专利名称：活性维生素d的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及一种活性的维生素D3的乳状液洗剂，更具体地说，本发明涉及一种包含一特有油相组分、一特有水相组分以及一非离子表面活性剂的活性维生素D3的乳状液洗剂；其中，在水相组分中所含的离子多糖为特定的浓度，在油相组分中所含的高级醇为特定的浓度，以及所述非离子表面活性剂的HLB为特定值。
背景技术：
由于1α，25-二羟基胆钙化甾醇或1α，24-二羟基胆钙化甾醇是一种表现出我们所知的维生素D3生理作用的Ca调节作用的物质，因此它也被称为活性维生素D3。虽然活性维生素D3的生理作用有多种多样，但可能是由于活性维生素D3的分化诱导作用和生长抑制作用，人们所得到的发现指出，活性维生素D3通过一种使表皮细胞(它们被认为是造成这种疾病的原因)的非分化和加速生长正常化的机理能有效地抵御作为难治疗皮肤病之一的牛皮癣(参见T.Matsunaga等，J.Dermatol.，第17卷，第3期，第135页(1990))。
由于皮肤病如牛皮癣是皮肤外层表皮层的疾病，因此从生物利用度的角度来看，局部给药更优于以口服或注射的方式全身给药。此外，由于可以防止全身性各种不利的副作用，因而也优选采用这种类型的给药方式。用于局部给药的药物形式的例子包括各种半固体制剂如软膏和霜剂；液体制剂如洗剂和擦剂；胶带；泥敷剂和粉剂。然而考虑到牛皮癣的病理学，我们优选半固体制剂或液体制剂。
已知的半固体制剂的例子包括具有1α，24-二羟基维生素D3作为其主药和白凡士林作为其基质的油性软膏(日本经审查的专利公开第3-68009号)，含有一种包含粘度调节剂如鲸蜡醇和亲脂加溶剂如液体石蜡的油相组分、表面活性剂如一硬脂酸脱水山梨醇酯(span 60)、和水相组分如丙二醇的霜剂制剂(日本未经审查的专利公开第4-210903号)，和具有1α，24-二羟基维生素D3作为其主药、含有包含固态油相组分如白凡士林的油相组分、包含十二烷基硫酸钠等的表面活性剂和包含丙二醇等的水相组分的油/水乳状液软膏(日本经审查的专利公开第3-68009号)。此外，一种已知霜剂制剂的例子为具有1α，24-二羟基维生素D3作为其主药并含有包含白凡士林等的固态油性组分、含有包含角鲨烷等的液态油性组分的油相组分、表面活性剂如聚氧乙烯氢化的蓖麻油60以及水相组分如丙二醇(WO 95/6482的说明书)。
然而，考虑到皮肤病的病理学因素，优选采用洗剂作为局部给药的制剂。由于近1/3的病人其牛皮癣发作于具有毛发的头皮部位，故优选采用在具有毛发的部位处不会变得胶粘、容易施用、并具有防止流失的最佳粘度(当采用Brookfield转动粘度计使用第LV4号心轴在60转/分及25℃下进行测量时其粘度为500-1400mPa.s)的洗剂。另外，还要求该粘度不易受外来刺激如温度或震动的影响使得其在任何时候都能保持恒定。此外，由于牛皮癣的病理学包括其中皮肤的表皮细胞被损坏的反常情况，并且由于人们预测其对刺激物质的抵御能力较弱，因此优选用于牛皮癣的制剂具有低刺激水平。
一般而言，可将洗剂大体分为溶液类型的洗剂和乳状液类型的洗剂。
作为活性维生素D3洗剂，在WO 91/12807和WO 92/01454的说明书中公开了calcipotriol或20(R)-22-氧杂-维生素D3衍生物的溶液类型的洗剂。由于这些洗剂采用溶剂如乙醇使洗剂的粘度降低，因此当施用时不但使其容易流失从而阻止制剂有效地保留在受感染区域，而且还可以使当施用于前额发纹时出现制剂进入眼睛的问题。此外，还必须考虑有机溶剂如乙醇用作溶剂或吸收促进剂的刺激性问题。
乳状液类型的洗剂的一个例子见述于例如日本未经审查的专利公开第60-174705号中，它由活性维生素D3及其衍生物、油相组分(如鲸蜡，鲸蜡醇，凡士林或角鲨烷)、表面活性剂如聚氧乙烯(10摩尔)一硬脂酸酯或一油酸脱水山梨醇酯、和水相组分如甘油所组成。此外，乳状液类型的洗剂还见述于日本经审查的专利公开第3-68009号中，它含有1α，24-二羟基维生素D3、包含固态油性组分如十八烷醇和液态油性组分如液体石蜡的油相组分以及包含十二烷基硫酸钠的表面活性剂。
如果将乳状液类型的洗剂例如储藏于不超过50℃的环境中或通过震动加以刺激，则粘度将发生变化，可观察到胶凝现象。
也就是说，从主药的药理学活性和化学稳定性的角度来看，从具有不粘附于头发区域、容易施用和不易流失的最佳粘度的角度来看，从使用过程中的感觉来看，以及从制剂经受长期储存、受热或震动后的物理稳定性的角度来看，常规活性维生素D3乳状液洗剂总是无法令人满意的。
本发明公开本发明的目的之一是提供一种活性维生素D3乳状液洗剂，其中使以活性维生素D3形式存在的主药的药理学活性及化学稳定性得以保存。
本发明的目的之二是提供一种保留以活性维生素D3形式存在的主药的药理学活性及化学稳定性和/或具有优异的药理学活性及化学稳定性并具有适宜施用于例如毛发区域的粘度的活性维生素D3乳状液洗剂。
本发明的目的之三是提供一种保留以活性维生素D3形式存在的主药的药理学活性及化学稳定性和/或具有优异的药理学活性及化学稳定性并具有适宜施用于例如毛发区域的粘度，当使制剂经受长期的储存、受热或震动后仍具有优异的物理稳定性并具有较低皮肤刺激水平的活性维生素D3乳状液洗剂。
考虑到上述各种目的，为开发一种满足以下各种条件(1)不胶粘，容易施用并具有甚至当施用到毛发区域时仍能防止其流失的粘度，(2)保留活性维生素D3的药理学活性及化学稳定性足以用作一种药物，(3)具有足够的用作药物的物理稳定性，和(4)对皮肤具有较低水平的刺激性的活性维生素D3水包油(O/W)类型的乳状液洗剂，经过严肃认真的研究后本发明的发明人发现，通过结合使用特殊的油相组分、将离子多糖加入到水相组分中、使用非离子型表面活性剂，以及使用特定含量的所述非离子型表面活性剂、特定含量的油相组分中高级醇和所述非离子型表面活性剂的特定HLB可实现上述各种目的，籍此完成本发明。
即本发明提供一种例如用于治疗皮肤疾病的活性维生素D3乳状液洗剂，它含有(a)一治疗有效量的活性维生素D3；(b)含有包含白凡士林和高级醇的固态油性组分和包含角鲨烷的液态油性组分的油相组分；(c)含有离子多糖的水相组分；和(d)非离子表面活性剂；其中(1)所述离子多糖的浓度为0.3-1.0重量份(基于整个制剂重量计)；(2)所述高级醇的浓度为0.2-1.0重量份(基于整个制剂重量计)；和(3)所述非离子表面活性剂的HLB不低于10。
附图简述
图1是示意本发明洗剂生产方法的一个实例的流程图。
图2是示意本发明实施例1的洗剂和比较实施例9和10的洗剂在家兔中进行渐增皮肤刺激的结果的图表。
实施本发明的模式形成本发明活性维生素D3洗剂的油相组分含有包含白凡士林和高级醇的固态油性组分以及包含角鲨烷的液态油性组分。
本发明的白凡士林通过使从石油中获得的各种烃的混合物脱色而得以提纯，可将在例如日本药典中所制定的质量标准用作其质量标准。具体来说，对于活性维生素D3如1α，24-二羟基维生素D3的稳定性而言优选具有高纯度的白凡士林，并优选过氧化值不超过0.5。
此外，本发明的角鲨烷是一种通过例如对居住在海洋深处的鲨鱼的鱼肝油中获得的烃进行还原后得到的饱和烃，可将在例如日本化妆品原料标准中所制定的质量标准用作其质量标准。
在由本发明的发明人对家兔皮肤所进行的皮肤主(primary)刺激实验中已经证实了与极性油相组分如脂肪酸酯相比，上述烃基的油相组分具有较低的刺激性。使用这种具有低刺激水平的油相组分使得可以获得一种具有低刺激水平的可施用于皮肤受感染区域如牛皮癣中的洗剂。
