专利名称：褪黑素缓释制剂及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改善睡眠作用的褪黑素的制剂及其生产工艺。
褪黑素(Melatonin)又称褪黑激素，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其结构式为
它是由人和动物松果体分泌的天然吲哚类激素，具有广泛的生理活性，能够控制协调人体免疫系统、神经系统、内分泌系统、生殖系统与个体生长发育，具有抗紧张压迫、抗脂质过氧化作用，参与镇静、催眠、镇痛和免疫效应等活动。目前在国内外已被广泛地接受作为抗衰老、增强免疫力、预防心血管疾病、癌症和各种老年疾病，维持正常性功能，改善睡眠的健康食品。由于其分子中含有酰胺、色胺结构，遇光不稳定，易发生氧化反应而引起变色，使含量下降。目前，市场上多为普通片剂或胶囊，服用者在服用后血药浓度迅速上升，但下降也很迅速，体内半衰期仅为35分钟左右，有时半夜醒来还得再次服用，造成诸多不便。
国外制药公司已开发出透皮吸收的制剂，采用这种制剂，虽可解决血药浓度下降过快的现象，但是吸收速率太慢；透粘膜传输系统(透皮吸收系统)有一定的优势，但要在口腔内涂敷、贴膜，使用仍嫌不便，且部分人会有异物感。
本发明的目的就是为了克服目前褪黑素制剂的缺点，提供一种使服用者入睡时褪黑素血药浓度迅速提高睡眠时保持在稳定水平、醒来时迅速下降的制剂，以及该制剂的生产工艺。
本发明是这样实现的。
采用褪黑素作为主药，β-环糊精、羟丙甲纤维素作为缓释材料，制成缓释制剂，其中，褪黑素用量1克时，β-环糊精用量5～20克，浓度2％、温度20℃下、粘度为40～5600mPa·S的羟丙甲纤维素用量为1～30克，赋形剂、粘合剂采用本技术领域普通技术人员熟知的技术和用量，如采用磷酸氢钙二水物(CaHPO4·2H2O)、淀粉、糊精、糖粉作稀释剂，采用水、乙醇、淀粉浆、糖浆作粘合剂，硬脂酸镁、滑石粉作为助流剂。
β-环糊精(β-Cyclodextrin)，化学式(C6H10O5)7，系淀粉经丙酮发酵菌发酵而产生，为白色结晶，对碱、热和机械作用稳定。
羟丙甲纤维素(Hydroxyl Propyl Methyl Cellulose，HPMC)为白色纤维状或颗粒状粉末，为非离子型的混合纤维素醚，溶于冷水，也可溶于乙醇和水的混合物，其粘度因分子的聚合度不同而不同，在浓度为2％、温度20℃下，粘度从低至40mPa·S，至高至5600mPa·S。
本发明的缓释制剂采用下列配方为佳褪黑素1克，β-环糊精5～20克，磷酸氢钙二水物20～100克，糊精20～100克，羟丙甲纤维素1～30克，硬脂酸镁0.2～10克，制剂为片剂或胶囊1000片(粒)。
本发明也可以加入维生素B6作为辅助药物，其用量为当褪黑素为1克时，其用量为0～5克。维生素B6能促进中枢神经递质γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羟色胺的生物合成。
其生产工艺是称取β-环糊精置于研磨机中，加适量水研磨至糊状，加入褪黑素研磨，使形成包合物，加入维生素B6研磨使溶解；另取磷酸氢钙二水物与糊精过筛混匀，采用等量递加法加入上述混合物中分散至均匀；取羟丙甲纤维素加水浸泡过夜，制成2～4％溶液，加入上述物料中制软材，过筛制粒，不高于60℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片或装胶囊即得。
本发明的β-环糊精包合褪黑素的工艺在研磨机中进行，可加入少量乙醇为佳，研磨时间1～1.5小时，包合基本完成；混合工艺在槽式混合机中进行；制粒在摇摆式制粒机中进行，采用16目(每平方厘米103.2孔)筛，干燥采用旋风式烘箱，以利快速排除水份和有机溶媒。
本发明的缓释制剂经小鼠急性毒性试验，小鼠骨髓微核试验，精子畸变试验，Ames试验表明其无毒，无致癌、致畸、致突变三致作用。
功能学评价实验表明，以本发明的缓释制剂灌胃小鼠，结果表明各剂量组均能明显延长阈剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间(p＜0.01)，明显增加阈下剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠发生率(p＜0.01)，由此可见，其与戊巴比妥钠有协同睡眠作用。
