专利名称：作为超短效神经肌肉阻滞剂的取代异喹啉类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物、涉及制备这样的化合物的方法、涉及含有它们的药用组合物和它们作为超短持续时间神经肌肉阻滞剂的用途。
在麻醉中，神经肌肉阻滞剂用于在外科手术和气管插管期间提供骨骼肌松弛作用。神经肌肉阻滞剂一般根据作用机制(去极化或非去极化)和作用持续时间(超短效、短效、中效和长效)两方面分类。参见Bedford，R.，“来自FDA”，Anesthesiology，82(1)，33a，1995。非去极化神经肌肉阻滞剂包括长效药物例如d-筒箭毒碱、泮库溴铵、弛肌碘、二烯丙基毒马钱碱和毒马钱碱，中效药物例如阿曲库铵和维库溴铵和短效药物如米伐库铵。参见例如U.S.4,179,507、U.S.4,701,406、U.S.4,761,418和U.S.5,454,510。当用作骨骼肌松弛剂时常规非去极化药物典型地呈现20至180分钟的作用持续时间。目前尚无超短效非去极化神经肌肉阻滞剂在临床上使用。
去极化药物包括琥珀胆碱和癸双胺。由于它们的去极化作用机制，这些药物具有严重的副作用例如心跳停止和死亡、血钾过多、恶性高温、严重肌肉疼痛、心律失常、增加眼内压和增加胃内紧张。常规去极化药物呈现较短的作用持续时间，例如在人体上10至15分钟。琥珀胆碱起效迅速并且有超短的作用持续时间，且为在临床上使用的仅有的超短效神经肌肉阻滞剂。尽管其有不合需要的副作用方面，但是还无法获得其它的超短效药物，因此它是目前急诊使用的最好药物。在急诊情况下，超短作用持续时间极为重要。使用较长持续时间的药物能导致严重的脑损伤和死亡。
普遍认为非去极化药物比去极化药物更加安全并且临床上更合乎需要，并且临床医生很久以来就认识到需要具有超短作用持续时间的非去极化神经肌肉阻滞剂。参见Miller，R.D.Anesthesia and Analgesia61(9)，721，1982；和Belmont，M.R.，Current Opinion in Anaesthesiology，8，362，1995。然而，非去极化药物呈现的副作用并不特别与其作用机制或作用的持续时间相关。例如，长效作用药物泮库溴铵和弛肌碘对自律神经系统具有影响并且可引起心律增加(心动过速)。中效作用药物和短效作用药物例如阿曲库铵甲磺酸盐和米伐库铵氯化物也呈现组胺释放的副作用。组胺释放对血压和心律有不合乎需要的效应，并且某些医师相信大量组胺释放能在某些患者引起威胁生命的过敏症。
现已发现式(I)化合物包括超短效持续时间例如约5至15分钟的有效的非去极化神经肌肉阻滞剂，其既提供比已知的去极化超短效作用药物如琥珀胆碱增加的安全性，又提供比非去极化药物如阿曲库铵和米伐库铵降低的组胺释放能力。另外，它们作用起效迅速并且可以通过采用已知逆转药物如新斯的明的治疗来逆转。这是急诊情况和其它过程中两个非常重要的特征。当无论用大丸剂或连续输注给药时，这些药物保持了它们的超短作用持续时间和迅速的自行恢复且无对于其它神经肌肉阻滞剂(泮库溴铵、维库溴铵)所观察到的蓄积作用。因此，本发明化合物应该在急诊、常规手术和术后处理方面提供显著优点。
相应地，本发明提供式(I)化合物
其中X为卤素；h为从1至2；Y为氢或者甲氧基；Z1和Z2为甲基；W1和W2为碳；并且A为药学上可接受的阴离子。
式(I)化合物含有通过脂肪族连接基团(linker)的两个取代异喹啉部分。两个取代异喹啉部分通过把它们指为“左首基(left head)”和“右首基(right head)”便利地加以区分，其中左首基含有W1和右首基含有W2。该脂肪族连接基团为下式(i)表示的式(I)化合物的一部分。
该实线和虚线
表示双键或者单键。
适宜的一类式(I)化合物为其中X为氯或氟。特别优选的卤素取代物为单氯、单氟和双氟。
如式(i)所描述的式(I)化合物的脂肪族连接基团部分包括丁烷二酸酯和丁烯二酸酯部分。适宜地，其中脂肪族连接基团包含丁烯二酸酯部分的式(I)化合物可以E或Z构型存在，或者以E和Z异构体的混合物存在。优选式(I)化合物的丁烯二酸酯部分为富马酸酯。
这里所使用术语富马酸酯指的是其中两个酯碳基基团互相定向为反式的丁烯二酸酯部分。
一类优选的式(I)化合物为其中脂肪族连接基团为丁烷二酸酯部分并且X代表氯或者氟及h为1或2的化合物。特别优选的一类式(I)化合物为其中脂肪族连接基团为丁烷二酸酯部分并且X代表氟及h为1或2的化合物。最优选的式(I)化合物为其中脂肪族连接基团为丁烷二酸酯部分且X代表氟及h为2的化合物。
另一类优选的式(I)化合物为其中脂肪族连接基团为丁烯二酸酯部分并且X代表氯或者氟。特别优选的一类式(I)化合物包括那些脂肪族连接基团为丁烯二酸酯部分、X代表氯或者氟及h为1，并且丁烯二酸酯部分为富马酸酯的化合物。其中脂肪族连接基团为丁烯二酸酯部分、X代表氯、h为1并且丁烯二酸酯部分为富马酸酯的式(I)化合物最为优选。
式(I)化合物含有四个手性中心。在异喹啉部分的碳原子(表示为W1和W2)和每一个季氮原子为手性的。这四个手性中心的每一个可独立地以R或者S构型存在。相应地对于本领域技术人员来说，很明显式(I)中的每一个化合物可以十六个不同的光学异构体存在。本发明范围扩展至覆盖以单一的或与其它异构体混合存在的，及以这样异构体的所有的混合物存在的式(I)化合物每个异构体。适宜地W1为R构型，连接在Z1的N为S构型，W2为R或S构型，及连接在Z2的N为R或S构型。优选W1为R构型，连接在Z1的N为S构型，W2为S构型且连接在Z2的N为R或S构型。其中W1为R构型，W2为S构型，连接在Z1的N为S构型且连接在Z2的N为R构型的式(I)化合物最为优选。
