专利名称：局部用药物制剂和治疗方法
技术领域：
本发明涉及适于对动物患者经皮肤给予治疗剂的药物制剂，含有它的药物产品和采用这种药物制剂和产品的治疗方法。
任何给药方案，达到准确给药是重要的，在实际如上文中介绍的局部用制剂的情况下，患者仔细遵守用法说明书从而避免任何副作用是特别重要的。例如，就这类局部用制剂而言，通常归因于难以知道使用所需的准确量的制剂，容易偶然达到高于建议的剂量。
迄今身体具体区域处方用的适当数量的局部用制剂如下所示
以上用量通常适用于成人使用一周，每天两次。然而，以上建议并不适于所有的局部用制剂，大量类别的局部制剂需要专门化给药方案。例如，上述建议并不适用于皮质类固醇制剂。更具体地，对于有效的皮质类固醇制剂，由于经皮肤的吸收能够引起严重的垂体-肾上腺-枢纽(pituitary-adrenal-axis)抑制和库兴氏综合征，它们都取决于被治疗身体的面积和疗程，使用需要更小心。皮质类固醇制剂因此通常每天使用一次或两资(更频繁地使用它们是不需要的)，迄今适于身体特定区域的处方量如下所示
此外，四肢或身体上严重特异性湿疹(或者突然发作的轻度至中度湿疹)的治疗通常需要进一步的考虑。例如，某些情形下需头一至二周使用强效或适度有效的皮质类固醇，症状改善时接着用弱效制剂；也可使用润肤剂。
由上可以理解在局部用制剂给药方案之后需要相当的关心，应当重视的具体的考虑是疗程期间任何治疗剂的最大耐受剂量。例如，以下是现有技术局部用制剂的具体例子，这里已经说明了具体给药方案，尤其是最大剂量。例子是盐酸多虑平，建议薄敷，每天三至四次，通常每次使用最大给药量是3g，通常每天最大给药量是12g，适合涂覆的面积应小于体表的10％；丙酸氯倍他索，建议薄敷，每天一至二次，持续四周，0.05％的制剂通常每周最大给药量是大约50g；和戊酸二氟可龙，建议每天使用一至二次，持续四周(0.1％制剂)或两周(0.3％制剂)，0.3％制剂通常每周最大给药量是大约60g。
尤其是，对于钙泊三醇局部用制剂，监控最大剂量是特别重要的。例如，如果已经超过钙泊三醇每周最大建议剂量，已经观察到血钙过高的风险。不幸地，在钙泊三醇局部用制剂提供的患者信息中以上风险未被清楚地说明。例如，Dovonex商标的钙泊三醇局部用制剂建议自由使用，不管以上介绍了血钙过高的可能，因此以上可理解为成问题的。然而，钙泊三醇局部用制剂建议的给药方案已经是每天使用一或两次，每周最大剂量100g。对于超过6岁的患者，该制剂每天应使用两次；对于6至12岁的患者，每周最大剂量50g；对于超过12岁的患者，每周最大剂量75g。
为了减轻治疗方案遇到的问题，这里观察皮肤给药用治疗剂的最大剂量是重要的，提供充分准确经皮给予患者这样一种治疗剂的方式是有益的。这种准确给药会避免超过最大剂量时迄今观察到的有害的副作用。
在过去，试图达到上述准确给药时遇到了困难，就是在局部用制剂敷用至皮肤的治疗剂之处患者量出准确量的这种局部用制剂通常是成问题的。因此，确保患者已经接受准确剂量的治疗剂特别困难。对于患者，计量或定量敷用至患者皮肤的这种局部用制剂中治疗剂的方法之一是由分配器(例如管)挤出这种局部用制剂，沿食指在指尖开始，直到第一关节，因此已经知道给予了指尖单位(FTU)的治疗剂剂量。一个FTU通常近似约500mg局部用制剂，一般足以涂覆两倍于成人平手面的区域。然而，迄今这种给药并未达到准确给药，尤其以上的问题是FTU仅仅是个近似单位，患者之间它的大小不同。
通过在患者皮肤上使用含治疗剂橡皮贴的透皮输送治疗剂也是已知的。这种贴通常进一步包括速度节制膜、粘着剂、衬垫和基材。粘着剂通常需要特殊配方以确保和该贴的其它成分相容，这种类型的配方通常增加了这类贴的成本。此外，并不是所有的治疗剂适于包埋在该贴中(在这种贴中迄今并未采用典型具有局部治疗作用的治疗剂)，因此，这类贴的使用不能提供这些治疗剂皮肤给药的一种可能途径。
制药领域将这种贴也称为“医用胶布”。例如，美国专利4765986介绍了一种医用胶布，它包括负载于载体物质中的药物，这种载体物质附加在多孔和柔顺的合成材料上。
US5863941也涉及治疗剂的皮肤给药，尤其描述了一种治疗内耳病理症状的方法。更具体地，US5863941介绍了载体物质和治疗剂的使用，后者包括含量约为0.5至40重量％载体物质的局部麻醉剂。US5863941介绍的用于内耳治疗的载体物质和治疗剂，可采用US4765986描述的形式。
对于适于液体形式预备的皮肤给药的治疗剂，EP0375763B介绍了一种在患者皮肤上定量液体(例如药物溶液)的敷药器装置。EP0375763B描述的这种装置包括测微螺旋定量机械装置，它允许其内腔变化。然而，EP0375763B描述的这种敷料器装置当然仅适用于以溶液形式供给的治疗剂。
某些实施方案中，本发明涉及一种哺乳动物局部给药的、包括单位剂量治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质的药物制剂，所述制剂室温下是固体，软化点不高于35℃，这样以致于这种制剂与哺乳动物患者皮肤连续接触时，在不足10分钟的时间内，它软化至引起这种单位剂量中所述治疗剂在哺乳动物患者希望的皮肤区域上充分敷用的稠度。
本发明某些实施方案涉及一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括单位剂量治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质，所述制剂具有不高于哺乳动物患者皮肤温度的软化点，所述制剂具有小于1∶1的纵横比(壁∶面)。
某些实施方案涉及一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括单位剂量治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质，所述制剂随后被放置与哺乳动物患者皮肤连续接触，在不足10分钟的时间内，软化至引起这种单位剂量中所述治疗剂在哺乳动物患者希望的皮肤区域上充分敷用的稠度。
某些实施方案涉及一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括一种压制粒状的单位剂量治疗剂和药学上可接受的载体，所述压制颗粒具有不高于哺乳动物患者皮肤体温的软化点。
某些实施方案中，这种制剂具有促进药物局部给药的形状。例如，这种制剂具有至少一个平面；至少一个凹面；至少一个凸面；两个平面；两个凹面或两个凸面。制剂的形状可以是标准片、球状或半球状。本发明不优选子弹形或圆锥形制剂。
优选的实施方案中，本发明制剂的总重约为50mg至小于1g。优选约100mg至约900mg，更优选约250mg至约750mg。如果需要，本发明的制剂可高于1克。
制备适于人类患者的制剂中，剂型软化点不高于人的正常外部温度(皮肤温度)。这种温度通常不高于约35℃。某些实施方案中，这种制剂软化点由约30℃至不高于35℃。
某些实施方案涉及一种含有单位剂量至少一种适于哺乳动物患者局部给药的治疗剂的药物制剂，所述制剂在最后制备期间是固体，在敷用至所述哺乳动物患者皮肤区域之前具有适于涂敷所述皮肤区域的涂敷稠度，所述制剂单独地包含于具有适于分散所述单位剂量的可拆或易破的塑料容器中。
某些实施方案中，这种剂型是较大数充分分散的包含与药学上可接受载体介质混合的结实的固体颗粒，所述颗粒具有从约30℃至约35℃的软化点。颗粒可包含于小袋、胶囊或适于分散该颗粒单位剂量的装置中。
某些实施方案中，本发明涉及一种动物患者皮肤给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂含有单位剂量的至少一种治疗剂，该方法包括(a)混合至少一种治疗剂和载体介质，以得到它们的混合物；和(b)将至少一部分步骤(a)得到的混合物成形，以获得纵横比(壁∶面)小于1∶1的固体形状制剂，所述得到的药物制剂具有不高于哺乳动物皮肤温度的软化点，与哺乳动物皮肤连续接触时，在小于10分钟的时间内，所述制剂软化至引起这种单位剂量中所述治疗剂在哺乳动物患者希望的皮肤区域上充分敷用的稠度。
其它的实施方案涉及一种使至少一种适于动物患者局部给药的治疗剂局部给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂含有单位剂量的治疗剂，并且室温下是一种结实的固体剂型，将它涂敷至所述哺乳动物患者皮肤区域上，可软化至能由该皮肤区域吸收的稠度，以便对所述哺乳动物患者实现单位剂量治疗剂的给药，为了详细说明，该方法包括如下步骤(a)将至少一种适于哺乳动物患者局部给药的治疗剂和至少一种适于提供载体介质的组分混合，以得到它们的混合物；(b)冷却步骤(a)中得到的混合物，以便实现充分固化；和(c)将至少一部分步骤(b)得到的混合物充分固化的成形，提供含有单位剂量的至少一种治疗剂的结实的固体剂型。
