专利名称：吡咯烷基异羟肟酸化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备异羟肟酸衍生物和它们的可药用盐的新方法。这些化合物和组合物用作止痛剂、消炎剂、利尿剂、麻醉剂或神经保护剂，或用作治疗中风或治疗功能性肠疾病例如腹痛的药剂，以上治疗作用适用于哺乳动物，特别是人类。
阿片类(Opioid)镇痛药例如吗啡在治疗上非常有用，但是它们的使用被严格限制，因为它们的副作用例如药物依赖性。因此，需要镇痛药有很高的作用和减小引起药物依赖性的倾向。进行大量的药学和生物化学研究后发现了阿片肽类和阿片受体，并且发现了在包括人类的各种哺乳动物的神经末梢上有各种类型的阿片受体的亚型例如μ、δ、κ，人们从此开始生产新的止痛剂。阿片类镇痛药例如吗啡作为μ-受体激动剂，通过研究将基于κ-受体激动剂的作用与基于μ-受体激动剂的作用分开。最近支持以上观点的κ-选择性激动剂被报道，实例EMD-60400A.Barber等，Naunyn-Schmled.Arch.Pharmacol.，345(Suppl.)Abst456.它们中的一些已经进行了临床研究(Med.Res.Rev.，12525(1992))。
WO96/30339描述了通式如下的化合物及其盐
其中A是氢、羟基或OY，其中Y是羟基保护基；Ar是任意单或多取代(优选至多三取代)的苯基，取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基和羰基-C1-C4烷氧基；X是苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1-四氢萘酮-6-基、C1-C4亚烷基二氧基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，这些基团可以任意被至多三取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、NO2、CF3和SO2CH3；和R是氢、C1-C4烷基或羟基保护基。
通式(I)的异羟肟酸衍生物，其中A是氢或羟基和R是氢或C1-C4烷基，对于阿片κ-受体显示显著的激动剂活性。因此这些κ激动剂作为哺乳动物特别是人类的镇痛剂是特别有用的。它们也被用作消炎剂、利尿剂、麻醉剂或神经保护剂，或用作治疗中风或治疗功能性肠疾病例如腹痛的药剂，治疗作用适用于哺乳动物，特别是人类。
本发明为以上通式I的化合物提供了一种便利的合成方法，其中A是羟基、Ar是苯基或至多被三取代的苯基，取代基选自氯、甲基和CF3，更优选3，4-二氯苯基和R是氢。优选与Ar基团连接的碳原子的构型是(S)。
可以通过本发明的方法制备的优选的各个化合物是2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；2-(4-溴苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-]-(S)-苯基乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；2-(4-氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；2-(2，3-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；2-(2，5-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；2-(2，6-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺；和
2-(3，4-二甲基苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙酰胺。
本发明也为制备通式I的化合物提供了有用的新中间体；这些中间体包括结构如下的化合物
组合物其含有如下结构化合物
和
结构如下的化合物
结构如下的化合物
结构如下的化合物
和结构如下的化合物
和结构如下的化合物
通式I的化合物可以通过以下反应流程方便制备。
其中A是羟基或OY，其中Y是羟基保护基；Ar是任意单或多取代(优选多至三取代)的苯基，取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基和羰基-C1-C4烷氧基；X是苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1-四氢萘酮-6-基、C1-C4亚烷基二氧基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，这些基团可以任意被至多三取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、NO2、CF3和SO2CH3；和R是苄基。
我们发现了提供预先发现的不稳定的中间体进行结合和除去保护基而成为可用化合物的反应流程。发现苯甲酰基作为Y的保护基是特别有用的。选择性分裂保护异羟肟酸的苄基需要选择合适的催化剂。
在实施例9(步骤9)中的去保护化合物含有对氢化条件非惰性的另外的官能度。特别是，3，4-二氯芳环易发生脱卤作用，和异羟肟酸部分的氮氧键有水解成仲酰胺的潜在活性。这些不希望的反应通过适当地选择催化剂和酸含量加以控制。大范围的筛选氢化催化剂以便将两种副反应的程度降至最小(优选Johnson Matthey型A11190A-5)。此外，酸含量可以很大程度地减小脱卤作用。虽然在酸存在下发现额外的脱氧合作用，但此副产物在后续步骤中被清除。化合物特殊盐的形成显示在下面流程中，关键的中间体结晶便于提纯。