特别优选的式(I)化合物包括(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物、2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烷二酸酯二氯化物、(Z)-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-氟-2-丁烯二酸酯二氯化物和2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物。
因为本发明化合物的药理活性归于阳离子，阴离子A-的性质相对而言并不重要。然而，对于治疗目的来说，其对于化合物的受试者来说是药学上可优选接受的。药学上可接受的阴离子的实例包括碘化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氢硫酸盐、硫酸盐/2、磷酸盐/3、乙酸盐、besylate、琥珀酸盐/2、马来酸盐、萘磺酸盐和丙酸盐。药学上可接受的盐和不可接受的盐均可用于分离和/或纯化本发明化合物。通过本领域熟知的技术不可接受的盐也可用于转化为可接受的盐。
在外科手术期间、气管插管法或者电休克疗法期间式(I)化合物用作神经肌肉阻滞剂。它们可非肠道给药例如通过肌内或者静脉注射溶液。相应地本发明也提供在哺乳动物中产生肌肉松弛作用的方法，该方法包括给予哺乳动物式(I)化合物有效的神经肌肉阻滞的量。然而，对于每一个被试者剂量是可以变化的，为了在哺乳动物获得麻痹的式(I)化合物的适宜的静脉量或剂量为0.01至5.0mg/kg体重，并且最优选地为0.02至0.5mg/kg体重，以上基于作为活性成分的双阳离子的重量。肌内给药的剂量为静脉剂量的二至八倍。
在进一步方面，本发明提供例如在外科手术或气管插管时介导神经肌肉阻滞的疗法中使用的式(I)化合物。本发明也提供式(I)化合物在制备用于介导哺乳动物包括人的神经肌肉阻滞的药物中的用途。
而式(I)化合物作为大批量活性化学品给药是可能的，最好使它们以非肠道给药的药用制剂形式存在。本发明相应地提供包括上文定义的式(I)化合物和药学上可接受载体的药物制剂。
当药物制剂用于非肠道给药时，该制剂可为水溶性或非水溶性的溶液或者液体混合物，其可含有制菌剂、抗氧剂、缓冲液或其它药学上可接受的添加剂。或者，该化合物可作为用水(注射用)或葡萄糖或盐水溶液复制的冻干固体存在。这样的处方正常是以如安瓿或一次性使用的注射装置的单位剂量形式存在。它们也可以从中抽取适当剂量的瓶的多剂量形式存在。所有这样的处方应该是无菌的。
对于成人(150磅或70公斤)来说获得神经肌肉阻滞的适宜剂量为0.5至150mg，并且更优选为3.5至50mg。本发明化合物可在以上所特别指明的去极化药物之前或之后(但是不能同时进行)任意给药。因此，对于给人用药的适宜的非肠道药物制剂最好在溶液或其多剂量小瓶中的多重剂量中含有0.1至20mg/ml的式(I)化合物。
简单的和优选的处方为式(I)化合物在水或葡萄糖溶液中的溶液。这可通过把该化合物溶于无热原、无菌的水中或含有葡萄糖并带有或不带有防腐剂的水中和灭菌的溶液中进行制备。或者，其可通过在无菌条件下把该无菌的化合物溶于无热原、无菌的水中或无菌的葡萄糖溶液中进行制备。特别优选的处方的pH为大约2.0至5.0。
式(I)化合物也可作为葡萄糖溶液或者盐水溶液的输液形式给药，例如滴注形式的林格尔溶液。
该化合物也可以其它溶剂(通常为与水混合的溶剂)如乙醇、聚乙二醇和二甲基亚砜给药。它们也可以悬浮剂或者溶液剂肌内(如果需要的话作为滴剂)给药。过程的一般描述除非另外指明，在下列分子式中描述的Y、Xh和A-如上式(I)定义。W相对于式(I)的W1和W2，Z相对于式(I)的Z1和Z2并且X1h和X2h相对于式(I)的Xh。除非另外指明，T代表羟基或者卤化物。
本发明另一个方面是式(I)化合物的制备方法。式(I)化合物可通过使二当量的式(III)化合物
其中Y为氢或甲氧基；Z为甲基；W为碳；n为0或1；并且A为药学上可接受的阴离子；在非质子传递溶剂中与一当量的式(VII)化合物反应进行制备
。使式(III)化合物与式(VII)化合物偶联的最佳方法包括在环境温度或提高的温度下，于氯代有机溶剂中，使(VII)二酸或二酰基氯衍生物(其中T代表羟基或者卤化物例如Cl)与二当量的式(III)化合物混合。
本发明的另一个方面是提供式(I)化合物制备的另一种方法。式(I)化合物可通过使两个不同的式(III)化合物与一当量的式(VII)化合物偶联进行制备。该类型的反应最好通过在氯代有机溶剂中制备两个不同的式(III)化合物的等摩尔溶液，随后加入一当量的式(VII)(例如T为Cl)的二酰基氯衍生物来进行。该技术产生了3个不同的式(I)(忽略立体化学考虑和连接基团的配向化学)化合物的统计性混合物，并且该混合物的主要成分总是含有两个不同首基的式(I)化合物；即式(I)的混合首基化合物。一个或更多的这些化合物可通过色谱法技术从混合物中加以分离。随后通过常规离子交换技术引入药学上可接受的相反离子(A-)。其中n为0的式(III)化合物是制备式(I)化合物的新中间体并代表本发明另一个方面。
式(III)化合物可通过两个通用方法进行制备，这第一个方法包括用式(VIII)化合物A(CH2)3OH(VIII)(在此处定义)使式(V)化合物(在此处定义)四价化
其中Y为氢或甲氧基；Z为甲基；W为碳；且n为0或1其中在(VIII)上的取代基A为适宜的离去基团(例如A为I、Br、Cl、OSO2Me、OSO2PhCH3)并且相对于阴离子A-；并且通过常规离子交换技术任意使在生成的式(III)化合物的阴离子(A-)转化为另一个阴离子(A-)。在碳酸钠存在下，式(V)化合物与式(VIII)化合物的反应最好于高温下在极性质子传递溶剂内进行。通过该方法制备的式(III)化合物作为顺式/反式立体异构体的混合物产生并且(III)的顺式/反式异构体的分离通常需要色谱法技术，其中术语顺式和反式指的是连接于W的芳香基基团相对于连接于N的链烷醇基团的空间取向。
制备式(III)化合物的第二个方法包括式(IX)两性离子化合物(在此处定义)的醇解或者水解
其中Y为氢或甲氧基；Z为甲基；W为碳；且n为0或1。
式(IX)化合物的醇解可在在矿物酸存在下于任何适宜的醇中实施并且优选在环境温度下于氯化氢的甲醇溶液中进行。通过用式(IV)的环硫酸酯使式(V)化合物季铵化制备式(IX)化合物
式(V)化合物与式(IV)化合物的反应优选在高温下于极性质子传递溶剂中进行。通过该方法制备的式(IX)化合物产生顺式/反式异构体的混合物；然而，通过从该混合物中选择性结晶式(IX)化合物的反式异构体，可分离式(IX)化合物的顺式/反式的混合物。式(IX)化合物的反式异构体的选择性结晶优选用极性质子传递溶剂如乙腈或丙酮完成。该方法是式(III)化合物制备的最好方法，特别是其中链烷醇侧链((CH2)3OH)和苯基(n＝0)或苄基(n＝1)取代基的在空间对于另外一个定向为反式的式(III)化合物反式异构体，并且代表了本发明的又一个方面。式(IX)化合物为新中间体并且代表了本发明的又一个方面。
本发明的又一个方面包括制备式(I)和(II)化合物的一个新的方法。式(I)化合物的制备包括使式(II)化合物
其中T为羟基或卤化物，Y为氢或甲氧基，Z为甲基，W为碳，n为0或1，h为1或2且A为药学上可接受的阴离子，偶联为式(III)化合物。
这些反应优选在环境或高温下，于氯代有机溶剂中，通过将式(III)化合物加入到(II)(其中T为羟基或卤化物，例如为Cl)的酸或酰基氯衍生物中进行。式(II)化合物的酰基氯衍生物(例如其中T为Cl)可通过本领域技术人员熟知的方法从相应的式(II)化合物(例如其中T为OH)的羧酸制备。
式(II)化合物(例如其中T为OH)是通过用式(III)化合物使式(VI)化合物(此处定义的)
开环来获得。这些反应优选地在环境温度或升高的温度下于氯代有机溶剂中将式(III)和(VI)化合物混合来进行。如果必要的话，可加入催化剂如咪唑加速这些反应。随后这些方法可通过常规离子交换技术引入药学上可接受的相反离子(A-)。用式(III)化合物使式(VI)化合物的卤代环酐(例如X为Cl或F)的环打开能选择性地给出式(II)化合物(例如X为Cl或F；T为OH)。在这些反应中，(III)的羟基基团优选与式(VI)化合物邻近为卤原子的羰基基团反应。该方法是制备式(I)混合首基化合物的最佳方法。式(II)化合物是制备式(I)化合物的新中间体并且代表本发明的另一个方面。
本发明的再一方面提供使一个式(II)化合物转化为另一个式(II)化合物的方法。式(IIb)的单卤代链烯二酸酯
可通过其中包括从式(IIa)的连二卤链烷二酸酯(例如X1和X2独立为Cl或F；T为羟基或卤化物；h为1)中消除卤化氢(HX2)的方法进行制备
式(IIa)化合物通过使式(III)化合物与式(VIa)化合物(X＝Br、Cl、F且h为1)反应进行制备
这些反应优选在环境或升高的温度下于氯代有机溶剂中将式(III)化合物和(VIa)混合来进行。如果必要的话，可加入催化剂如咪唑促进这些反应。随后这些方法可通过常规离子交换技术引入药学上可接受的相反离子(A-)。
式(IIa)化合物转化为式(IIb)化合物通常通过在0℃下于极性质子传递溶剂或氯代有机溶剂中用过量的叔胺如三乙胺处理(IIa)来实施。在此消除过程中，连于(IIa)酯羰基氧(相对于酯羰基的α位)的氢原子(H)被选择性除去。通过这里描述的方法可将生成的式(IIb)化合物转化为式(I)的单卤代链烯二酸酯。
本发明再一个方面提供使一个式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物的方法。式(Ib)的单卤代链烯二酸酯
可通过从式(Ia)(例如X为Cl或F；h为2)的成对二卤链烷二酸酯中消除卤化氢(HX)进行制备。
从式(Ia)化合物消除HX的过程优选在环境温度下于极性质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用碳酸钾进行。
当通过其中包括使二当量的式(III)化合物与一当量的式(VII)化合物反应的所述过程合成时，式(I)混合首基单卤代丁烯二酸酯(例如X为Cl或F；h为1)作为1∶1的区域异构体存在。然而，当通过包括使式(Ia)化合物转化为(Ib)或者使式(IIa)化合物转化为(IIb)的所述过程合成时，式(I)的混合首基单卤代丁烯二酸酯(例如X为Br、Cl、F；h为1)作为纯区域异构体存在。因此，后两个过程为制备式(I)混合首基单卤代丁烯二酸酯的最佳方法。
式(I)和(II)链烯二酸酯衍生物可作为E和Z几何异构体存在；然而，式(I)的单卤代丁烯二酸酯类似物优选作为卤代富马酸酯存在以便于这两个酯羰基基团互相定向为反式。式(I)化合物也可作为非对映体混合物存在并且通过常规技术例如色谱法技术可从该混合物中分离出一种或多种非对映体。
式(IV)、(V)和(VI)化合物、(VII)的二酰基氯衍生物及式(VIII)化合物可从市售得到或者可以通过已出版的制备相同或结构类似化合物的方法制备。(V)的纯对映体通过已出版的不对称合成方法、已知的经典拆分技术或者手性制备HPLC获得。实验熔点未校正。所有试剂化学品未经纯化而使用。分析高效液相色谱(HPLC)分析在4×250mm的5μ硅60 LiChrosorb柱(E.Merck，Darmstadt，德国)上以1.6mL/min的流速进行。流动相由含有0.25mL的甲磺酸/L的0-25％甲醇(MeOH)/二氯甲烷(CH2Cl2)混合物组成。中压液相色谱(MPLC)分离在两个相同的Porasil 15-20μ多孔硅胶珠柱体(Waters/Millipore，Milford，MA，美国)上并用含有0.25mL的甲磺酸/L的0-20％甲醇/二氯甲烷混合物洗脱来实施。所有产物的核磁共振氢谱(1NMR)与提出的结构相一致。正离子流动折射电子喷雾质谱(MS))以m/z(双重载荷正离子，相对强度)的形式报告。元素分析通过AtlanticMicrolab，Norcross，Georgia来实施。
氯代富马酰氯通过(Akhtar，M.；Botting，P.N.；Cohen，M.A.Tetrahedron 1987，43，5899-5908)已报道的方法进行制备。
3，4-二氢异喹啉衍生物通过相应的酰胺与三氯氧磷的Bishler-Napieralski环合制备(Whaley，K.W.；Govindachari Org.Reactions1951，6，74-150)。外消旋的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物通过采用硼氢化钠/甲醇还原其3，4-二氢异喹啉前体进行制备。1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的N-甲基化采用甲醛水溶液/甲酸进行(Kaluszyner，A.；Galun A.B.J.Org.Chem.1961，26，3536-3537)。
下列起始原料根据Noyori等(Uematsu，N.；Fujii，A.；Hashiguchi，S.Ikariya，T.；Noyori，R.J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)描述的类似方法通过手性催化氢化其相应的3，4-二氢异喹啉类随后进行N-甲基化制备(1R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；(1S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
下列起始原料根据Brossi等(Brossi，A.；Teitel，S.Helv.Chim.Acta1973，54，1564-1571)描述的类似方法通过经典拆分其相应的3，4-二氢异喹啉衍生物并随后N-甲基化获得(1R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；和(1S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
下列起始原料根据Swaringen等(U.S.专利4,761,418 1988年8月2日)描述的类似方法通过经典拆分其相应的外消旋混合物获得(R)-(-)-5’-甲氧基劳丹素；(S)-(+)-5’-甲氧基劳丹素；和(1R)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
合成实施例1(a)(1S，2R)-和(1S，2S)-6，7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氯化物向(1S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(56.0g，0.15mol)、碘化钠(45.0g，0.30mol)、碳酸钠(4.0g，0.038mol)和2-丁酮(600mL)的混合物加入3-氯丙醇(25.0mL，28.3g，0.30mol)，然后将该悬浮液在氮气下加热至回流18小时(h)。蒸发溶剂并且残余物溶于H2O并用乙酸乙酯(EtOAc)洗涤。水相用Dowex 1×8-50(1.0L)搅拌，过滤并用氯化钠饱和。用氯仿(CHCl3)提取含水混合物，干燥合并后的有机层并浓缩提供分别为白色固体的(1S，2R)-和(1S，2S)-标题产物的3∶1的混合物(69.5g，收率99％)MS m/z 432(M+，9).(b)(1R，2S)-和(1R，2R)-6，7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氯化物。