其它的实施方案涉及一种单位剂量局部用药物制剂的制备方法，包括适用于哺乳动物患者皮肤给药(a)将治疗剂和至少一种药学上可接受的载体介质混合以得到它们的混合物；(b)在不高于大约15℃的温度下冷却步骤(a)得到的混合物；冷却步骤(b)得到的混合物，获得半固体单位剂量的所述治疗剂，所述制剂在应用到动物患者皮肤区域之前的室温下，具有适于敷用至动物患者皮肤区域的涂敷稠度。
因此，本发明提供一种含有单位剂量的至少一种治疗剂的药物制剂的制备方法，这种制剂适于动物患者皮肤给药，该方法包括(a)混合至少一种治疗剂和载体介质以得到它们的混合物；(b)将至少一部分步骤(a)得到的混合物成形，以便获得所述的药物制剂；和更具体地，本发明提供一种使至少一种适于动物患者局部给药的治疗剂局部给药的药物制剂的制备方法，该药物制剂含有单位剂量的至少一种治疗剂，该方法包括(a)混合至少一种治疗剂和载体介质以得到它们的混合物；和(b)将至少一部分步骤(a)得到的混合物成形，成形包括将至少一部分步骤(a)得到的混合物压片，以便提供含有单位剂量的至少一种治疗剂的药物制剂。
由本发明的第一方面，这里也提供一种使至少一种适于动物患者局部给药的治疗剂局部给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂室温下通常是实际固体剂型，具有下文将作详细描述的不高于哺乳动物患者皮肤温度的软化点，该药物制剂含有单位剂量的至少一种治疗剂，该方法包括(a)将至少一种治疗剂与主要比例的载体介质混合，以得到它们的混合物，这种载体介质具有不高于哺乳动物患者皮肤温度的软化点；和(b)将至少一部分步骤(a)得到的混合物在低于载体介质软化点的温度成形，形成软化点不高于所述哺乳动物患者皮肤温度、含有单位剂量的至少一种治疗剂的结实的固体(通常实际上为固体剂型)。
实际上上文中介绍的至少一种治疗剂和载体介质成形通常包括，如上文所述，将至少一部分任意步骤(a)得到的混合物充分压片，以提供含有单位剂量治疗剂的药物制剂。本文介绍的“压片”通常包括引入至少一部分按照本发明制备的至少一种治疗剂和载体介质的混合物至压片机，接着压缩引入的混合物收得结实的固体，结实的固体剂型通常具有适于经皮给予动物患者至少一种本文介绍的治疗剂的大小和构造。的确，含有治疗剂的片剂，已形成部分技术内容，是口腔输送用药物制剂的普通形式，由细粉碎的组分的混合物压片制备，并且，鉴于它们给药相对的精密度和重复性、它们受欢迎的处理性能和通常相较便宜的制备方法，已知是有益的。然而，按照本发明实现单位剂量的至少一种治疗剂对动物患者皮肤给药的片剂不构成部分技术内容，但是同样具有与上文所述的已知口腔给药片剂基本相关的优点。
按照本发明的药物制剂的制备方法进一步包括冷却至少一部分的实际如上所述制备的至少一种治疗剂和其载体介质的混合物，冷却能改善混合物的加工性能，当按照本发明实施时也可以增强压片速度。在基本按上所述的本发明方法制备的至少一种治疗剂和载体介质的混合物成形之前和/或期间进行适当冷却。优选地，实际如上所述的成形之前和/或期间，冷却混合物至不超过约15℃的温度，有益地是不超过约10℃，例如，不超过约0℃。
适合地，通过采用冷却压片机可至少部分进行按照本发明方法实行的冷却。有益地，在其引入至这种压片机之前，亦可冷却至少一种治疗剂和载体介质的混合物。
在按照本发明第一方面的优选方法中，提供一种使至少一种适于动物患者局部给药的治疗剂局部给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂含有单位剂量的至少一种治疗剂，并且室温下实际上为固体剂型，它涂敷至所述哺乳动物患者皮肤区域上，可软化至能由该皮肤区域吸收的稠度，以便对所述哺乳动物患者实现单位剂量治疗剂的给药，为了详细说明，该方法包括如下步骤(a)将至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂和至少一种适于提供载体介质的组分混合，以得到它们的混合物；(b)冷却(温度优选小于约10℃，更优选小于约0℃)步骤(a)得到的混合物，以便实现充分固化；和
(c)将至少一部分步骤(b)得到的基本固化的混合物成形，提供一种本发明第一方面的药物制剂的结实的固态(通常实际上为固体剂型)。
按照本发明第一方面的方法通常进一步包括在成形至结实的固体剂型之前减小粒度的步骤(例如，通过制粒、成粒等)。以上步骤(b)得到的基本固化的混合物适于制粒，以提供大量的100至1000微米的颗粒。
实际上如下文详细描述，本发明提供的药物制剂基本上不含防腐剂是优选的，在这种情形下，无菌条件下实施按发明的方法是优选的。
实际上如下文详细描述，本发明提供的药物制剂基本上不含抗氧化剂是优选的，这种情形下，本发明的方法优选包括药物制剂的分装，至少这种分装在基本上惰性的气氛，例如氮气等中进行。
本发明也提供一种含有单位剂量的至少一种治疗剂和载体介质的药物制剂，这种药物制剂能够经皮给予动物患者单位剂量的至少一种治疗剂。
按照上述本发明的第一方面，进一步提供一种使至少一种适于皮肤给予动物患者的治疗剂实现皮肤给药的药物制剂，这种药物制剂室温下为实际固体剂型，软化点(基本上如下文详细描述的)不高于动物患者皮肤体温并含有单位剂量的至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂。
更具体地，按照上述本发明的第一方面，提供一种实现至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂的皮肤给药的药物制剂，这种制剂室温下是实际固体剂型并包括与载体介质混合的单位剂量的至少一种治疗剂，该制剂特征在于这种固体剂型在敷用至动物患者皮肤区域上时能软化，其中敷用它至皮肤区域上之后，固体剂型软化至能由皮肤区域基本吸收的稠度，这样以致于对动物患者实现单位剂量治疗剂的给药。
甚至更具体地，按照上述本发明的第一方面，提供一种实现至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂的皮肤给药的药物制剂，这种制剂室温下是实际固体剂型并包括与载体介质混合的单位剂量的至少一种治疗剂，该制剂的特征在于这种固体剂型在敷用至动物患者皮肤区域上时能软化，其中敷用它至皮肤区域上之后，固体剂型软化至能由皮肤区域基本完全吸收的稠度，这样以致于对动物患者实现单位剂量治疗剂的给药。
通常，实际如上文所述，以片剂形式提供本发明第一方面的室温下为实际固体剂型的药物制剂。选择性地，也可以以辊压制剂形式提供本发明第一方面的实际固体剂型药物制剂，例如丸剂等。
按照本发明的第一方面，载体介质，或者更具体地，实际固体剂型，基本上如下文详述，通常优选在室温之上但不高于动物患者皮肤温度的温度(下文描述为涂敷点)下转化成涂敷稠度。这种情形下，上述本发明第一方面的方法的成形步骤在低于载体介质或实际固体剂型之一的涂敷点进行是优选的。
通常地，本发明第一方面的药物制剂的载体介质，更具体地，实际固体剂型能软化，并且在30至37℃的温度范围内能有益地转化至涂敷稠度，这样是优选的。这样，实际如上文所述，该制剂在敷用至动物患者皮肤区域上能软化，敷用之后，实际固体剂型的该制剂软化至能由皮肤区域基本完全吸收的稠度，以致于对动物患者实现完全充分的单位剂量治疗剂的给药。
按照上述本发明第一方面的药物制剂室温下具有实际固体剂型是特别优选的，这种剂型能够软化至能由动物患者皮肤区域基本(优先完全充分)吸收的稠度，以致在敷用至皮肤区域后小于约10分钟的时期内，实现对动物患者单位剂量的至少一种治疗剂的充分给药(优选完全充分)，优选小于约5分钟，更优选小于约3分钟，最优选小于约1分钟。
更具体地，实际上如本文所述，由其软化点确定实际固体剂型的形状和构造是优选的。本发明药物制剂采用的实际固体剂型包括一种基本单一的剂型是优选的；选择性地，本发明药物制剂中采用的实际固体剂型包括大量的充分分散的实际固体颗粒(例如大量的颗粒等等)，实际如上所述这些颗粒能由动物皮肤吸收。这种情形下，这里按照本发明的药物制剂采用的实际固体剂型包括许多本文所述的充分分散的颗粒时，以密闭元件(例如，胶囊、小袋、薄膜包装等)供给这种分散颗粒是恰当的，其中这种颗粒可以分散或敷用至本文所述患者的皮肤上。
按照上述本发明第一方面的药物制剂的实际固体剂型的载体介质进一步的特征在于，在直到约室温的温度下适于成形混合为实际固体剂型的药物制剂，这样也是优选的。在本发明的某些方面，按照上述本发明第一方面的药物制剂的实际固体剂型的载体介质进一步的特征在于，在小于10℃(优选小于0℃)的温度下适于成形混合为实际固体剂型的药物制剂，这样是优选的。更具体地，实际固体剂型的载体介质进一步的特征在于，在小于10℃(优选小于0℃)的温度下适于采用本文介绍的技术来压片。
优选地，以本发明第一方面的药物制剂的重量为基准，载体介质成分以重量计不小于约60％，更优选不小于约80％，甚至更优选不小于约90％。
任何栓剂中通常使用的基质成分可用作本发明制剂的基质成分，包括源自动物、植物或矿物的那些，以及部分或完全合成的材料。这类基质成分给出的具体例子包括动物或植物源的油和脂肪，例如橄榄油、玉米油、蓖麻油、棉子油、麦胚芽油、可可油脂、氢化油，等；烃，例如角鲨烷、凡士林、固体石蜡、液体石蜡，等；以及蜡，例如西蒙得木油、马西棕榈蜡、蜂蜡、羊毛脂，等。同时给出了部分或完全合成的脂肪酸甘油酯、中或高级脂肪酸的一、二或三甘油酯，例如饱和的直链脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸，等，或者不饱和直链脂肪酸，例如油酸、亚油酸、亚麻酸，等。这些基质成分的商业产品包括Witepsol(Dynamit Nobel制造)，Pharmasol(Nippon Oil and Fats Co.制造)，Isocacao(Kao Corp.制造)，SB(Taiyo Oil andFats Co.制造)，Novata(Henkel制造)，Suppocire(Gattefosse Co.制造)，等等。给出作为其它合成产品的例子，聚乙二醇，例如，macrogole，setomacrogole，等等，以及它们的衍生物，例如setomacrogol。
为了获得本发明制剂所需的软化点，如果需要，合一种基质和另一种基质组合，以便升高或降低软化点，得到适合的产品。例如，为了降低软化点，可加入作为增塑剂的基质，例如，单硬脂酸甘油酯，肉豆寇醇，聚山梨醇酯80，丙二醇或它们的组合物。为了升高软化点，可加入适于作为硬脂剂的基质，例如，蜂蜡，鲸蜡醇，硬脂酸，硬脂醇，一硬脂酸铝，二硬脂酸铝，三硬脂酸铝，膨润土，硬脂酸镁，胶体二氧化硅和它们的组合物。
按照上述本发明的第一方面，适用的载体介质可包括任何适用于上述药物制剂的组分，例如任何适用于上文所述片剂的组分，并且具有希望的性能，以便实现单位剂量的适于皮肤给药的至少一种治疗剂的皮肤给药。例如，载体介质可包括纤维素或者是一种或多种组分，它们选自由适用于栓剂类型的组分(包括，例如，一种或多种甘油酯(例如，如，一种或多种饱和脂肪酸的甘油酯或者一种或多种聚乙二醇化甘油酯、可可脂、可可油(theobroma)等)，一种或多种高分子量聚乙二醇，一种或多种聚氧乙烯，羊毛脂和其衍生物，和一种或多种脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯(包括，例如，辛酸、辛酸三甘油酯等)，任何在前组分可有可无地与一种或多种有机油(包括，例如氢化植物油)等混合。
按照上述本发明的第一方面的药物制剂采用的载体介质包括，更优选基本上由一种或多种甘油酯(尤其包括一种或多种C8-C18脂肪酸甘油酯或者一种或多种聚乙二醇化甘油酯)组成，这样通常是优选的情形。
适合地，按照上述本发明第一方面的药物制剂的载体介质包括，或者基本上由甘油酯混合物组成，这里甘油酯是一种或多种甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯。适合的甘油酯混合物包括选自甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物，这里的甘油酯包括C12-C18脂肪酸的甘油酯，甘油酯混合物适于Witepsol级产品。更具体地，载体介质包括，或者基本上由任何商标Witepsol H5、Witepsol H15、Witepsol H32、Witepsol S51、Witepsol S55、Witepsol S58、Witepsol W25和Witepsol W32下可得到的Witepsol级产品组成。用作本发明药物制剂载体介质的特别优选的Witepsol级产品可采用任何商标Witepsol H5、Witepsol H15、Witepsol S5 1、Witepsol S55下的Witepsol级产品，尤其是来自商标Witepsol H15的Witepsol级产品。
按照上述本发明第一方面的药物产品中采用的载体介质基本上由如上所述的Witepsol级产品组成，这种情形是优选的。
选择性地，按照上述本发明第一方面的药物制剂的载体介质包括，或者基本上由甘油酯混合物组成，这里甘油酯选自甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯，甘油酯包含C8-C18脂肪酸甘油酯或者一种或多种聚乙二醇化甘油酯。适合的这类甘油酯混合物来自商标Gelucire或者商标Suppocire，并且通常是以下任何一种Gelucire 33/01，Gelucire 39/01，Gelucire 43/01，Gelucire 44/14，或者任何Suppocire标准型，Suppocire N型或Suppocire P型产品。
适用于按照上述本发明第一方面的药物制剂的选择性载体介质包括，或者基本上由可可脂组成。
用于本发明的活性剂包括所有在皮肤上或经其输送的任意局部或全身作用的药物。这些化合物包括所有主要治疗领域的药物，包括但并不限于，ACE抑制剂，adenohypophoseal激素，类肾上腺素神经元阻断剂，皮质激素，皮质激素生物合成抑制剂，α-肾上腺素激动剂，α-肾上腺素拮抗剂，选择性α-双-肾上腺素激动剂，镇痛剂，解热剂和抗炎剂，雄激素，局部和全身麻醉剂，抗成瘾剂，抗雄激素，抗心律失常剂，抗哮喘剂，抗胆碱能剂，抗胆碱酯酶剂，抗凝剂，抗糖尿病药，抗腹泻药，抗利尿剂，抗呕剂和促运动剂，抗癫痫药，抗雌激素药，抗真菌剂，抗高血压药，抗微生物剂，抗偏头痛剂，抗毒蕈碱剂，抗肿瘤药，抗寄生虫剂，抗帕金森氏药，抗血小板药，抗孕酮剂，抗甲状腺剂，镇咳药，抗病毒剂，非定型性抗抑制药，氮杂螺癸十酮(azaspirodecanedione)，巴比妥类(barbituates)，苯二氮，苯并噻二氮酰胺(benzothiadiazides)，β-肾上腺素激动剂，β-肾上腺素拮抗剂，选择性β-单-肾上腺素拮抗剂，选择性β-双-肾上腺素拮抗剂，胆盐，影响体液体积和组成的药，丁酰苯，影响钙化的制剂，钙通道阻断剂，心血管药，儿茶酚胺和拟交感神经药，胆碱能激动剂，胆碱酯酶复能剂，皮肤病药，二苯基丁基哌啶，利尿剂，麦角生物碱，雌激素，神经节阻断剂，神经节刺激剂，乙内酰脲，控制胃酸度和治疗胃溃疡剂，血紫质因子，组胺，组胺拮抗剂，5-羟色胺拮抗剂，高脂蛋白血症治疗剂，安眠药和镇静剂，免疫抑制剂，轻泻剂，甲基黄嘌呤，单胺氧化酶抑制剂，神经肌肉阻断剂，有机硝酸盐，胰酶，吩噻嗪，孕酮，前列腺素，精神疾病治疗剂，类维生素A，钠通道阻断剂，痉挛状态和急性肌肉痉挛剂，琥珀酰亚胺，噻吨，血栓溶解剂，甲状腺药，三环抗抑郁药，有机化合物管转运抑制剂，影响子宫活动力药，血管扩张剂，维生素等。
典型的药物包括，作为例子，并不是限制目的，苄普地尔，地尔硫卓，非洛地平，伊拉地平，尼卡地平，硝苯吡啶，尼莫地平，尼群地平(nitredipine)，戊脉安，多巴酚丁安，异丙肾上腺素，carterolol，柳胺苄心定，左布诺洛尔，纳多洛尔，喷布洛尔，心得静，心得安，心得怡，噻吗心安，醋丁酰心安，氨酰心安，氨乙吡唑，艾司洛尔，甲氧乙心安，舒喘宁，双甲苯喘定，新异丙肾上腺素，二羟苯基异丙氨基乙醇，吡布特罗，羟苄羟麻黄碱，间羟叔丁肾上腺素，阿氯米松，醛甾酮安西奈德，倍氯米松，二丙酸盐，倍他米松，氯倍他索，氯可托龙，考的索，可的松，皮质酮，羟泼尼缩松，去羟米松，11-去氧皮质酮，11-去氧考的索，地塞米松，双醋二氟松，氟氧化可的松，氟尼缩松，肤轻松，氟新诺龙酯，氟甲龙，氟氢缩松，氯氟松，氢化可的松，甲羟孕酮，6.α.-甲基强的松龙，莫米松，对氟米松，强的松龙，强的松，四氢皮醇，醋酸去炎松，丁氧普鲁卡因，苯佐卡因，丁呱卡因，氯普鲁卡因，可卡因，狄布卡因，达克罗宁，衣铁卡因，利多卡因，甲哌卡因，丙吗卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，丙氧苯卡因，丁卡因，阿芬他尼，氯仿，氯压定，环丙烷，去氟烷，二乙醚，达罗哌丁醇，安氟醚，嘧羟脂，氟烷，异氟烷，盐酸氯胺酮，度冷丁异丙嗪氯丙嗪，美索比妥，甲氧氟烷，吗啡，普鲁泊福，七氟烷，硫戊巴比妥，戊硫代巴比妥，醋氨酚，别嘌呤醇，炎爽痛，阿斯匹林，醋硫葡金，金硫代葡萄糖，秋水仙碱，双氯芬酸，双氟尼酸，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，硫代苹果酸金钠，布洛芬，消炎痛，酮洛芬，meclofenamate，甲灭酸，meselamine，水杨酸甲酯，萘丁酮，萘普生，羟保泰松，非那西丁，保泰松，炎痛喜康，水杨酰胺，水杨酸盐，水杨酸，双水杨酯，柳氮磺胺吡啶，苏灵大，甲苯酰吡酸，乙酰奋乃静，氯丙嗪，氟非那嗪，甲砜哒嗪，奋乃静，甲硫哒嗪，三氟拉嗪，三氟丙嗪，双异丙吡胺，恩卡胺，氟卡胺，英地卡尼，脉律定，乙吗噻嗪，苯妥英，普鲁卡因胺，普罗帕酮，奎尼丁，妥卡胺，西沙必利，哌双咪酮，屈大麻酚，氟哌丁苯，灭吐灵，大麻隆，普鲁氯嗪，异丙嗪，硫乙哌丙嗪，曲美苄胺，丁丙诺啡，环丁甲二羟吗喃，地佐辛，氰苯哌酯，二氢可待因，氢可酮，二氢吗啡酮，烯丙左吗喃，羟甲左吗南，洛哌丁胺，美普他酚，美沙酮，环丁甲羟氢吗啡，纳美芬，纳洛芬，纳洛酮，纳曲酮，奥昔布宁，戊唑辛，二硝酸异山梨醇酯，硝酸甘油，茶碱，苯肾上腺素，麻黄碱(ephidrine)，毛果芸香碱，速尿，四环素，氯曲米通，酮络酸，溴麦角多环肽，氯压胍，派唑嗪，多沙唑嗪，和氟芬那酸。
其它典型的药物包括苯二氮类，例如阿普唑仑，溴替唑仑，利眠宁，氯巴詹，氯硝安定，氯氮，去甲氧安定，安定，除草定，氟胺安定，三氟甲安定，氯羟安定，咪达唑仑，硝基安定，去甲西泮，去甲羟安定，环丙安定，夸西泮，替马西泮，三唑仑，等等；抗毒蕈碱剂，例如辛托品，阿托品，克利铵，环戊通，双环胺，黄酮哌酯，胃长宁，己环铵，后马托品，异丙托品，异丙胺，甲哌佐酯，甲胺太林，羟苄利明，哌仑西平，丙胺太林，东莨菪碱，替仑西平，三环铵(tridihexethyl)，托品酰胺，等等；雌激素，例如氯烯雌醚，si乙基己烯雌酚(siethylstilbestrol)，甲基雌二醇，雌激素，硫酸钠雌酮，estropipate，雌醇甲醚，环炔雌醇，硫酸钠马烯雌酮，17.β.-雌二醇(或雌二醇)，半合成雌激素衍生物，例如天然雌激素的酯，如雌二醇17.β.-庚酸酯，雌二醇-17.β.-戊酸酯，雌二醇-3-安息香酸酯，雌二醇-.β.-十一碳烯酸酯，雌二醇16，17-半丁二酸酯或雌二醇-17.β.-环戊丙酸酯，以及17-烷基化雌激素，例如乙炔雌二醇，乙炔雌二醇-3-异丙基磺酸酯，等等；雄激素，例如炔羟雄烯异唑，氟羟甲睾酮，羟甲雄二烯酮，甲基睾甾酮，癸酸诺龙，苯丙酸诺龙，氧甲氢龙，康复龙，康力龙，睾丸内脂，睾酮，环戊丙酸睾酮，庚酸睾酮，丙酸睾酮，等等；或者孕酮，例如炔诺醇二醋酸酯，孕二烯酮，己酸羟孕酮，左炔诺孕酮，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，炔诺酮，醋炔诺酮，炔异诺酮，甲基炔诺酮，妇宁片，等等。
在活性药物产生局部作用的实施方案中，药物包括，但不限于(除了以上列出的局部药剂之外)，抗病毒剂(例如，无环鸟苷和疮疹净，等)，抗真菌剂(例如，两性霉素B，克霉唑，制霉菌素，酮康唑，双氯苯咪唑，布康唑(butocouazole)，卤普罗近，等)，抗生素(青霉素，头孢菌素红霉素，四环素，氯洁霉素，氨基糖苷类，氯霉素，多粘菌素b，杆菌肽，新霉素，庆大霉素等)，防腐剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮碘，氯化甲基苄甲乙氧胺，等)，抗寄生虫剂(例如，林丹，地蒽酚，等)，解热镇痛药(例如，水杨酸甲酯，水杨要到，达克罗宁，库拉索芦荟等)，局部麻醉剂(例如，苯佐卡因，利多卡因，赛罗卡因，苦味酸氨苯丁酯等)，抗炎剂(例如，甾族化合物，如地塞米松，倍他米松，强的松，强的松龙，醋酸去炎松，氢化可的松，阿氯米松，安西奈德，双醋二氟松，等，以及非甾体抗炎剂)，抗痒剂和减少刺激化合物(例如，抗组胺剂，如苯海拉明和牛皮癣治疗剂)；减轻烧伤化合物(例如，邻-氨基-对-甲苯磺酰胺，一醋酸脂，等)；褪色剂(例如，莫诺苯宗)；和激素药剂(例如，雌三醇)。
可用于本发明的化合物，包括以上列出的化合物，意指包括所有药学上可接受的盐和共轭物。
Remingtons Pharmaceutical Sciences，17th Ed.，Merck Publishing Co.，Easton，Pa.(1985)，773-791页和1054-1058页(以下指Remington′s)列出了其它局部用活性化合物，本文一并引入供参考。
本发明的制剂亦可用于其它用途，例如化妆目的，如止汗药，防晒霜，溶角蛋白剂(keratolitics)，皮肤柔软剂，香味剂和抗痤疮制剂。
这些药物包括防晒剂，例如对-二甲基氨基苯甲酸；皮肤柔软剂，例如脲；溶角蛋白剂，例如水杨酸；痤疮药物，例如过氧化苯甲酰，香料，等等。
适合的止汗组合物包括收敛剂盐。收敛剂盐包括铝、锆、锌的无机和有机盐，和它们的混合物。收敛剂盐的阴离子是，例如，硫酸盐，盐酸盐，羟基氯化物，明矾，甲酸酯，乳酸盐，磺酸苄酯或磺酸苯酯。示范类的止汗收敛剂盐包括卤化铝，羟基卤化铝，卤氧化氧锆，羟基卤氧化氧锆，和它们的混合物。
示范性的铝盐包括氯化铝和羟基卤化铝。示范性的锆化合物包括锆氧盐和锆羟基盐，也称为氧锆基盐或羟基氧锆基盐。
这里示范性的止汗化合物包括，但不限于，水合溴化铝，钾明矾，氯代羟基乳酸钠铝，硫酸铝，水合氯化铝，水合四氯化铝锆，水合多氯化铝锆和甘氨酸的络合物，水合三氯化铝锆，水合辛氯铝锆，水合倍半氯化铝，水合倍半氯化铝PG络合物(aluminum sesquichlorohydrex PG)，水合倍半氯化铝PEG络合物，水合辛氯化铝锆甘氨酸络合物，水合戊氯化铝锆甘氨酸络合物，水合四氯化铝锆甘氨酸络合物，水合三氯化铝锆甘氨酸络合物，水合氯化铝PG络合物，水合氯化锆，水合二氯化铝，水合二氯化铝PET络合物，水合二氯化铝PG络合物，水合倍半氯化铝PG络合物，氯化铝，水合戊氯化铝锆，和它们的混合物。WO 91/19222和Cosmetic and Toiletry FragranceHandbook，The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington，D.C.，p.56，1989，下文的CTFA Handbook，列出了很多其它有用的止汗化合物，本文一并引入供参考。
按照上述本发明第一方面的药物制剂适于和如下文详细描述的任何适合皮肤给药的治疗剂一起使用。然而，上述本发明第一方面的药物制剂特别适于经皮给予动物患者至少一种局部麻醉剂，因此，上述本发明第一方面的药物制剂包括至少一种作为藉此给药的治疗剂的局部麻醉剂(尤其利多卡因，也称为利多卡因)是优选的。选择性地，上述本发明第一方面的药物制剂特别适于经皮给予动物患者至少一种皮质类固醇，因此，上述本发明第一方面的药物制剂包括至少一种作为藉此给药的治疗剂的皮质类固醇(尤其氢化可的松)是优选的。
因此，上述本发明第一方面的特别优选的药物制剂包括，经皮给予动物患者利多卡因的制剂，这种制剂室温下实际为固体剂型，它包含与含WitepsolS55载体介质混合的单位剂量利多卡因，这种制剂特征在于该实际固体剂型在敷用至动物患者皮肤区域上时会软化，在敷用至皮肤区域之后，实际固体剂型会软化至能由皮肤区域吸收(完全充分)的稠度，以便对动物患者进行单位剂量利多卡因的充分给药(基本上完全的)。
按照上述本发明第一方面的选择性地特别优选的药物制剂包括对动物患者实行氢化可的松皮肤给药的制剂，这种制剂室温下实际为固体剂型，它包含与基本由可可豆酯组成的载体介质混合的单位剂量的氢化可的松，这种制剂的特征在于该实际固体剂型在敷用至动物患者皮肤区域上时会软化，在敷用至皮肤区域之后，实际固体剂型会软化至能由皮肤区域吸收(基本上完全的)的稠度，以便对动物患者进行单位剂量氢化可的松的充分给药(基本上完全的)。
上述本发明第一方面的又一选择性特别优选的药物制剂包括对动物患者进行氢化可的松皮肤给药的制剂，这种制剂室温下实际为固体剂型，它包含与基本由Witepsol H15组成的载体介质混合的单位剂量氢化可的松，这种制剂特征在于该实际固体剂型在敷用至动物患者皮肤区域上时会软化，这里在敷用至皮肤区域之后，实际固体剂型会转化至能由皮肤区域吸收(基本上完全的)的稠度，以便对动物患者进行单位剂量氢化可的松的充分给药(基本上完全的)。
按照上述本发明第一方面的描述，进一步提供包含基本上如上所述的按照本发明第一方面的药物制剂加包覆部分以及包覆部分粘着至动物患者皮肤区域用剂的药物产品，当药物制剂敷用至动物患者皮肤区域时包覆部分基本覆盖药物制剂。
优选以医用透皮贴的形式提供上述本发明第一方面的产品，它包含基本上如上所述的本发明第一方面的药物制剂加实质性柔顺基材，该基材在药物制剂敷用至动物患者皮肤区域时适于覆盖它，这种基材具有粘着基材至动物患者皮肤区域的粘着剂(通常是涂覆在其上面的粘合剂形式)。该贴可粘着在动物患者皮肤上，藉此支承实际固体剂型的药物制剂与皮肤接触，这样以致于实际固体剂型的温度升至其软化点之上，达到能由皮肤吸收的稠度，以便对动物患者完成单位剂量治疗剂的给药。
由上述本发明第一方面提供的适合的基材对药物制剂基本上不能渗透。适当地，基材可以是适用于常规增塑剂类型的聚合物膜。
按照上述本发明第一方面产品的选择性实施方案中，药品需要塑料膜形式的包覆部分，尽管安排它用于覆盖药物制剂，当药物制剂敷用至患者皮肤时，塑料膜与敷用的制剂分离，由此在毗连敷用制剂的皮肤区域产生局部潮湿空气。这样，局部潮湿空气有助于软化实际固体剂型，以便患者皮肤吸收。
实际上如下文详细介绍的，治疗剂可以理解成用于皮肤局部病症的治疗，通过动物患者至少皮肤外表皮层的充分吸收会满足患者的治疗，不需要充分透皮进入血流，而且的确在某些情形下进入血流是不希望的。
在如上所述本发明第一方面的药物制剂中，以及随后本发明制备其的方法中，采用一种或多种压片助剂是有益的，例如，可选自抗粘着剂(例如，滑石等)；助流剂(例如，二氧化硅等)；和压缩助剂(例如，微晶纤维素，磷酸二钙等)或者在上述本发明第一方面的制剂和方法中任何其它的适于用作压片助剂的组分。
本发明也涉及供给一种药物制剂，它含有实际如下文详述的单位剂量的至少一种治疗剂，并且在敷用至动物患者皮肤区域之前室温下具有适于敷用至动物患者皮肤区域的涂敷稠度，而敷用之后该制剂可被吸收，以便实现单位剂量治疗剂的给药。
因此，本发明亦涉及提供给动物患者皮肤给药的软膏或霜剂，它含有实际如下文详述的单位剂量的至少一种治疗剂。
按照本发明的第二方面，因此，提供一种制备药物制剂的方法，这种药物制剂在敷用至动物患者皮肤区域之前的室温下具有适于敷用至动物患者皮肤区域的涂敷稠度(换言之，室温下通常为软膏或霜剂形式的药物制剂)，这种方法包括制备至少一种治疗剂和载体介质的混合物，然后，基本上按本发明第一方面所述的方法成形并允许混合物获得其具有涂敷稠度的温度(这种温度本文称为按照本发明的药物制剂的涂敷点，下文会详细描述)。
通常在上述本发明第二方面的方法中，实际如上文所述的至少一部分混合物成形期间，制备实际固体，它随后在低于室温的温度转化成涂敷稠度，通常温度不高于约15℃，有益地是不高于约10℃的温度，例如，不高于0℃。
上述本发明第二方面的方法中，在低于药物制剂涂敷点的温度下成形制备实际固体通常是优选的，典型地是不高于约15℃，有益地是在不高于约10℃的温度，例如，不高于约0℃。
按照本发明第二方面的具体实施方案，这里提供一种含有适于动物患者皮肤给药的单位剂量的至少一种治疗剂的药物制剂的制备方法，这种药物制剂在敷用至动物患者皮肤区域之前的室温下具有适于敷用至动物患者皮肤区域的涂敷稠度，这种方法包括(a)混合至少一种治疗剂和至少一种载体介质以得到它们的混合物；和(b)在不高于15℃的温度下，将至少一部分步骤(a)得到的混合物成形。
有益地，实际如上文所述，在不高于约10℃的温度实施成形步骤，例如，不高于约0℃。实际如下文所详述，将步骤(b)所得的成形部分包装是有益的，例如，包装在其单独密闭容器中，并且这种包装部分随后适于允许温热至室温。
因此，优选地，实际如上文所述，本发明第二方面的方法在这种实际固体允许温热至其涂敷点之前(换言之，在实际固体获得其转化成涂敷稠度的温度之前)，也可包括包装制备的实际固体步骤。这样可提供包装的剂量，更具体地，实际如下文详述，可提供本发明第二方面药物制剂的大多数充分分散的包装剂量。按照本发明第二方面的这样一种包装剂量(或分散包装剂量)的霜或软膏形式的药物制剂，易于由人类患者和助理医师处理及使用，同时藉此亦允许一种或多种治疗剂以相对准确的剂量来给药。
本发明第二方面的一种特别优选的方法包括，按顺序说明(a)至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂和载体介质混合，以得到它们的混合物；(b)冷却(优选不高于约10℃的温度，优选不高于约0℃)步骤(a)得到的混合物，以便实行充分固化；(c)将至少一部分步骤(b)得到的混合物成形，提供实际固体形式(通常在不高于约15℃的温度，有益地是在不高于约10℃的温度，例如，不高于约0℃)；和(d)允许步骤(c)所得的实际固体达到室温，以便能转化成涂敷稠度。
实际如本文所述，由本发明提供的药物制剂基本上不含如下文所详述的防腐剂是优选的，这样的情形下，无菌条件下实施按照本发明的方法是优选的。
同样基本如本文所述，由本发明提供的药物制剂基本上不含实际如下文所详述的抗氧化剂，这样的情形下，按照本发明的方法包括药物制剂的包装是优选的，这种包装在基本惰性的空气，例如氮气等中进行。
按照本发明的第二方面，这里也提供含有单位剂量的至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂的药物制剂，在敷用至动物患者皮肤之前的室温下具有适于敷用至动物患者皮肤区域之前的涂敷稠度。
更具体地，这里也提供含有单位剂量的至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂和其大部分载体介质的软膏或霜剂，这种软膏和霜具有低于室温的涂敷点。
按照本发明第二方面，这里亦提供含有许多分散剂量的药物制剂的药物产品，每剂在低于动物患者皮肤温度的温度具有涂敷稠度，更具体地，通常在室温每剂具有涂敷稠度，更典型地是在不高于约15℃的温度，例如，不高于10℃。
按照本发明第二方面的特别优选的实施方案，这里提供实现至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂皮肤给药的药物产品，它包含许多分散剂量，每个剂量含有至少一种治疗剂，每个剂型包括一种混合物，混合物包括如下成分单位剂量的至少一种治疗剂；和敷用至动物患者皮肤区域之前的室温下具有适于敷用至皮肤区域的涂敷稠度的载体介质；敷用至动物患者皮肤区域之后，该药剂可由动物患者皮肤区域充分(基本上完全的)吸收，以致对动物患者进行单位剂量治疗剂的充分(基本上完全的)给药。
优选地，按照本发明第二方面，药物制剂采用的载体介质，更具体地，按照本发明第二方面的药物制剂，具有不高于约15℃的涂敷点。有益地，按照本发明第二方面，药物制剂采用的载体介质，更具体地，按照本发明第二方面的药物制剂，具有不高于约10℃的涂敷点，例如，不高于约0℃。因此，按照本发明第二方面的这类药物制剂具有低于室温的涂敷点。可以这样理解，涂敷点低于室温，制剂于室温下贮藏或使用时不会是固体。实际如上文所述，这种制剂通常会在涂敷点以下的温度制备成实际固体制剂，但是，接着在实际如上文所述的包装之后，允许暖和至超过涂敷点的温度。
优选地，以按照本发明第二方面的药物制剂的重量为基准，以重量计，载体介质组成不小于约60％，更优选不小于约80％，甚至更优选不小于约90％。
用于按照本发明第二方面的药物制剂的载体介质可以是任何适当的如上文所述皮肤用途可接受的物质。至于皮肤温度下是霜剂的药物制剂，载体介质可包括乳剂。至于皮肤温度下是软膏剂的药物制剂，载体介质可包括油。
适用于按照本发明的药物制剂的载体介质可以选自由如下组分组成的组类型适用于栓剂的组分(包括，例如，一种或多种甘油酯，例如，如，一种或多种饱和脂肪酸的甘油酯或者一种或多种聚乙二醇化甘油酯、可可脂、可可油(theobroma)等)，一种或多种高分子量聚乙二醇，一种或多种聚氧乙烯，羊毛脂和其衍生物，一种或多种脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯(包括，例如，辛酸、辛酸三甘油酯等)，以及一种或多种有机油(包括，例如，氢化植物油)等。
特别适用于本发明第二方面药物制剂的载体介质基本上由可可脂和至少一种有机油(例如，蓖麻油或杏仁油)的均匀混合物组成。
这里由本发明又进一步提供治疗动物患者的方法，它通过皮肤给予动物患者实际如上文所述的药物制剂，这样以致如本文所述，给予动物患者单位剂量的至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂。
更具体地，本发明提供一种经皮给予动物患者至少一种治疗剂的方法，其中治疗剂由实际如上文所述的本发明第一方面的药物制剂提供，这种给药方法包括给动物患者皮肤区域敷用实际固体剂型的实际如上文所述本发明第一方面的药物制剂；保持敷用的药物制剂与动物患者的皮肤区域接触，这样以致于软化实际固体剂型至能由动物患者皮肤吸收(基本上完全的)的稠度；和因此给予(基本上完全的)动物患者单位剂量的治疗剂。
由本发明亦提供经皮肤给予动物患者至少一种治疗剂的方法，治疗剂由实际如上文所述的本发明第二方面的药物制剂提供，该方法包括给动物患者皮肤区域敷用实际如上文所述的本发明第二方面的药物制剂(通常由实际如上文所述本发明第二方面的药物产品分散至少一种分散的药剂，它含有单位剂量的至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂)；充分摩擦使用的实际如上文所述的本发明第二方面的药物制剂(或者至少一种分散的分散药剂)进入动物患者的皮肤区域，这里敷用的实际如上文所述的本发明第二方面的药物制剂(或者至少一种分散的分散药剂)能够由皮肤吸收(基本上完全的)；和因此给予(基本上完全的)动物患者单位剂量的治疗剂。
由本发明这里又进一步提供在制备动物患者皮肤给药的药剂中的用途，一种实际如上文所述的药物制剂，以及还提供实际如任何一项实施例所述的药物制剂或药品。
本文使用的术语″治疗剂″表示任何适于动物患者(特别是人)皮肤给药的活性物质，并且适用于本发明的任何制剂或产品(不管是以上介绍的本发明第一方面，还是第二方面)，通常可以包括能够如上所述通过皮肤给药的任何活性物质，这样以致于对动物(特别是人)体具有所需的药理学治疗作用。本文使用的术语″治疗剂″也包括其任何药学上可接受的等效物，例如其药学上可接受的盐、酯、前体药物或代谢产物。所有公开药剂的异构体也包括在本公开之内。
本文使用的术语″经皮给药″或″皮肤给药″包括(i)适用于本发明用于实际如下文详述的皮肤疾病的本地或局部治疗的治疗剂的给药和(ii)适用于本发明用于非局部治疗(换言之，为了实际如下文详述的全身治疗，适于给药进入动物(特别是人)患者血流)的治疗剂的给药.