制备2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺对甲基苯基磺酸盐的详细反应流程显示如下和详细描述见实施例1-10。
实施例通过以下实施例解释说明本发明。当然这些实施例的具体细节并不是为了限制本发明。
实施例1苯甲酸1-苄基-吡咯烷-3-基酯在0℃，15分钟内，向100.0g S-N-苄基-3-羟基吡咯烷(0.56mol，1.0当量)的500ml二氯甲烷中加65.0ml苯甲酰氯(0.56mol，1.0当量)。另外再搅拌此反应1小时。HPLC分析显示仅剩余痕量的起始物。在0℃，向得到的黄色浆液中加入溶解在500ml水中的59.4g碳酸钠(0.56mol，1.0当量)。分离两层，并用另外的500ml二氯甲烷萃取水层。常压除去挥发物得到155.1g(98％)标题化合物，为油状物，不需另外提纯而直接用于下一步。
实施例2苯甲酸吡咯烷-3基酯对甲基苯磺酸盐向25.0g实施例1的化合物(89mmol，1.0当量)的250mlTHF溶液中加7.5g10％的钯炭(50％水湿)和16.9g(89mmol，1.0当量)对甲苯磺酸单水合物。然后在50磅/平方英寸和50℃的帕尔摇瓶中将此混合物氢化过夜。第二天上午清除氢气和通过硅藻土过滤混合物除去催化剂。HPLC分析显示仅剩余痕量的起始物。用THF洗涤滤饼和真空除去挥发物，得到浆液。另外用异丙醚替换THF，接着过滤和真空干燥，得到30.2g(89％)的标题化合物，为白色固体。
实施例3苯甲酸1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯向在125ml甲苯中的25.0g实施例2的化合物(69mmol，1.0当量)的两相混合物中加入溶解在20ml水中的2.75g氢氧化钠溶液(69mmol，1.0当量)，接着加8.27g(69mmol，1.0当量)的(S)-氧化苯乙烯。将反应混合物加热回流过夜，直至HPLC分析显示仅剩余痕量的起始物时。冷却至室温，分离两层溶液。用另外的溶解在20ml水中的1.4g氢氧化钠(35mmol，0.5当量)溶液洗涤有机层，接着用20ml水再洗涤一次。真空除去甲苯溶剂，得到19.77g(92％)的浓油状物，放置固化。粗产物含约1.2∶1.0区域异构体混合物，无需进一步提纯而直接用于下一步。
实施例4苯甲酸1-(2-氯-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯向在500ml二氯乙烷中的50.0g(161mmol)实施例3的化合物的混合溶液中加24.7ml(177mmol，1.1当量)三乙胺。在0℃，在20分钟内并保持小于5℃下滴加入13.7ml(177mmol，1.1当量)的甲磺酰氯。将此混合物温热至室温和2.5小时后TLC分析(硅胶，254nm，60∶40己烷/乙酸乙酯)显示起始物耗尽。标题化合物的溶液直接用于下步反应。为了分析评价目的，用碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物样品和真空除去挥发物，得到标题化合物，为油状物。
实施例5苯甲酸1-(2-苄氧基氨基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯以另外的25.4ml三乙胺(354mmol，2.2当量)和30.8g(193mmol，1.2当量)邻苄基羟胺·HCl处理实施例4化合物的溶液。将反应混合物加热至50℃然后将100ml异丙醇加到溶解的邻苄基羟胺·HCl中。在氮气气氛下，将反应混合物搅拌回流过夜。第二天上午，TLC分析(硅胶，254nm，60∶40己烷/乙酸乙酯)显示起始物耗尽。将反应混合物冷却至室温，然后加入400ml 1N NaOH骤停反应(混合物的pH11)。在分离两层溶液后，用250ml水洗涤有机相。分离有机层和真空除去挥发物，得到粗CP-447139，为油状物。
实施例6苯甲酸1-(2-苄氧基氨基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯草酸盐将实施例5的粗油溶于500ml异丙醇，和用20.3g(161mol，1.0当量)草酸·2H2O处理。将得到的浆液搅拌过夜，然后冷却至0℃和过滤。将湿滤饼再成浆于300ml热异丙醇中。将浆液放冷至室温过夜。第二天上午过滤固体和先用异丙醇再用异丙醚洗涤产物滤饼。真空干燥固体得到48.1g(59％)的标题化合物，为灰白色固体。
实施例7苯甲酸N-苄氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺酯室温下，向899g(4.37mmol)的3，4-二氯苯基乙酸的10.5升的二氯甲烷溶液中加586g(4.62mol，1.05当量)的草酰氯。接着小心加入31g(0.42mol，0.1当量)的二甲基甲酰胺(小心气体逸出)。当放出的气体沉降后，快速加入等份的甲醇以确保反应完成，即转变成相应的甲酯。HPLC分析显示仅剩痕量的起始物。(3，4-二氯-苯基)-乙酰氯溶液用于下一步。
向在10.5升二氯甲烷中的2118g(4.18mol)的实施例6产物的浆液中加入在21升水中的1780g(21.1mol，5当量)的碳酸氢钠浆液(小心气体逸出)。将此两相混合物冷却至0℃并在保持小于10℃下，以一定的速率加入(3，4-二氯-苯基)-乙酰氯(4.37mol，1.05当量)的二氯甲烷溶液。监测pH并维持在8-9。加完后，HPLC分析显示起始物耗尽。加入另外的10.5升水并在室温下搅拌过夜。第二天上午停止搅拌并分离两层溶液。收集有机层和真空浓缩得油状物，无需进一步提纯而直接用于下一步(粗品纯度93.9％)。