把(R)-(-)-5’-甲氧基劳丹素(23.5g，61.0mmol)试验一个步骤给出分别为黄色吸湿固体的(1R，2S)-和(1R，2R)-标题产物的2.3∶1的混合物(31.5g，收率100％)。这些异构体经过MPLC(12％ MeOH/CH2Cl2，0.25ml的甲磺酸/L)来分离。次要的(1R，2R)异构体首先洗脱。合并适当的馏分并且大部分MeOH通过与CHCl3共同蒸发除去。残留的CHCl3溶液用1∶1盐水/水洗涤，干燥并浓缩提供了黄色吸湿固体的(1R，2S)-标题产物(10.4g，收率35％)和(1R，2R)-标题产物(3.7g，收率13％)MS(每一个异构体)m/z 446(M+，100).(c)(实施例1.01)(Z)-2-氯-1-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-4-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物和(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物(1∶1)向来自步骤a的产物混合物(2.4g，5.1mmol)和来自步骤b的(1R，2S)-异构体(2.34g，4.9mmol)的1，2-二氯乙烷(DCE)(30mL)溶液加入氯代富马酰氯(0.83g，4.4mmol)，并且将该溶液在室温(rt)下搅拌18h。蒸发溶剂并且剩下的残余物经过MPLC(5-20％ MeOH/CH2Cl2，0.25mL的甲磺酸/L)纯化。合并适当的馏分并且大部分MeOH通过与CHCl3共同蒸发被除去。剩下的CHCl3溶液用1∶1盐水/水洗涤，干燥并浓缩。冷冻干燥提供为白色固体的标题产物的1∶1混合物(0.70g，收率15％)MS m/z 496(M2+，100).
下列化合物通过相似于合成实施例1的步骤制备(实施例1.02)(Z)-2-氯-1-{3-[(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-4-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物和(Z)-2-氯-4-{3-[(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物(1∶1)MS m/z 496(M2+，100).(实施例1.03)(Z)-2-氯-1-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-4-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物和(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物(1∶1)MS m/z 511(M2+，100).(实施例1.04)(Z)-2-氯-1-{3-[(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-4-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物和(Z)-2-氯-4-{3-[(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物(1∶1)MS m/z 511(M2+，22).
合成实施例2(方法A)(a)(2R*，3R*)-2，3-二氯琥珀酸酐将马来酸酐(10.6g，108mmol)和过氧化苯甲酰(5mg，0.02mmol)的CHCl3(250mL)溶液用氯气饱和并且使生成的亮黄色溶液在室温下搅拌5h。残余的氯用氮气流驱除，并且该反应混合物部分浓缩。通过过滤获得四批白色固体的标题产物(11.9g，收率65％)mp 90-92℃.(b)(Z)-2-氯-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}氢2-丁烯二酸酯单氯化物将来自合成实施例1步骤b的(1R，2S)-的标题产物(3.5g，6.10mmol)和来自步骤a的产物(1.7g，10.1mmol)的DCE(38mL)和乙腈(MeCN)(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，残留的固体用EtOAc研磨并溶于MeCN(25mL)。在0℃下滴加1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.68g，11.0mmol)的MeCN(6mL)溶液，且在冰浴温度下搅拌该反应混合物1h。蒸发溶剂并且剩余的固体溶于CHCl3(150mL)。该溶液用含有甲磺酸(4mg/mL)的2∶1盐水/水洗涤并再用盐水洗涤。干燥有机层并浓缩提供为泡沫的标题产物(2.6g，收率69％)MS m/z 578(M+，100).(c)(实施例2.01)(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物将含有草酰氯(36mmol)的CH2Cl2(18mL)溶液滴加至搅拌的来自步骤b的产物(2.22g，3.61mmol)的DCE(25mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后加热回流5分钟。真空除去过量的草酰氯并将生成的泡沫溶于DCE(15mL)中。将来自合成实施例1步骤a产物混合物(2.00g，3.58mmol)的DCE(5mL)溶液加入后，室温下搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂，该混合物如合成实施例1步骤c描述经MPLC纯化。冷冻干燥提供白色固体的标题产物(731mg，收率19％)MS m/z496(M2+，100).
