧基；Z是
，-CH=CH-、
、或
(其中，R1是氢原子或甲基)；n是0～12的整数，m是0～3的整数，k是0～7的整数，条件是当m是2或3时，z和k可在[]中所表示的重复单位内适当变化。
2.权利要求
1所述化合物，其中m是0或1。
3.权利要求
1所述化合物，其中m是1和k是0～3的整数。
4.权利要求
1所述化合物，其中可被取代的含氮杂环基是含有至少1个氮原子为成环原子的5-或6-元杂环基，杂环基可不被取代或在环的给定位置由1～3个取代基取代，取代基选自有1～3个碳原子的烷基、苯基、对甲苯基、间甲苯基、吡啶基或3-吡啶基甲基。
5.权利要求
4所述化合物，其中含有至少1个氮原子为成环原子的5-或6-元杂环基是吡啶基、噻唑基或咪唑基。
6.权利要求
5所述化合物，其中含有至少1个氮原子为成环原子的5-或6-元杂环基是3-吡啶基。
7.权利要求
1所述化合物，其中R1和R2的分别都是甲基或R1和R2连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-。
8.权利要求
1所述化合物，其中由R5代表的可被取代的羟甲基是羟甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、硝酰基甲基或氨基甲酰基氧甲基。
9.权利要求
1所述化合物，其中可被酯化或酰胺化的羧基是羧基、带有2～5个碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、带有2～5个碳原子的一或二烷氨基羰基、苯氨基羰基、对-羟苯基-氨基羰基、对甲氧基苯基氨基羰基、间-氯苯基氨基羰基、二苯氨基羰基、羟氨基羰基、N-羟基-N-甲氨基羰基、N-羟基-N-苯氨基羰基、吗啉代羰基或哌啶子基羰基。
10.权利要求
1所述化合物，其中该化合物是3，5，6-三甲基-2-(3-吡啶基)甲基-1，4-苯醌盐酸盐。
11.权利要求
1所述化合物，其中该化合物是3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌。
12.权利要求
1所述化合物，其中该化合物是3，5，6-三甲基-2-(3-吡啶基-2-噻吩基甲基)-1，4-苯醌盐酸盐。
13.权利要求
1所述化合物，其中该化合物是7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-7-(3-吡啶基)庚酸。
14.具有通式(Ⅰ)的醌衍生物的制备方法，其特征是具有通式(Ⅱ)的化合物与氧化剂发生反应
其中，R1和R2可相同或不同，代表氢原子、甲基或甲氧基、或R1和R2连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH;R3是氢原子或甲基;R4是可被取代的含氮杂环基;R5是氢原子、甲基、可被取代的羟甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;z是
、-CH＝CH-、
(其中，R′是氢原子或甲基);n是0～12的整数，m是0～3的整数，k是0～7的整数，条件是当m是2或3时，z和k可在〔〕所表示的重复单位中适当变化，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、z、n、m和k与上述相同;R6是氢原子、甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氢吡喃基;R7是氢原子、羟基、甲氧基、甲氧基甲氧基、苯甲氧基、或2-四氢吡喃基氧基。
15.具有通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是消去具有通式(Ⅱa)化合物的保护基团;
其中，R1和R2可相同或不同，代表氢原子、甲基或甲氧基，或R1和R2连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-;R3是氢原子或甲基;R4是可被取代的含氮杂环基;R5是氢原子、甲基、可被取代的羟甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;z是
、-CH＝CH-、
(其中，R′是氢原子或甲基);n是0～12的整数，m是0～3的整数，k是0～7的整数，条件是当m是2或3时，z和k可在〔〕中所表示的重复单位中适当变化;
其中，R1、R2、R3、R4、R5、z、n、m和k与上述相同;R8是甲基、甲氧基、苯甲基或2-四氢吡喃基。
16.药剂组合物，含有作为活性组分的具有通式(Ⅰ)的醌衍生物或它的氢醌衍生物
其中，R1和R2可相同或不同，代表氢原子、甲基或甲氧基，或R1和R2连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-;R3是氢原子或甲基;R4是可被取代的含氮杂环基;R5是氢原子、甲基、可被取代的羟甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;z是
、-CH＝CH-
(其中，R′是氢原子或甲基);n是0～12的整数，m是0～3的整数，k是0～7的整数，条件是当m是2或3时，z和k可在〔〕所表示的重复单位中适当变化。
17.权利要求
16所述的药剂组合物，其中该组合物可用于治疗或改善由于心、脑、肺或肾的机能障碍引起的疾病。
专利摘要
具有通式(I)的醌衍生物和它的氢醌衍生物，这些化合物是新型化合物，可有效地改进聚不饱和脂肪酸的代谢作用，特别是具有下述两种以上作用对产生脂肪酸过氧化物的抑制作用、对产生5-脂氧合酶途径代谢产物的抑制作用、凝血烷A
文档编号A61P3/06GK87100723SQ87100723
公开日1987年9月16日 申请日期1987年1月30日
发明者寺尾秦次, 西川浩平 申请人:武田药品工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan