专利名称：米非司酮药物制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体地说是一种米非司酮药物制剂和制备方法。
背景技术：
米非司酮，抗孕激素药物，其化学名名称为11β-4-(N，N-二甲胺基)苯基-17β-羟基-17-α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。1980年由法国的Rousel-Ucalf公司首次合成，现已在国内外得到了广泛的临床应用。米非司酮150mg配伍前列腺素使用能有效的终止49天内的早期妊娠，其抗早孕的有效率达92～94％。米非司酮10～25mg用于72小时内的紧急避孕有效率达90％以上。
米非司酮不溶于水，但能溶于0.1m/L的盐酸溶液，因此在水中的溶出度很低，服用后会影响疗效或者疗效不稳定。用聚乙二醇与难溶性药物制成固体分散物以提高其溶出度的报道很多，但由于较难工业化得到而大都用于制备滴丸。未见有增加米非司酮溶出的处方及工艺的报道。因此，研发一种增加米非司酮制剂溶出的工艺和处方的制剂是十分必须的。
发明内容
本发明的目的就是针对现有米非司酮药物制剂在水中的溶出度很低，服用后会影响疗效或者疗效不稳定的缺陷，提供一种米非司酮药物制剂和制备方法，它能够提高该药物制剂的溶出度和生物利用度，从而提高药物的疗效。
本发明的技术方案是这样实现的它由下述原料按重量百分比混合制备而成 米非司酮微粉颗粒5～30％、微晶纤维素10～40％、粘合剂2～10％、 淀粉20～40％、糊精20～40％、润滑剂0.5～2％、助流剂0.5～1％。
本发明较好的技术方案是所述的米非司酮微粉颗粒是将米非司酮原料在极性溶剂中加热溶解，再滴加水冷却结晶，然后干燥粉碎至粒径在5um以下。最好的技术方案是冷却至0℃左右结晶。析出的米非司酮固体从溶剂中过滤分离出来，在40-80℃真空干燥得到米非司酮。其中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
本发明所述的粘合剂为聚维酮、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或淀粉浆。所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硫酸钙。所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉。本发明可以选择乳糖、蔗糖、淀粉、糊精作为稀释剂。
文献报道，米非司酮在乙酸乙酯和异丙醚等非极性溶剂中析晶得到米非司酮固体。我们经研究发现，米非司酮在极性溶剂中加热溶解，然后滴加水，溶液冷却析晶，其析出的晶型与在非极性溶剂中晶型不一致。在极性溶剂中加热溶解，然后滴加水冷却析出结晶的米非司酮其溶出度大大提高。这些极性溶剂有C1-C6的醇类物质，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇等。
用该方法制备的米非司酮经过微粉化后，80％以上的微粒均在5um以下，按照米非司酮片剂、胶囊的工艺处方、技术，制备的米非司酮固体制剂，其溶出提高至95％以上，流产率提高，生物利用度好。
经过大量的试验发现，米非司酮片剂或者胶囊剂，其溶出不高，虽然处方工艺进行调整，仍不能提高至很高的水平。发明人经过大量的试验发现，优选的方案如下 米非司酮片处方 米非司酮胶囊处方 本发明能够提高米非司酮制剂的溶出度和生物利用度，它对动物的抗早孕作用明显增加，其制备方法较为简单、制造成本低。
说明书附图
图1是米非司酮的片剂溶出曲线图 图2是米非司酮的胶囊剂溶出曲线图
具体实施例方式 以下结合实施例对本发明做进一步描述 实施例1 10g米非司酮原料，加热至70℃左右溶解于50ml的乙醇溶液中，在该溶液中滴加水50ml，降温，在室温下保持3小时后，然后降温至0℃以下，溶液中析出晶体，过滤，滤液用冷的乙醇/水洗涤，真空50℃以下干燥。得到米非司酮6g。HPLC纯度99.54％，熔点135-140℃。将米非司酮进行粉碎和微粉化得到米非司酮微粉化粒度分布测定结果 实施例2 10g米非司酮原料，加热至70℃左右溶解于50ml的正丁醇溶液中，在该溶液中滴加水50ml，降温，在室温下保持3小时后，然后降温至0℃以下，溶液中析出晶体，过滤，滤液用冷水洗涤，真空50℃以下干燥。得到米非司酮6g。HPLC纯度99.60％，熔点135-140℃。将米非司酮进行粉碎和微粉化得到米非司酮颗粒。
实施例3 10g米非司酮原料，加热至70℃左右溶解于50ml的异丙醇溶液中，在该溶液中滴加水50ml，降温，在室温下保持3小时后，然后降温至0℃以下，溶液中析出晶体，过滤，滤液用冷水洗涤，真空50℃以下干燥。得到米非司酮6g。HPLC纯度99.52％，熔点135-140℃。将米非司酮进行粉碎和微粉化得到米非司酮颗粒。