本文使用的术语″治疗″表示确定病症的治疗及其预防。适于本发明的任何药物制剂、药物产品或方法准确治疗的病症理所当然地取决于待治疗病症的准确性质、动物(特别是人)的年龄和性别，最终由助理医师斟酌决定。
如上所述，本发明使用的治疗剂可以具有局部(通常这是优选的)或者非局部活性。
本发明任意方面适用的具有局部活性的治疗剂包括，例如，用于皮肤疾病治疗的活性物质，这样的疾病包括，举例说明，牛皮癣，湿疹，痤疮，尿布疹和皮肤的其它炎症疾病；皮肤的细菌或真菌感染；皮肤的恶性感染；疣等。
有益地，本发明适用的具有局部活性的治疗剂可以选自由局部麻醉剂，皮质类固醇，抗细菌剂，抗真菌剂或其任何治疗有效的组合组成的组。
更具体地，本发明适用的具有局部活性的治疗剂可以选自由丁卡因，苯佐卡因，利多卡因，氢化可的松，二丙酸氯地米松(beclomethazone)，氯倍他索丙酸盐，氟地松丙酸盐，鱼石脂，琥珀酸锂，煤焦油，二羟基蒽酚，过氧化苯甲酰，维甲酸，硫，维生素D和它们的衍生物，新霉素B，盐酸金霉素，梭链孢酸，克霉唑，益康唑，安莫罗芬和特必萘芬(terbenafine)，或者它们任何治疗有效的组合物组成的组。
本发明特别适于实现如下文详述的利多卡因或氢化可的松的局部输送。
本发明任意方面适用的具有非局部活性的治疗剂包括，例如，用于各种全身性疾病和其综合征(例如心血管系统疾病、肌肉或关节疾病，器官疾病)的活性物质。更具体地，本发明任何方面适用的具有非局部活性的治疗剂包括，例如，用作血管扩张剂的活性物质，用作运动病治疗的活性物质，避孕剂，激素取代剂，止痛药，和戒烟助剂，或者它们任意治疗有效的组合物。
有益地，本发明任何方面适用的非局部活性的治疗剂选自由硝酸甘油，东莨菪碱，雌二醇，炔诺酮，芬太奴和烟碱，或者它们任意治疗有效的组合物组成的组。
本发明采用的治疗剂应当以治疗有效的浓度存在，例如，以药物制剂总重为基准，至少0.01重量％。通常，以药物制剂的总重为基准，以重量计，治疗剂含量不超过10％，有益地，不超过2％，更有益地不超过5％，优选不超过1％，更优选不超过0.05％。
恰当时，本发明的药物制剂适于进一步包括额外的组分，例如一种或多种硬化剂，一种或多种增塑剂等。适合的硬化剂包括，例如，蜂蜡，鲸蜡醇，硬脂酸，硬脂醇，一硬脂酸铝，膨润土等。适当的增塑剂包括，例如，单硬脂酸甘油酯，肉豆寇醇，聚山梨醇酯80，丙二醇等。
恰当时，本发明的药物制剂适于进一步包括额外的组分，例如一种或多种穿透增强剂(它可以是表面活性剂、乙醇、酯、乙二醇等，或其它任何适当的穿透增强剂)，润湿剂，表面活性剂(它可以是阳离子，非离子，阴离子或聚合型)，乳化剂，抗氧化剂，防腐剂，粘土，消泡剂，涂铺剂，润肤剂，屏障剂，治疗剂的增溶剂等。
然而，在本发明特别优选的方面，本发明的药物制剂基本上不含通常包含于用于皮肤给药制剂中的防腐剂，或者至少包括用量小于皮肤给药制剂中通常所需量的防腐剂，或者至少包括实际如下文所述的用量通常不会刺激实际易感患者过敏反应的防腐剂，这样的情形是优选的。用于皮肤给药的制剂中通常采用的这种防腐剂避免了因重复处理制剂的该制剂的所引起污染，并且由于本发明能够获得用于皮肤单位剂量，而不需要防腐剂。的确，为避免因重复处理再污染而使用防腐剂在某些患者中是有害的，在易感患者中能刺激过敏反应，避免易感患者中这类过敏反应的本发明是有益的。与过敏反应相关的防腐剂包括对氧甲酚，对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，聚山梨醇酯，山梨酸等，已知存在于大量的局部制剂现有技术中，例如包括采用以下任何一种商标的制剂Drapolene，Medicaid，Siopel，Sprilon，Eurax，Efcortelan，Mildison，Fucidin H，Nystafrom Quinocort，Terra-Cortril Nystatin，Timodine，Locoid，Locoid Crelo，Modrasone，Propaderm，Betnovate，Betnovate RD，Diprosone，Dermovate，Eumovate，Trimovate，Nerisone，Haelan，Synalar，Ultralanum Plain，Zorac，Carbo-Dome，Exorex，Differin，Exelderm等。
然而，本发明的药物制剂进一步包括一种或多种防腐剂，例如苯氧乙醇等，通常包括它们(但并不是通常采用的类型)以充分避免本发明制剂在制备期间的污染，以避免归因于如上文所述手工使用的感染。
本发明的药物制剂基本上不含有皮肤给药用制剂中常含类型的抗氧化剂，或者至少包括用量小于皮肤给药制剂中一般所需量的抗氧化剂，或者至少包括实际如下文所述的用量通常不会刺激实际易感患者过敏反应的抗氧化剂，这样的情形是优选的。皮肤给药用制剂中通常采用的这类抗氧化剂是为了防止这种制剂中的脂肪酸败，在通常的贮藏中是有用的，主要用于预防使用中打开之后的氧化。这种抗氧化剂在本发明中是需要的，或者需要的程度低于现有技术制剂中采用的，或者更具体地，由于通过本发明可以达到在皮肤上单位给药，可以在一般不会刺激易感受体实际过敏反应的浓度使用。有些患者中，这种抗氧化剂的使用是有害的，刺激易感患者的过敏反应，本发明在避免易感患者的这类过敏反应中是有益的。
与过敏反应有关的抗氧化剂包括叔丁对甲氧酚，叔丁对氧酚等，并且已知可用于现有技术的局部制剂中，例如采用商标Imuderm，Siopel等的制剂。
本文使用的术语″软化点″指一种温度，在此温度如上所述本发明第一方面的药物制剂中采用的实际固体剂型开始软化至可由患者皮肤吸收的稠度以便将制剂中单位剂量治疗剂给予病人。
在实际固体剂型开始软化至可由患者皮肤吸收的稠度，并且同样能由患者皮肤完全充分吸收以便在患者皮肤上基本上不留不希望残余物的温度，可目视测定实际如上文所述按照本发明第一方面的药物制剂的实际固体剂型的″软化点″。
选择性地，采用TA-XT2质地分析器(适当配有5kg测压计)测定实际如上文所述本发明第一方面的药物制剂的实际固体剂型的″软化点″。该设备放入温度控制室(能够在-60℃至200℃的区域运行)。按照本发明的片剂或其它实际固体剂型在特定的温度放入室内至少10分钟。3mm平面探针以0.1mm/秒的速度，推入片或其它本发明的实际固体剂型1mm的距离。
温度增加1℃时重复测量，并且在记录的阻力峰力(Texture Exceed软件测量)降至“固体”片或其它本发明实际固体剂型的峰力的50％以下温度时，片和其它剂型被认为已经“软化”。
本文使用的与本发明第一或第二方面之一的药物制剂有关的术语″涂敷点″指一种温度，此温度下制剂具有″涂敷″稠度，例如，该制剂在其自身重量下能流动，或者例如，采用轻压，能被涂覆在动物患者皮肤上。具有涂敷稠度的制剂的移动性通过允许治疗剂向皮肤移动(例如，通过扩散)，可促进治疗剂吸收入皮肤。采用上述与软化点测量有关的TA-XT2质地分析器可测量制剂的涂敷点，借助于这种分析器，制剂的涂敷点是在平面探针向前进入时首先观察到该制剂向外流的温度。
术语″单位剂量″意指适于一次给药的含有有效量的被给予药物(例如，治疗活性剂或化妆品)的制剂。
本发明的制剂可以包装于所谓的薄膜包装中。薄膜包装是包装工业公知的，广泛用于药物单位剂量的包装中。薄膜包装一般由优选透明塑料的箔覆盖的较硬材料片组成。包装过程期间在塑料箔中形成凹口。凹口具有要包装的制剂的大小和形状。本发明的制剂可放入凹口中，相对硬材料片在箔与形成凹口方向相反的面密封该塑料箔。结果，制剂密封入塑料箔和片之间的凹口中。片优选能够通过在凹口上手工施压从薄膜包装中移去制剂的强度，这里在凹口位置的片形成开口，不会影响制剂的完整性。在其它的实施方案中，箔可以剥离。接着经所述开口移出本发明的制剂。
在薄膜包装上提供记忆辅助是希望的，例如，与使用所述制剂给药方案天数相应的次数。此记忆辅助的另一例子是在卡上打印日历，例如，如下″第一周，星期一，星期二，等，第二周，星期一，星期二″等。记忆辅助的其他变化是显而易见的。″每天剂量″可以是约定天内使用的一次制剂或几次制剂。
最终制备步骤和包装期间，并且优选在给药时，本发明的制剂优选为固体。
现通过下列实施例进一步说明本发明，它不是以任何方式限制本发明。
实施例1片剂组分利多卡因2％吐温62(乳化剂)5％Witepsol S55*93％*低熔点(33℃至35℃)三甘油酯。
以混合组分的总重量为基准来计算百分比。
制备方法1.组分在高剪切混合机中混合5分钟，形成粒状混合物。混合物通过浸入含干冰的容器中冷却。
2.在Manesty F压片机上采用10mm平面氧化锆模具压片。混合物压缩下挤压并固化形成片剂。
实施例2片剂组分氢化可的松0.005g可可脂0.275g制备方法温和熔化可可脂直至熔化并均匀。接着加入氢化可的松，温和加热的同时混合。冷却混合物，然后留置于冰箱中过夜，硬化。一经硬化，粉碎固体并制粒。
在采用10mm平面不锈钢/氧化锆模具的TA-XT2上压片。混合物压缩下挤压并固化形成片剂。
实施例3片剂组分氢化可的松0.005gWitepsol H15 0.334g制备方法
温和熔化Witepsol H15直至熔化并均匀。接着加入氢化可的松，温和加热的同时混合。冷却混合物，然后留置于冰箱中过夜，硬化。一经硬化，粉碎固体并制粒。
在采用10mm平面不锈钢/氧化锆模具的TA-XT2上压片。混合物压缩下挤压，并固化形成片剂。
实施例4药剂组分氢化可的松载体在按照如下实施例4制备的药剂中采用四种不同的载体。
配方150％蓖麻油50％可可脂配方260％蓖麻油40％可可脂配方370％蓖麻油30％可可脂配方470％杏仁油30％可可脂制备方法温和熔化可可脂和以上配方1至4中选择的油直至熔化和均匀。接着加入氢化可的松，温和加热的同时混合。冷却混合物，然后留置于冰箱中过夜，硬化。一经硬化，粉碎固体并低温下制粒。
在采用10mm平面不锈钢/氧化锆模具的TA-XT2上制备这种药剂。混合物在0至-4℃的温度压缩下挤压，并且固化形成可允许达到室温并随后软化的固体制剂。
权利要求
1.一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括一种单位剂量的治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质，所述制剂室温下是固体并具有不高于35℃的软化点，这样以致于放置这种制剂与哺乳动物患者皮肤连续接触时，在小于10分钟的时间内，它软化至引起这种单位剂量的所述治疗剂在哺乳动物患者所需皮肤区域上充分敷用的稠度。