本发明的褪黑素制备成β-环糊精包合物，避免了光照、空气、水份等因素引起产品变色分解，提高了产品的稳定性。同时由于形成分子微囊的作用，有效地控制了褪黑素的释放速度，构成了本产品的第一控释系统。在配方中另有羟丙甲纤维素，这种物质进入胃液后，迅速吸收水份，释放出首剂量，继而在表面形成亲水性胶体屏障，有效地阻滞了褪黑素的释放速度，避免了吸收后的峰值效应，使整个吸收过程血药浓度保持在稳定水平，血药浓度曲线呈平台状曲线，醒来后，血药浓度迅速下降，减少了服用次数和剂量。更逼真地模仿了褪黑素的内源性分泌模式。
本发明的缓释制剂生产工艺设计合理，无须避光操作，生产的制剂稳定性好，保质期长。
实施例1配方褪黑素1克，维生素B62克，β-环糊精6克，磷酸氢钙二水物40克，糊精50克，羟丙甲纤维素4克，硬脂酸镁1克，制成片剂1000片。
其生产工艺为(1)褪黑素-β-环糊精包合物的制备称取β-环糊精置研磨机中，加适量水研磨至糊状，加入褪黑素及适量乙醇，研磨1小时，使形成包合物；(2)加入维生素B6研磨混合至均匀；(3)加入磷酸氢钙二水物及糊精混合，过筛三次混合至均匀；(4)取羟丙甲纤维素溶于蒸馏水中，放置过夜制成3％溶液，加入上述物料中制软材；(5)经16目筛(每平方厘米103.2孔)制颗粒，60℃通风干燥；(6)干颗粒整粒，筛入硬脂酸镁混匀；(7)经压片机压制成片剂，片重0.1g±7.5％；(8)片剂经检验合格，包装即得。
实施例2配方褪黑素1克，β-环糊精20克，磷酸氢钙二水物20克，糊精20克，羟丙甲纤维素10克，硬脂酸镁10克，制成胶囊1000粒。
其生产工艺为称取β-环糊精置研磨机中，加适量水研磨至糊状，加入褪黑素，研磨1.5小时，使形成包合物；加入维生素B6研磨混合至均匀；加入磷酸氢钙二水物及糊精混合，过筛混合至均匀；取羟丙甲纤维素溶于蒸馏水中，放置过夜制成2％溶液，加入上述物料中制软材；过筛制颗粒，不超过60℃通风干燥；干颗粒整粒，加硬脂酸镁混匀，填充胶囊1000粒。
实施例3β-环糊精10克，磷酸氢钙二水物100克，不加维生素B6，其余同实施例1，制成片剂1000片。生产工艺同实施例1。
实施例4糊精20克，羟丙甲纤维素1克，其余同实施例2，制成胶囊1000粒。生产工艺同实施例2。
实施例5用淀粉取代糊精，滑石粉取代硬脂酸镁，其余同实施例1，制成片剂1000片。
本发明的各实施例均无毒，无三致作用，均具有较好的缓释效果。生产工艺设计合理。
本发明不限于上述实施例。
权利要求
1.一种褪黑素缓释制剂，以褪黑素为主药，其特征在于以β-环糊精、羟丙甲纤维素作为缓释材料，制成的片剂或胶囊，主药与缓释材料的比例是当褪黑素1克时，β-环糊精为5～20克羟丙甲纤维素为1～30克，羟丙甲纤维素在浓度2％，温度20℃下，粘度为40～5600mPa·S。
2.根据权利要求1所述的褪黑素缓释制剂，其特征在于缓释制剂采用下列配方比例褪黑素1克，β-环糊精5～20克，磷酸氢钙二水物20～100克，糊精20～100克，羟丙甲纤维素1～30克，硬脂酸镁0.2～10克，制剂为片剂或胶囊1000片(粒)。
3.根据权利要求1或2所述的褪黑素缓释制剂，其特征在于缓释制剂中加入维生素B6作为辅助药物，用量为褪黑素的0～5倍。
4.根据权利要求1或3所述的褪黑素缓释制剂，其特征在于缓释制剂的配方为褪黑素1克，维生素B62克，β-环糊精6克，磷酸氢钙二水物40克，糊精50克，羟丙甲纤维素4克，硬脂酸镁1克。
5.一种褪黑素缓释胶囊的生产工艺，包括以下步骤称取β-环糊粉置于研磨机中，加适量水研磨至糊状，加入褪黑素研磨，使形成包合物，加入维生素B6研磨使溶解；另取磷酸氢钙二水物与糊精过筛混匀，采用等量递加法加入上述混合物中分散至均匀；取羟丙甲纤维素加水浸泡过夜，制成2～4％溶液，加入上述物料中制软材，过筛制粒，不高于60℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片或装胶囊即得。
6.根据权利要求5所述的褪黑素缓释胶囊的生产工艺，其特征在于褪黑素-β-环糊精的包合在研磨机中进行，加适量水及适量乙醇研磨，研磨时间1～1.5小时。
全文摘要
一种褪黑素缓释制剂及其生产工艺,采用β－环糊精、羟丙甲纤维素作缓释剂,制成片剂或胶囊。本发明的褪黑素缓释制剂,无毒,无三致作用,服用者入睡时褪黑素血药浓度迅速提高,睡眠时保持在稳定水平,醒来时迅速下降,其生产工艺设计合理,无须避光操作,生产的制剂稳定性好,保质期长。
文档编号A61K31/403GK1195525SQ98113169
公开日1998年10月14日 申请日期1998年4月13日 优先权日1998年4月13日
发明者张超, 谭若颖, 唐小明, 谭宏业 申请人:广州市美乐健生物技术有限公司