此处优选本发明的高级醇含量为0.2-1.0重量份(基于整个制剂重量计)。如果该量大于1.0重量份，则很难得到一种粘度不随环境如受热或震动而变化的洗剂。此外，如果该量小于0.2重量份，则很难在油相周围形成一个保护层(相D)。这将大大提高对油相与水相所发生的相分离的敏感性，最终将显著降低活性维生索D3的化学稳定性。
此处本发明洗剂粘度的一个优选例子是洗剂粘度为500-1400mPa.s(采用Brookfield转动粘度计使用第LV4号心轴在60转/分及25℃下进行测量)。
更具体地说，形成本发明油相组分的白凡士林、高级醇和角鲨烷的含量优选形成满足固态油性组分和液态油性组分的上述重量比的、包含2-5重量份的白凡士林和0.2-0.5重量份的高级醇的固态油性组分和包含1-2.5重量份角鲨烷的液态油性组分。
除了上述白凡士林、高级醇及角鲨烷外，还可将其它的固态油性和液态油性组分加入到本发明的油相组分中。各种固态油性组分的例子包括固体石蜡、鲸蜡和蜂蜡。其添加量应在使本发明的目的之一如物理稳定性得以保持的范围之内。作为添加量的例子，不超过本发明固态油性组分的1/4重量份的量是优选的，因它能使洗剂的粘度保持在适宜于施用到具有毛发的部位的水平。液态油性组分的例子包括各种酯，如中链脂肪酸三甘油酯、己二酸二异丙酯和肉豆蔻异丙酯、液体石蜡和二甲基聚硅氧烷。这些液态油性组分的添加量应使本发明的目的之一如物理稳定性得以保留的范围内。例如，本发明的角鲨烷的量不超过1/2重量份是优选的，因它能使洗剂的粘度保持在适宜于施用到具有毛发的部位的水平。此外，关于刺激性问题，我们发现使用油相组分而不是烃基油相组分所得到的刺激性稍大于使用烃基的油相组分所得到的刺激性。
可将抗氧化剂加入到本发明油相组分中。抗氧化剂的例子包括丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚(anisol)和d1-α-生育酚，优选加入d1-α-生育酚。所述抗氧化剂的量通常为0.001-2.0重量份、更优选为0.01-1.0重量份。
本发明的水相组分含有特定浓度的离子多糖。此外，在本发明中离子多糖指一种多糖，其中所述糖链具有如羧基基团或硫酸盐(sulfate)基团，并具有在水溶液中电离的糖链结构。含有离子多糖的结果使得本发明的乳状液洗剂几乎不受所有由外部刺激如受热或震动所引起的粘度变化的影响。同时，通过防止相分离现象它还起着稳定乳状液的作用。此外，即使在本发明主药活性维生素D3在水中如同1α，24-二羟基维生素D3一样不稳定的情况下，仍具有防止减弱主药稳定性的作用。
离子多糖的例子包括黄原胶(xanthane gum)和/或角叉胶，优选黄原胶。这些离子多糖的含量优选为整个制剂的0.3-1.0重量份、更优选为0.4-0.8重量份。
此外，可将保湿剂、防腐剂、螯合剂、缓冲液等加入到水相组分中。保湿剂的例子包括丙二醇、甘油和山梨醇，其量为1-20重量份、优选为2-15重量份。防腐剂的例子包括各种对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其各种混合物、氯代丁醇、一硫代甘油、山梨酸、山梨酸钾和苄醇，其添加量为0.001-10.0重量份、优选为0.01-5.0重量份。螯合剂的例子包括柠檬酸、柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠，其量为0.001-5.0重量份、优选为0.01-3.0重量份。缓冲液的例子包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾，按所需的重量比加入以将水相组分的pH调节为6.5-8.5。
在本发明的洗剂中上述油相组分与水相组分的重量比(油相组分/水相组分)为15/85-3/97。如果比率在该范围之外，则无法得到可优选用作洗剂的前述的粘度和稳定性。