2.一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括一种单位剂量的治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质，所述制剂具有不高于哺乳动物患者皮肤温度的软化点，所述制剂具有小于1∶1的纵横比(壁∶面)。
3.一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括一种单位剂量的治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质，所述制剂被放置与哺乳动物患者皮肤连续接触后，在小于10分钟的时间内，软化至引起这种单位剂量的所述治疗剂在哺乳动物患者所需皮肤区域上充分敷用的稠度。
4.一种哺乳动物局部给药的药物制剂，包括一种压制粒状的单位剂量的治疗剂和药学上可接受的载体，所述压制颗粒具有不高于哺乳动物患者皮肤体温的软化点。
5.权利要求4的制剂，其中压制颗粒在压制之前冷却至不超过15℃的温度。
6.权利要求4的制剂，其中压制颗粒在压制之前冷却至不超过10℃的温度。
7.权利要求4的制剂，其中压制颗粒在压制之前冷却至不超过0℃的温度。
8.权利要求1和3-7的制剂，其中具有小于1∶1的纵横比(壁∶面)。
9.权利要求7的制剂，它是片剂剂型
10.权利要求1-4，8和9的制剂，其中所述治疗剂是局部活性剂，所述单位剂量是对治疗所述哺乳动物所需皮肤区域有效的。
11.权利要求8的制剂，它是片剂。
12.权利要求1-4和9的制剂，它至少具有一个平的表面。
13.权利要求1-4和9的制剂，它包括至少一个凹面。
14.权利要求1-4和9的制剂，它包括至少一个凸面。
15.权利要求1-4和9的制剂，它包括两个平面。
16.权利要求1-4和9的制剂，它具有大约50mg至小于1g的总重，优选大约100mg至大约900mg，更优选大约250mg至大约750mg。
17.权利要求2-4和9的制剂，它具有不高于35℃的软化点。
18.权利要求1-4和9的制剂，它具有约30℃至不高于35℃的软化点。
19.权利要求1-4和9的制剂，被放置与哺乳动物患者皮肤连续接触时，在小于5分钟的时间周期内，它软化至引起这种单位剂量的所述治疗剂在哺乳动物患者所需皮肤区域上充分敷用的稠度。
20.权利要求1-4和9的制剂，被放置与治疗的哺乳动物患者皮肤连续接触并在不引起所述区域真正刺激的使用压力下与所述区域摩擦摩擦，在小于5分钟的时间周期内，它软化或熔化至引起这种单位剂量的所述治疗剂在哺乳动物患者所需皮肤区域上充分敷用的稠度。。
21.权利要求1-4和9的制剂，它在室温下实质上是固体，并且特征在于在其敷用至所述哺乳动物皮肤区域时软化，这样以致于，敷用至所述皮肤区之后，所述制剂软化至实质上能由该皮肤区域吸收的稠度，以致对所述哺乳动物实现单位剂量治疗剂的给药。
22.权利要求1-4和9的制剂，它在室温以上但不高于哺乳动物患者皮肤温度的温度下转变成涂敷稠度。
23.一种含有单位剂量的至少一种适于哺乳动物患者局部给药的治疗剂的药物制剂，所述制剂在最后制备期间是固体，在敷用至所述哺乳动物患者皮肤区域之前具有适于涂敷于所述皮肤区域的涂敷稠度，所述制剂单独地包含于具有适于分散所述单位剂量的可拆或易破的包装中。
24.权利要求23的制剂，它具有大约50mg至小于1g的总重，优选大约100mg至大约900mg，最优选大约250mg至大约750mg。
25.权利要求23和24的制剂，进一步包括软膏或霜剂形式的药学上可接受的载体介质，这种制剂具有低于室温的涂敷点。
26.按照权利要求23的药物制剂，其中实际固体剂型软化，并在30至35℃转化成涂敷稠度。
27.权利要求23-24的制剂，它能软化至基本上能由哺乳动物患者皮肤区域吸收的稠度，以致在敷用至该皮肤区域之后小于约5分钟的时间内，实现单位剂量的基本上给药。
28.包括与药学上可接受载体介质混合的治疗剂的许多充分分散的实际固体颗粒，所述颗粒具有大约30℃至大约35℃的软化点。
29.按照权利要求1-4，9和28的任何一项的药物制剂，其中以药物制剂的重量为基准，载体介质不少于大约60重量％。
30.按照权利要求29的药物制剂，其中以药物制剂的重量为基准，载体介质不少于约80重量％。
31.按照权利要求30的药物制剂，其中以药物制剂的重量为基准，载体介质不少于约90重量％。
32.按照权利要求1-4，9和29的任何一项的药物制剂，其中载体介质选自由一种或多种甘油酯、可可脂、可可油，一种或多种高分子量聚乙二醇、一种或多种聚氧乙烯、羊毛脂和其衍生物，以及一种或多种脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯组成的组。
33.按照权利要求32的药物组合物，其中载体介质进一步包括一种或多种有机油。
34.按照权利要求32的药物组合物，其中载体介质包括或基本上由一种或多种甘油酯组成。
35.按照权利要求34的药物组合物，其中载体介质包括，或者基本上由一种或多种C8-C18脂肪酸或者一种或多种聚乙二醇化甘油酯组成。
36.按照权利要求35的药物制剂，其中载体介质包括，或者基本上由选自甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物组成，这里的甘油酯包括C12-C18脂肪酸的乙二醇酯。
37.按照权利要求36的药物制剂，其中载体介质包括，或者基本上由甘油酯的混合物组成，该甘油酯混合物是Witepsol级产品。
38.按照权利要求37的药物制剂，其中载体介质包括，或者基本上由任何商标Witepsol H5、Witepsol H15、Witepsol H32、Witepsol S51、Witepsol S55、Witepsol S58、Witepsol W25和Witepsol W32下可得到的Witepsol级产品组成。
39.按照权利要求38的药物制剂，其中可采用任何商标Witepsol H5、Witepsol H15、Witepsol S51、Witepsol S55下的Witepsol级产品。
40.按照权利要求39的药物制剂，其中可采用商标Witepsol H15下的Witepsol级产品。
41.按照权利要求37至40的任何一项的药物制剂，其中载体介质基本上由Witepsol级产品组成。
42.按照权利要求35的药物制剂，其中可以采用或者商标Gelucire或者商标Suppocire下的载体介质。
43.按照权利要求42的药物制剂，其中载体介质选自Gelucire 33/01，Gelucire 39/01，Gelucire 43/01，Gelucire 44/14，或者任何Suppocire标准型，Suppocire N型或Suppocire P型产品。
44.按照权利要求32的药物制剂，其中载体介质包括，或者基本上由可可脂组成。
45.按照权利要求44的药物制剂，其中至少一种治疗剂具有局部活性。
46.按照权利要求45的药物制剂，其中治疗剂适用于皮肤疾病的治疗，这些疾病选自由牛皮癣，湿疹，痤疮，尿布疹，皮肤的其它炎症疾病，皮肤的细菌或真菌感染，皮肤的恶性疾病，和疣组成的组。
47.按照权利要求46的药物制剂，其中至少一种治疗剂选自由麻醉剂，皮质类固醇，抗细菌剂，抗真菌剂或者它们任意治疗有效的组合组成的组。
48.按照权利要求47的药物制剂，其中至少一种治疗剂选自丁卡因，苯佐卡因，利多卡因，氢化可的松，二丙酸倍氯米松，丙酸氯倍他索，丙酸氟地松，鱼石脂，琥珀酸锂，煤焦油，二羟基蒽酚，过氧化苯甲酰，维甲酸，硫，维生素D及其衍生物，新霉素B，盐酸金霉素，梭链孢酸，克霉唑，益康唑，安莫罗芬和terbenafine，或者它们任何治疗有效的组合物。
49.权利要求47的药物制剂，其中所述局部麻醉剂选自由丁呱卡因，左旋丁呱卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，狄布卡因，普鲁卡因，氯普鲁卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，衣铁卡因，丁卡因，利多卡因，和赛罗卡因，以及麻醉活性衍生物、同型物、异构体和它们的混合物组成的组。
50.按照权利要求48的药物制剂，其中治疗剂是利多卡因。
51.按照权利要求48的药物制剂，其中治疗剂是氢化可的松。
52.按照权利要求44的药物制剂，其中至少一种治疗剂具有非局部活性。
53.按照权利要求52的药物制剂，其中至少一种治疗剂选自血管扩张剂，治疗运动病的活性物质，避孕剂，激素取代剂，止痛药，和戒烟助剂，或者它们任何治疗有效的组合物。
54.按照权利要求53的药物制剂，其中至少一种治疗剂选自硝酸甘油，东莨菪碱，雌二醇，炔诺酮，芬太奴和烟碱，或者它们任何治疗有效的组合物。
55.按照权利要求1-4和29-54的任何一项的药物制剂，其中以该药物制剂的重量为基准，含有的至少一种治疗剂的治疗有效浓度是至少0.01重量％。
56.按照权利要求1-4和29-55的任何一项的药物制剂，基本上不含适于避免归因于重复处理使制剂污染的防腐剂。
57.按照权利要求56的药物制剂，它进一步包括一种或多种防腐剂以避免制备期间的制剂污染。
58.按照权利要求1-4和29-56的任何一项的药物制剂，基本上不含有抗氧化剂。
59.一种药物产品，它包括权利要求29至58的任何一项的药物制剂，加上包覆成分，药物制剂在涂敷至动物患者皮肤区域时它能基本上包覆该药物制剂，和用于粘着这种包覆成分至动物患者的皮肤区域的物质。
60.按照权利要求1-4和28的制剂，其中所述哺乳动物患者是人。
61.一种动物患者皮肤给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂含有单位剂量的至少一种治疗剂，该方法包括(a)混合至少一种治疗剂和载体介质，以得到它们的混合物；和(b)将至少一部分步骤(a)得到的混合物成形，以获得纵横比(壁∶面)小于1∶1的固体形状制剂，所述得到的药物制剂具有不高于哺乳动物皮肤温度的软化点，放置与哺乳动物皮肤连续接触时，在小于10分钟的时间内，所述制剂软化至引起这种单位剂量的所述治疗剂在哺乳动物患者所需皮肤区域上充分敷用的稠度。
62.按照权利要求61的方法，其中所述的成形包括将至少一部分步骤(a)得到的混合物压片。