下列化合物通过相似于合成实施例2的方法制备(实施例2.02)(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物MS m/z 496(M2+，100).(实施例2.03)(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物MS m/z 511(M2+，100).(实施例2.04)(Z)-2-氯-4-{3-[(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物MS m/z 511(M2+，100).
合成实施例3(方法B)制备实施例2.01化合物的可替代的方法(a)1，3-二氧杂-2-硫环己烷2，2-二氧化物将亚硫酰氯(57.5mL，93.7g，0.79mol)加入1，3-丙二醇(50.0g，0.65mol)的四氯化碳(CCl4)(650mL)溶液中，然后该混合物加热至回流1.5h。该溶液冷却至0℃，用MeCN(650mL)稀释，随后依次加入氯化钌(III)水合物(81mg，0.39mmol)、高碘酸钠(210.0g，0.98mol)和H2O(980mL)。生成的橙色混合物室温下搅拌1.5h，然后用乙醚(Et2O)(6L)稀释。分离的有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥Et2O层并通过硅胶垫过滤。浓缩滤液并且用Et2O(50mL)和己烷(100mL)处理生成的油并在5℃下贮存18h。过滤收集生成沉淀提供灰白色固体的标题化合物(79.0g，收率87％)mp 54-56℃。(b)3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基-1-硫酸酯将(1S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(36.8g，98.6mmol)和来自步骤a的产物(23.7g，171.7mmol)在MeCN(350mL)中的混合物于65℃下加热5h。该混合物冷却至室温并过滤收集生成的沉淀后以MeCN研磨提供灰白色粉末的标题化合物(30.0g，收率60％)mp 207-209℃；MS m/z 534(M+23，60)，512(M+1，30)，432(M-SO3，100).(c)(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氯化物将乙酰氯(35.0mL，38.8g，0.49mol)滴加入冰冷却的MeOH(350mL)中，生成的溶液搅拌10分钟(min)。加入来自步骤b的产物(28.1g，0.05mol)，该反应混合物室温下搅拌6h。通过小心加入过量的NaHCO3中和该溶液，固体经过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，将残余物溶于CHCl3。经过硅藻土垫过滤生成的固体并用CHCl3洗涤。蒸发滤液，将剩下的残余物溶于H2O，该水溶液用氯化钠饱和。以CHCl3提取水层，干燥有机层并浓缩给出吸湿白色固体的标题化合物(25.0g，收率98％)MS m/z 432(M+，100).(d)3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基-1-硫酸酯将(1R)-(-)-5’-甲氧基劳丹素(52.6g，0.13mmol)受到步骤b试验。用丙酮研磨生成的物料产生作为灰白色粉末的标题化合物(49.3g，收率69％)mp 191-193℃；MS m/z 526(M+1，100).(e)(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化物来自步骤d的产物(54.5g，0.10mmol)经步骤c提供吸湿白色泡沫的标题化合物(50.7g，收率100％)MS m/z 446(M+，100).(f)(Z)-2-氯-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}氢2-丁烯二酸酯单氯化物将来自步骤e的产物(15g，31.1mmol)和来自合成实施例2的步骤a产物(6.4g，37mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液在室温下搅拌过夜。该反应混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，冷却至-20℃再滴加入三乙胺(18.2mL，130.4mmol)。该反应温热至0℃，加入CHCl3(200mL)并且用含有甲磺酸(4mg/mL)的2∶1盐水/水洗涤该混合物。分离该CHCl3层并且合并的水层用氯化钠饱和，用浓盐酸(HCl)(9mL)酸化并用CHCl3反提取。干燥合并的CHCl3层并浓缩，生成的泡沫用Et2O研磨。过滤收集作为褐色固体的标题化合物(16.3g，收率86％)波谱数据与来自合成实施例2的步骤b的标题化合物一致。(g)(实施例3.01)(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物将来自步骤f的产物(7.0g，11.4mmol)用草酰氯处理，然后如合成实施例2步骤c描述的那样，与来自步骤c的产物(6.62g，11.9mmol)反应。浓缩该反应混合物并且生成的物料如合成实施例1步骤c描述的那样经MPLC纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题产物(8.7g，收率72％)波谱数据与来自合成实施例2的步骤c的标题化合物一致。
合成实施例4(方法C)制备实施例2.01或3.01化合物的可替代的方法(a)(E)-2-氯-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}氢2-丁烯二酸酯单氯化物将氯代马来酸酐(0.69g，5.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在-15℃下加入至含有来自合成实施例3的步骤e的产物(2.5g，5.2mmol)和咪唑(0.35g，5.2mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液。10min后该混合物用CHCl3稀释并且用含有甲磺酸(4mg/mL)的2∶1盐水/水洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发给出作为黄色吸湿固体的标题化合物MS m/z578(M+，100).(b)(实施例4.01)(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{[(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}2-丁烯二酸酯二氯化物将来自步骤a的产物(198mg，0.32mmol)、草酰氯(281μL，3.2mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(1滴)的CH2Cl2(4mL)溶液加热回流2h。该混合物用CH2Cl2共同蒸发并真空干燥。残余物溶于DCE(5mL)，加入来自合成实施例1步骤a的产物(300mg，0.64mmol)混合物，该混合物室温下搅拌18h。蒸发溶剂并且该粗制物料如合成实施例1步骤c描述的那样进行纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题化合物(80mg，收率23％)波谱数据与来自合成实施例2的步骤c的标题产物一致。
下列化合物通过相似于合成实施例4的方法制备(实施例4.02)(Z)-2-溴-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二溴化物MS m/z 518(M2+，100).