本发明的活性维生素D3洗剂也含有非离子表面活性剂。非离子表面活性剂由两种或两种以上类型的表面活性剂所组成。本发明这种表面活性剂的例子包括一种或一种以上的选自以下的表面活性剂低HLB的表面活性剂，如一油酸脱水山梨醇酯、一硬脂酸脱水山梨醇酯、倍半油酸脱水山梨醇酯、三油酸脱水山梨醇酯、一硬脂酸甘油酯、一油酸甘油酯和一硬脂酸丙二醇酯，以及高HLB表面活性剂如聚氧乙烯(30、40或60)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯氢化的蓖麻油60硬化的蓖麻油、一月桂酸脱水山梨醇酯、一棕榈酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(10)一月桂酸酯和聚氧乙烯(23，25或30)鲸蜡醚。低HLB的表面活性剂通常与高HLB的表面活性剂混合以调节HLB，以便稳定乳状液。
本发明非离子表面活性剂的含量优选为整个制剂的1.8-5.2重量份。此外，在这种情况中优选总非离子表面活性剂的HLB不低于10，优选不低于11.0以便使上述离子多糖展现其防止相分离的作用。更优选非离子表面活性剂的总含量为约11.5-14.5。
本发明活性维生素D3的例子包括选自1α，24-二羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3的活性维生素D3。优选1α，24(R)-二羟基维生素D3和1α，24(S)-二羟基维生素D3，而由于其优异的药理学活性特别优选1α，24(R)-二羟基维生素D3。此外，就纯度而言优选1α，24(R)-二羟基维生素D3的晶体，并且可以使用其一水合物的形式。
本发明活性维生素D3的量应为有效治疗使用处的皮肤痛的剂量，通常其在洗剂中的浓度为约0.00005-0.01重量份的范围内。
根据以下常规方法制备本发明的活性维生素D3洗剂在加热下将所需量的活性维生素D3溶解于具有表面活性剂的油相组分中；使该溶液与水相组分或不包括离子多糖溶液的、已在乳化机中加热的水相组分混合；对混合物进行乳化以形成均匀的乳状液，或按需要将离子多糖溶液加入到混合物中，然后对混合物进行乳化以形成均匀的乳状液；和最终进行冷却。
本发明的活性维生素D3洗剂可用作各种皮肤病如牛皮癣、脓疱性牛皮癣、滴状牛皮癣、红皮性牛皮癣、牛皮癣性关节炎(arthopica)、牛皮癣gravis和其它类型的牛皮癣和角化病的治疗药物。虽然剂量随疾病的严重程度等的不同而异，但优选将浓度为100-0.1微克/克洗剂的1α，24-二羟基维生素D3洗剂每天一次到数次施用到受感染部位。
因而我们提供一种含有活性维生素D3、其粘度适用于具有毛发的部位、具有令人满意的药理学活性、主药的稳定性和物理稳定性以及具有低水平的皮肤刺激性的乳状液洗剂。此外，提供这种活性维生素D3乳状液洗剂对于临床处理(setting)而言其意义极其重大。实施例虽然我们在以下通过本发明的实施例对其进行进一步的解释，但决不能说本发明受限于这些实施例。首先我们对实施例中所用的各种类型的测试方法进行解释。
叙述概要及测试目的将所进行测试内容和目的述于表1中。
表1所进行的测试内容及目的
以下为与表1有关的各种测试方法的详述。
测试方法1洗剂粘度测试方法将样品洗剂装入直径为21毫米、口径为12毫米和到螺纹处深50毫米的玻璃螺旋盖管(Maruem，No.3L)中不让气泡进入其中。测试在25℃的环境中在以下根据日本药典通用测试方法，粘度测量方法，方法2转动粘度计方法的规定条件下进行。
测试条件仅器单筒转动粘度计DV-II+(Brookfield)转子LV4转子速度60转/分测量转子转动3分钟后测量粘度。
评价标准粘度为500-1400mPa.s可视为最佳粘度(参见参考测试1)。
参考测试1采用感觉测试评价洗剂的粘度通过触摸感觉评价粘着性和施用时的容易程度，对于市售洗剂和测试洗剂则通过视觉评价其抗流失性。此外，将市售洗剂置于其销售的容器中并从中倒出，而将测试洗剂置于聚乙烯容器中。