63.一种使至少一种适于动物患者局部给药的治疗剂局部给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂具有不高于哺乳动物患者皮肤温度的软化点，该药物制剂含有单位剂量的至少一种治疗剂，该方法包括(a)至少一种适于哺乳动物患者局部给药的治疗剂与其主要比例的载体介质混合，以得到它们的混合物，这种载体介质具有不高于哺乳动物患者皮肤温度的软化点；和(b)将至少一部分步骤(a)得到的混合物在低于载体介质软化点的温度下成形，形成软化点不高于所述哺乳动物患者皮肤温度、含有单位剂量的至少一种治疗剂的实际固体。
64.按照权利要求61至63的任何一项的方法，其中药物制剂室温下基本上是固体剂型。
65.按照权利要求64的方法，其中步骤(a)得到的混合物成形，形成软化点不超过皮肤温度的实际固体剂型。
66.按照权利要求61至65任何一项的方法，其中成形包括将至少一部分步骤(a)得到的混合物压片，提供含有单位剂量的至少一种治疗剂的药物制剂。
67.按照权利要求66的方法，其中压片包括引入至少一部分步骤(a)得到的混合物至压片机，压制引入的混合物产生实际固态。
68.按照权利要求64至67的任何一项的方法，其中实际固态包括大小和构造适于至少一种治疗剂对哺乳动物患者皮肤给药的实际固体剂型。
69.按照权利要求61至68的任何一项的方法，它进一步包括冷却至少一部分步骤(a)得到的至少一种治疗剂和载体介质的混合物。
70.按照权利要求69的方法，其中冷却在步骤(a)得到的至少一种治疗剂和载体介质的混合物成形之前和/或期间进行。
71.按照权利要求69或70的方法，其中步骤(a)得到的至少一种治疗剂和载体介质的混合物在成形之前和/或期间，冷却至不超过大约10℃的温度。
72.按照权利要求71的方法，其中至少一种治疗剂和载体介质的混合物在成形之前和/或期间，冷却至不超过大约0℃的温度。
73.一种使至少一种适于动物患者局部给药的治疗剂局部给药的药物制剂的制备方法，这种药物制剂含有单位剂量的治疗剂，并且室温下是实际固体剂型，它涂敷至所述哺乳动物患者皮肤区域上时，可软化至能由该皮肤区域吸收的稠度，以便对所述哺乳动物患者实现单位剂量的治疗剂的给药，该方法依次包括如下步骤(a)至少一种适于哺乳动物患者局部给药的治疗剂和至少一种适于提供载体介质的组分混合，以得到它们的混合物；(b)冷却步骤(a)得到的混合物，以便充分固化；和(c)将至少一部分步骤(b)得到的混合物成形，提供含有单位剂量的至少一种治疗剂的实际固体剂型。
74.按照权利要求73的方法，其中步骤(a)获得的混合物冷却至不超过大约10℃的温度。
75.按照权利要求74的方法，其中步骤(a)获得的混合物冷却至不超过大约0℃的温度。
76.按照权利要求61至75的任何一项的方法，其中以药物制剂的重量为基准，载体介质不少于大约60重量％。
77.按照权利要求76的方法，其中以药物制剂的重量为基准，载体介质不少于大约80重量％。
78.按照权利要求77的方法，其中以药物制剂的重量为基准，载体介质不少于大约90重量％。
79.按照权利要求61至78任何一项的方法，其中载体介质选自一种或多种甘油酯、可可脂、可可油，一种或多种高分子量聚乙二醇，一种或多种聚氧乙烯，羊毛脂和其衍生物，以及一种或多种脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯。
80.按照权利要求79的方法，其中载体介质进一步包括一种或多种有机油。
81.按照权利要求79的方法，其中载体介质包括或基本上由一种或多种甘油酯组成。
82.按照权利要求81的方法，其中载体介质包括，或者基本上由一种或多种C8-C18脂肪酸甘油酯或者一种或多种聚乙二醇化甘油酯组成。
83.按照权利要求82的方法，其中载体介质包括，或者基本上由选自甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物组成，这里甘油酯包括C12-C18脂肪酸甘油酯。
84.按照权利要求83的方法，其中载体介质包括，或者基本上由甘油酯的混合物组成，这种甘油酯混合物是Witepsol级产品。
85.按照权利要求84的方法，其中载体介质包括，或者基本上由商标Witepsol H5，Witepsol H15，Witepsol H32，Witepsol S51，Witepsol S55，Witepsol S58，Witepsol W25和Witepsol W32下得到的任何一种Witepsol级产品组成。
86.按照权利要求85的方法，其中可采用任何商标Witepsol H5、WitepsolH15、Witepsol S51、Witepsol S55下的Witepsol级产品。
87.按照权利要求86的方法，其中可采用商标Witepsol H15下的Witepsol级产品。
88.按照权利要求84至87的任何一项的方法，其中载体介质基本上由Witepsol级产品组成。
89.按照权利要求82的方法，其中载体可以采用或者商标Gelucire或者商标Suppocire下的载体介质。
90.按照权利要求89的方法，其中载体介质选自Gelucire 33/01，Gelucire39/01，Gelucire 43/01，Gelucire 44/14，或者任何Suppocire标准型，SuppocireN型或Suppocire P型产品。
91.按照权利要求79的方法，其中载体介质包括，或者基本上由可可脂组成。
92.按照在前权利要求任何一项的方法，无菌条件下进行。
93.按照在前权利要求任何一项的方法，其中药物制剂在惰性空气中包装。
94.一种单位剂量局部用药物制剂的制备方法，包括适用于哺乳动物患者皮肤给药(c)治疗剂和至少一种药学上可接受的载体介质混合以得到它们的混合物；(d)在不高于大约15℃的温度冷却步骤(a)得到的混合物；(e)步骤(b)得到的冷却混合物，获得半固体单位剂量的所述治疗剂，所述制剂在应用到动物患者皮肤区域之前的室温下，具有适于敷用至动物患者皮肤区域的涂敷稠度。
95.按照权利要求94的方法，其中在不高于大约0℃的温度进行成形步骤。
96.按照权利要求94-95任何一项的方法，其中将步骤(b)获得的治疗剂和载体介质混合物的成形部分包装入密闭的容器中。
97.按照权利要求96的方法，其中在惰性空气中进行包装
98.按照权利要求94的方法，其中步骤(a)得到的混合物冷却至不高于约10℃的温度。
99.按照权利要求94的方法，其中步骤(a)得到的混合物冷却至不高于约0℃的温度。
100.按照权利要求94至99的任何一项的方法，其中在不高于约15℃的温度进行成形。
101.按照权利要求100的方法，其中在不高于约10℃的温度进行成形。
102.按照权利要求101的方法，其中在不高于约0℃的温度进行成形。
103.按照权利要求94至102的方法，无菌条件下进行。
104.一种治疗动物患者的方法，它是经皮给予动物患者按照权利要求1-4，9和28的任何一项、权利要求61至103的任何一项的药物制剂，以致给予动物患者单位剂量的至少一种适于动物患者皮肤给药的治疗剂。
105.至少一种治疗剂对哺乳动物患者皮肤给药的方法，这种治疗剂由权利要求1-4，9和28的药物制剂提供，这种给药方法包括(a)敷用所述制剂至哺乳动物患者皮肤区域；(b)保持步骤(a)敷用的药物制剂与患者皮肤区域接触，以便软化制剂至能够敷用至所述患者皮肤区域和/或由其吸收的稠度。
106.权利要求105的方法，其中所述的患者是人。
107.经皮肤给予哺乳动物权利要求1-4，9和28的药物制剂的方法，这种方法包括通过向所需皮肤区域充分摩擦制剂，将所述制剂敷用至所述患者皮肤区域，无需充分刺激所述区域，因此治疗剂敷用在皮肤上或由其吸收。
108.按照权利要求1-4，9和28的药物制剂在制备对哺乳动物患者局部或经皮肤给药的药剂中的用途。
109.权利要求1-60的药物制剂，其中所述的治疗剂对于治疗皮肤病症、疾病或不适是有局部活性的。
110.权利要求109的药物制剂，其中所述化合物选自抗病毒剂、抗真菌剂、抗生素、抗菌剂、抗寄生虫剂、镇痛剂、抗炎剂、局部麻醉剂，抗痒剂和减少刺激化合物。
111.权利要求109的药物制剂，其中所述的治疗剂是选自地塞米松、倍他米松、强的松、强的松龙、醋酸去炎松、氢化可的松，阿氯米松、安西奈德、双醋二氟松、它们药学上可接受的盐和它们的混合物。
112.权利要求1-60的药物制剂，其中所述的治疗剂是全身活性的，并且经皮肤吸收充分量，提供全身治疗作用。
113.权利要求112的药物制剂，其中所述治疗剂选自抗高血压药、心血管作用药、激素药和止痛剂。
114.权利要求1-60的药物制剂，其中所述的药学上可接受的载体选自单硬脂酸甘油酯、肉豆寇醇、聚山梨醇酯80、丙二醇、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、硬脂醇、一硬脂酸铝、二硬脂酸铝、三硬脂酸铝、膨润土、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和它们的组合物。
115.权利要求1-60的药物组合物，其中所述制剂在最后制备期间是固体。
116.权利要求1-60的药物组合物，其中所述制剂是压制的片剂。
117.权利要求1-60的药物组合物，其中所述制剂不含防腐剂。
118.一种治疗患者的方法，包括向所述患者皮肤敷用权利要求1-60和109-114的药物组合物。
119.一种治疗患者的方法，包括向所述患者皮肤敷用权利要求1-60和109-114的药物组合物；其后逆所述患者皮肤摩擦所述剂型。
120.一种治疗需要其治疗的患者的皮肤病的方法，包括向所述患者受感染皮肤区域敷用由含至少一种局部活性剂和药学上可接受载体的基材组成的药物制剂，所述基材室温下实质是固态并且具有不高于所述哺乳动物正常外部温度的软化点。
122.权利要求118-120的方法，其中所述患者是人。
123.一种本文任何一项实施例中描述的药物制剂或产品。
全文摘要
某些实施方案中，本发明涉及哺乳动物局部给药的药物制剂，它包括单位剂量的治疗有效量的治疗剂和药学上可接受的载体介质，所述的制剂室温下是固体并且软化点不超过35℃，放置该制剂与哺乳动物皮肤连续接触时，在小于10分钟的时间内，它软化至引起这种单位剂量的所述治疗剂在哺乳动物患者所需皮肤区域上充分敷用的稠度。
文档编号A61K31/573GK1438878SQ01811778
公开日2003年8月27日 申请日期2001年6月26日 优先权日2000年6月26日
发明者约翰·尼古拉斯·斯塔尼福斯, 迈克尔·约翰·托宾 申请人:维克多瑞有限公司