实施例8N-苄氧基-2(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺向实施例7的粗产物(4.18mol，理论值)的26升1∶1(V/V)THF和甲醇的混合溶液中加入溶解在6.5升水中的356g(8.28mol，2.0当量)的氢氧化锂·H2O溶液。室温下搅拌反应混合物过夜。第二天上午pH大于13，和HPLC分析显示起始物耗尽。然后在保持内温小于40℃下，真空除去挥发物。向此粗产物中加入13升二氯甲烷和13升水。分离两层溶液，和以另外13升水洗涤有机相。真空除去溶剂得到粗产物(1990g，通过两步反应产率为理论值的95％)，其被直接用于下步反应(粗纯度84.1％)。
实施例92-(3，4-二氯-苯基)-N-羟基-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-S-苯基-乙基]-乙酰胺用995ml(12mol，3当量)的浓盐酸和400g 5％Pd·C(50％水湿，JohnsonMatthey型A11190A-5)处理在40升甲醇中的实施例8的产物(3.98mol，理论值)溶液。抽空和用氮气吹洗三次后，调整氢气得到轻微的正压。另外加氢保持轻微的正压。通过TLC(硅胶，90∶10二氯甲烷∶含有氢氧化铵的甲醇，起始物的Rf为0.65，产物的Rf为0.30)监测反应进程，约5小时起始物耗尽。将系统抽空并用氮气吹洗三次。通过硅藻土过滤除去催化剂，接着用30升甲醇洗涤催化剂滤饼。然后将含产物的溶液小心地加入溶解在10升水中的1350g(16mol，4当量)碳酸氢钠中以中和HCl/MeOH。然后真空除去甲醇，接着加入4升二氯甲烷和2升水。分离两层溶液后，另外加入10升水洗涤有机相，再次分离，无需另外提纯而直接进行成盐步骤。
实施例102-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺对甲基苯基磺酸盐用757g(3.98mol，1.0当量)对甲苯磺酸·H2O处理前实施例的2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺(3.98mol理论值)的二氯甲烷溶液并搅拌溶解。接着通过0.2微米的滤膜过滤除去颗粒物。然后用乙酸乙酯替换二氯甲烷至最终体积为6升。放冷至室温后，产物沉淀出并搅拌过夜。第二天上午将浆液冷却至0℃90分钟和过滤。用2×500ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼。干燥后重量为1529g，两步的产率为理论值的66％。HPLC测定，此时的纯度为96.5％。
用7.5升水处理上述1514g固体，并在室温下搅拌此浆液过夜。过滤固体并用2升异丙醚洗涤滤饼。干燥后，重量为1440g(95.1％，HPLC测定纯度为97.3％)。
用5升6∶1的乙酸乙酯∶甲醇处理上述1429g固体。加热浆液至溶解，然后将溶液冷却至50℃。加入3升异丙醚，然后将反应混合物冷却至30℃使沉淀。在15℃搅拌2小时后，过滤产物。用2升异丙醚洗涤滤饼，然后通过烘箱干燥，得到1219g白色固体(85.3％，HPLC纯度为99.6％)。
权利要求
1.如下结构的化合物
2.含如下结构的化合物的组合物
和
3.如下结构的化合物
4.如下结构的化合物
5.如下结构的化合物
6.如下结构的化合物
7.如下结构的化合物
8.一种如下结构的化合物的制备方法
其中TsOH是对甲苯磺酸，该制备方法包括结构如下的化合物与对甲苯磺酸反应。
9.权利要求8的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
通过从如下结构的化合物中除去苄基得到
其中Bn是苄基。
10.权利要求9的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
其中以Bn(苄基)代替Bz基，其中Bz是
通过氢化结构如下的化合物得到
11.权利要求10的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
其中Bz是
和Bn是苄基，在碱存在下，通过如下通式的化合物与3，4-二氯苯基乙酰氯反应得到。
12.权利要求11的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
其中Bz是
和Bn是苄基，通过通式如下的化合物与草酸反应得到。
13.权利要求12的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
其中Bz是
和Bn是苄基，在碱存在下，通过通式如下的化合物与NH2Bn反应得到。
14.权利要求13的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
其中Bz是
，在碱存在下，通过通式如下的化合物的混合物与甲磺酰氯反应得到。
15.权利要求14的方法进一步包括如下通式的两种化合物的混合物的制备方法
其中Bz是
，在碱存在下，通过通式如下的化合物
与通式如下的化合物反应得到。
16.权利要求15的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
在对甲苯磺酸存在下，通过通式如下的化合物与氢反应得到。
17.权利要求16的方法进一步包括如下通式化合物的制备方法
通过通式如下的化合物与苯甲酰氯反应得到。
18. 2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺对甲苯磺酸酯的制备方法，其包括如下所示的一系列化学反应
全文摘要
异羟肟酸衍生物的制备方法,其可作为有用的止痛药,消炎药或神经保护剂。
文档编号A61K31/00GK1245799SQ9910893
公开日2000年3月1日 申请日期1999年7月1日 优先权日1998年8月24日
发明者K·M·德弗里斯, B·C·范德普拉斯 申请人:辉瑞产品公司