合成实施例5(方法A)(a)2，2-二氟琥珀酸酐将2，2-二氟琥珀酸(1.15g，7.46mmol)、亚硫酰氯(4mL，20.6mmol)和苯(4mL)的混合物加热回流2.5h。过滤该混合物并浓缩滤液提供作为油状(放置结晶)的标题化合物(838mg，6.16mmol，收率83％)。(b)2，2-二氟-1-{3-{(1R，2SR)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}氢丁烷二酸酯单氯化物将来自合成实施例1步骤b的2.3∶1产物混合物(2.7g，5.60mmol)和来自步骤a的产物(838mg，6.16mmol)的DCE(80mL)的溶液室温下搅拌过夜。蒸发溶剂产生分别为黄色吸湿固体的(1R，2S)-和(1R，2R)-标题产物的2.3∶1混合物(3.5g，5.60mmol，收率100％)MS m/z582(M+，70).(c)(实施例5.01)2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-丁烷二酸酯二氯化物将来自步骤b的产物混合物(2.0g，3.24mmol)用草酰氯处理并且如在合成实施例2步骤c所描述的那样与来自合成实施例1步骤a的产物混合物(1.73g，3.10mmol)反应。浓缩该反应混合物并且生成的物料经过如在合成实施例1步骤c所描述的MPLC纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题化合物(466mg，收率27％)MS m/z 498(M2+，100).
合成实施例6(方法B)制备实施例5.01化合物的可替代的方法(a)2，2-二氟-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}氢-丁烷二酸酯单氯化物将来自合成实施例3步骤e的产物(3.0g，6.22mmol)以相似于合成实施例5步骤b所描述的方式处理。获得作为黄色吸湿固体的标题化合物(3.21g，收率83％)波谱数据与提出的结构一致。(b)(实施例6.01)2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物将来自步骤a的产物(3.0g，4.85mmol)用草酰氯处理然后如在合成实施例2步骤c所描述的与来自合成实施例1步骤a的产物混合物(2.44g，4.37mmol)反应。浓缩该反应混合物并且生成的物料经过如在合成实施例1步骤c所描述的MPLC纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题化合物(1.3g，收率37％)波谱数据与来自实施例5步骤c的标题产物一致。
下列化合物通过相似于合成实施例6的方法制备(实施例6.02)2，2-二氟-4-{3-[(1S，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物MS m/z 498(M2+，100).(实施例6.03)(2RS)-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-氟丁烷二酸酯二氯化物MS m/z 489(M2+，55).(实施例6.04)(2RS)-4-{3-[(1S，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-氟丁烷二酸酯二氯化物MS m/z 489(M2+，30).
合成实施例7制备实施例5.01或6.01化合物的可替代的方法(a)(实施例7.01)2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物将粒状草酰氯(25mL，0.28mol)滴加至来自合成实施例6步骤a的产物(7.0g，11.0mmol)的DCE(150mL)溶液中。该溶液室温下搅拌3.5h。减压下除去溶剂和过量的草酰氯并且剩下的泡沫以DCE(35mL)再构成。加入来自合成实施例3步骤c的产物(4.7g，10.0mmol)的DCE(35mL)溶液，并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。蒸发溶剂并且产物经过如在合成实施例1步骤c所描述的MPLC纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题化合物(5.63g，收率53％)，其波谱数据与来自合成实施例5步骤c的标题产物一致。
下列化合物通过相似于合成实施例7的方法制备(实施例7.02)2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物MS m/z 513(M2+，100).
合成实施例8(实施例8.01)(Z)-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-氟丁烯二酸酯二氯化物将固体K2CO3(97mg，0.702mmol)加入至来自合成实施例7的标题产物(750mg，0.702mmol)的DMF(5mL)溶液中，并且在室温下搅拌该混合物1h然后过滤。用CHCl3(50mL)稀释滤液并以1∶1盐水/H2O(pH～1)洗涤。干燥有机层并浓缩，残余物用Et2O研磨并经过如在合成实施例1步骤c所描述的那样纯化。获得作为白色粉末的标题产物(404mg，0.385mmol，收率52％)MS m/z 488(M2+，80).