实施例4 制剂配方(以1000片片子为例) 米非司酮 25g(95％以上5微米以下) 乳糖 20g 淀粉 20g 微晶纤维素 18g 糊精 14g 2％羟丙甲纤维素26.7g 硬脂酸镁 1g 将微粉化的米非司酮、淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精混合，加入2％羟丙甲纤维素制粒，湿颗粒干燥后过筛，加入硬脂酸镁，压片制成制剂。
实施例5 制剂配方(以1000片片子为例) 米非司酮25g(95％以上5微米以下) 淀粉20g 微晶纤维素 18g 糊精14g 聚乙二醇26.7g 硬脂酸镁1g 将微粉化的米非司酮、淀粉、微晶纤维素、糊精混合，加入聚乙二醇制粒，湿颗粒干燥后过筛，加入硬脂酸镁，压片制成制剂。
实施例6 制剂配方(以1000粒胶囊为例) 米非司酮12.5g(95％以上微粒为5微米以下) 淀粉50g 微晶纤维素 45g 微粉硅胶1.5g 8％淀粉浆 70ml(干淀粉5.6g) 将微粉化的米非司酮、淀粉、微晶纤维素，加入8％淀粉浆制粒，湿颗粒干燥后过筛，加入微粉硅胶，灌装于4号硬胶囊中。
实施例7 制剂配方(以1000粒胶囊为例) 米非司酮12.5g(95％以上微粒为5微米以下) 淀粉50g 微晶纤维素 45g 微粉硅胶1.5g 聚维酮 5.6g 将微粉化的米非司酮、淀粉、微晶纤维素混合，加入聚维酮制粒，湿颗粒干燥后过筛，加入微粉硅胶，灌装于4号硬胶囊中。
药理试验 将米非司酮进行微粉化，使80％的微粒的粒径在5微米以下。将米非司酮粉末、其他药用辅料混合，加入羟丙甲纤维素粘合剂进行制粒，干燥后加入其他成份混合后压片即得。其溶出度见表1，其溶出曲线见图1。
表1 不同粒径的米非司酮的片剂对溶出度的影响 由表1可见，当米非司酮微粒粒径5um以下时，30分钟的溶出量超过95％以上。
将米非司酮进行微粉化，使90％的微粒的粒径在5微米以下。将米非司酮粉末、其他辅料混合，加入淀粉浆粘合剂进行制粒，干燥后加入其他成份混合后灌装于4号胶囊中，即得。其溶出度见表2。其溶出曲线见图2。
表2 不同粒径的米非司酮的胶囊剂对溶出度的影响 由表2可见，当米非司酮微粒粒径5um以下时，30分钟的溶出量超过95％以上。
对于实施例4中的片剂经双铝包装后的长期稳定性试验及加速试验考察结果见表3、4。
表3 米非司酮片40℃留样的考察结果 表4 米非司酮片长期留样考察结果 对于实施例6中的胶囊经铝塑包装后的长期稳定性试验及加速试验考察结果见表5、6. 表5 米非司酮胶囊40℃留样的考察结果 表6 米非司酮胶囊长期留样考察结果 由上表可见，本发明的片剂稳定，因此可以进行生产。
试验1本发明的米非司酮制剂对大鼠的抗早孕作用 取体重为180～250g的性成熟、未孕的大鼠与体重为250～320g的雄性大鼠合笼，每天早晨作阴道涂片，发现精子作妊娠第1天，在第7～10天按照下表1的剂量进行灌胃给药达3天，结果如下表1所示 表1 市场上常规生产的米非司酮(未微粉化)、按照专利方法生产的米非司酮制剂对大鼠的抗早孕作用 从上述试验结果可见，与用非极性溶剂析晶制备的米非司酮也不进行微粉化相比，本发明的米非司酮制剂对动物的抗早孕作用明显增加，而单独使用制剂中所用的辅料不具有抗早孕作用。本发明的米非司酮制剂具有生物利用度高优点，其制备方法较为简单、方便。
权利要求
1、一种米非司酮药物制剂，它由下述原料按重量百分比混合制备而成
米非司酮微粉颗粒5～30％、微晶纤维素10～40％、粘合剂2～10％、淀粉20～40％、糊精20～40％、润滑剂0.5～2％、助流剂0.5～1％。
2、根据权利要求1所述的一种米非司酮药物制剂，其中所述的米非司酮微粉颗粒是将米非司酮原料在极性溶剂中加热溶解，再滴加水冷却结晶，然后干燥粉碎至粒径在5um以下。
3、根据权利要求2所述的一种米非司酮药物制剂，其中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
4、根据权利要求1所述的一种米非司酮药物制剂，其中所述的粘合剂为聚维酮、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或淀粉浆。
5、根据权利要求1所述的一种米非司酮药物制剂，其中所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硫酸钙。
6、根据权利要求1所述的一种米非司酮药物制剂，其中所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉。
全文摘要
本发明涉及一种米非司酮药物制剂和制备方法。它由下述原料按重量百分比混合制备而成米非司酮微粉颗粒5～30％、微晶纤维素10～40％、粘合剂2～10％、淀粉20～40％、糊精20～40％、润滑剂0.5～2％、助流剂0.5～1％。本发明能够提高米非司酮制剂的溶出度和生物利用度，它对动物的抗早孕作用明显增加，其制备方法较为简单、制造成本低。
文档编号A61K31/567GK101455671SQ20091006045
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月8日 优先权日2009年1月8日
发明者杨艳青, 刘俊勇, 芳 陈, 乔伟俊, 丽 张 申请人:湖北葛店人福药业有限责任公司