下列化合物通过相似于合成实施例8的方法制备(实施例8.02)(Z)-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-氟-2-丁烯二酸酯二氯化物对于C54H71N2O15Cl2Fo5H2O的分析计算值C，55.52；H，6.99；N，2.40；Cl，6.07.实测值C，55.52；H，6.96；N，2.40；Cl，6.15.
生物活性猫用α-氯醛糖(80mg/kg)和戊巴比妥(10mg/kg)腹膜注射麻醉。参见J.J.Savarese Anesthesia and Analgesia，Vol.52，No.6，11月-12月，(1973)。在超大电压下以0.15Hz的方形波刺激腓骨神经并且记录胫骨前肌肌肉的诱发颤搐。
恒河猴用氯胺酮(5mg/Kg)和戊巴比妥(5mg/Kg)肌肉或静脉麻醉。用氟烷(0.25-0.75％)、氧化亚氮(60％)和氧(40％)维持麻醉。在0.2毫秒期间以0.15Hz频率的方形波脉冲超大刺激总腓骨神经。通过伸肌digitorum肌肉的腱记录颤搐收缩。
在所有的动物中，气管插管并且通气控制在12-15ml/kg，每分钟呼吸18-24次。未接受吸入麻醉药的动物用室内空气通气。在左股骨静脉和动脉插入套管以便分别用于给药或者记录动脉压。列于表1的式(I)化合物被静脉给药。ED95即对于式(I)化合物的颤搐应答产生95％阻滞所要求的剂量在表1中提供。对于特殊实施例编号的特殊参数的数据缺乏表明数据未获得。
表1恒河猴的神经肌肉阻滞活性实施例 ED95 起始 持续时间 组织注释编号 (mg/kg) (min) (min) Rel(mg/kg)实施例 0.1-0.151.2-1.53.5-7.0 3.2-6.41.01实施例 0.3 0.83.11.02实施例 0.07 10.51.21.03实施例 0.06 9.5 1.2-1.61.04实施例 0.05-0.08 1 5.5 3.2-6.4 与3.01、4.01相2.01 同实施例 0.33.52.02实施例 0.33.54.02实施例 0.05-0.07 1 6.0 3.2-6.4 与6.01、7.01相5.01 同实施例 0.25 7.06.02实施例 0.04 32.06.03实施例 0.327.06.04实施例 0.035 9.5 3.27.02实施例 0.121 4.0 6.48.01实施例 0.06 8.0-9.0 3.28.0权利要求
1.式(I)化合物
其中X为卤素；h为从1至2；Y为氢或者甲氧基；Z1和Z2为甲基W1和W2为碳；和A为药学上可接受的阴离子。
2.式(I)化合物包括(Z)-2-氯-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-丁烯二酸酯二氯化物，2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-丁烷二酸酯二氯化物；(Z)-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}-2-氟-2-丁烯二酸酯二氯化物和2，2-二氟-4-{3-[(1S，2R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基]丙基}-1-{3-{(1R，2S)-2-甲基-6，7，8-三甲氧基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物。
3.含有与一种或多种药学上可接受的载体混合的权利要求1或权利要求2的化合物的药用组合物。
4.诱导哺乳动物的神经肌肉麻痹的方法，其包括给予所述哺乳动物神经肌肉麻痹有效量的权利要求1或权利要求2的化合物。
5.权利要求1或权利要求2的化合物在治疗中的用途。
6.权利要求1或权利要求2的化合物在诱导神经肌肉阻滞的药物制备中的用途。
7.式(II)化合物
其中T为氢羟基或者卤化物；Y为氢或者甲氧基；Z为甲基；W为碳；n为0或1；h为1或2；和A为药学上可接受的阴离子。
8.式(Ib)化合物的制备方法
其中h为1；和X、Y、Z1、Z2、W1、W2和A如权利要求1中所定义，其包括使式(Ia)化合物
其中h为2；和X、Y、Z1、Z2、W1、W2和A如权利1中所定义与碱在极性质子传递溶剂中反应。
9.式(I)化合物的制备方法，其包括使如在权利要求7所定义的式(II)化合物在有机溶剂中与式(III)化合物反应
其中Y为氢或甲氧基；Z为甲基；W为碳；n为0或1；和A为药学上可接受的阴离子。
全文摘要
公开了其在急诊插管方法期间、常规外科手术和术后处理用作骨骼肌松弛药的式(Ⅰ)超短效神经肌肉阻滞剂,其中:X为卤素;h为从1至2;Y为氢或甲氧基;Z
文档编号A61P21/00GK1257483SQ98805300
公开日2000年6月21日 申请日期1998年3月23日 优先权日1997年3月25日
发明者E·C·比格姆, G·E·博斯韦尔, J·J·萨瓦雷泽, 小R·A·斯瓦林根, S·S·帕特尔, E·E·博罗什, 小R·A·穆克, V·萨马诺 申请人:葛兰素集团有限公司, 康乃尔研究基金会有限公司