评价标准示于表2中，而结果则示于表3中。
表2采用感觉测试的粘度评价标准
表3通过感觉测试的粘度评价
*市售产品A-D如下市售产品ANippon Glaxo，Delmovate Scalp洗剂市售产品BShionogi Pharmaceuticals，Rinderon V洗剂市售产品CTanabe Pharmaceuticals，Topsym洗剂市售产品DTaisho Pharmaceuticals，Pandel洗剂市售产品EKowa Shinyaku，Lidomex洗剂**制剂A-D示于表4中。
表4<
>*单位重量份*采用纯净水调节总重量份。
根据表2的结果，我们发现能有效到达受感染区域并能作为施用到毛发等的区域中的皮肤病外用药的安全及容易处理的最佳粘度为500-1400mPa.s。
测试方法洗剂物理稳定性测试方法2-1引力负荷测试将1克样品洗剂置于离心管并在约3750转/分下进行离心1小时后取出。观察洗剂的外观并检查是否存在油相与水相分离的现象。
评价的标准是不存在相分离及斑点。2-2热负荷测试(加热测试)将8克样品洗剂置于玻璃样品管中。将管密封然后贮存于50℃或40℃下的恒温水浴中。观察洗剂外观并测量粘度一定时间，检查在油相与水相之间是否存在分离现象以及在粘度方面的变化。
评价的标准是不存在相分离及斑点。
测试方法3洗剂1α，24-二羟基维生素D3化学稳定性测试方法将500毫克洗剂置于离心管中，加入50微升内标物(脱氢皮质甾醇100微克/毫升)和5毫升二氯甲烷，然后使样品在3000转/分下离心10分钟，同时在摇动10分钟后冷却至5℃。除去二氯甲烷底层，并将一部分注入HPLC中以确定1α，24-二羟基维生素D3的量。HPLC条件如下述。
柱Inertsil SIL 4.6-250毫米柱温40℃洗脱剂正己烷/乙醇(89/11)流速1毫升/分检测器UV 265纳米虽然评价标准是当主药的残余率不低于95％即可认为是稳定的，但考虑到测量误差(±2％)，因而残余率不低于93％即可判断为优选。
测试方法41α，24-二羟基维生素D3洗剂药理学活性测试方法采用ODC(鸟氨酸脱羧酶)活性作为细胞生长活性的标记评价1α，24-二羟基维生素D3在牛皮癣动物模型中的细胞生长抑制活性。也就是说，通过采用TPA(12-邻-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)处理无毛小鼠的皮肤以促进表皮细胞的生长，然后使用1α，24-二羟基维生素D3洗剂，并从ODC活性的角度测量细胞生长的抑制情况。更具体地说，为了加速表皮细胞的生长，首先将10nmol的TPA施用到3×3厘米2的无毛小鼠的背部。接着将50毫克测试样品(洗剂)在相同的部位处施用到剂量组的动物上(洗剂不施用到对照组的动物上)。5小时后切除施用部位处的皮肤并根据Ciba，K等人的方法(CancerRes.，441387-1391(1984)测量ODC活性。剂量组的ODC活性与对照组的ODC活性之比代表抑制率，它反过来又作为1α，24-二羟基维生素D3洗剂药理学活性的指示值。
评价标准等同于近期上市并已经临床使用的Teijin BonaphaOintment(1α，24-二羟基维生素D3软膏)。此外，等同性指述于药物生产准则的生物等效性测试(Yakugyo Jihosha Publishing)。
测试方法5在家兔中的比较渐增皮肤刺激性测试方法将0.05克实施例制剂和比较实施例制剂每天施用于日本白色雄性家兔的背部皮肤(6.25厘米2)上(闭塞使用)共计7天，然后根据Dray的评价方法评价皮肤的渐增刺激性(rubor)。
评价标准示于表5中。此外，制剂在第7天结果的分数小于1者即认为是具有低的刺激性水平。
表5在家兔中的比较渐增皮肤刺激性的评价标准<
>实施例1作为实施例1所制备的组合物示于表6中，而生产过程概况则示于图1中。
表6实施例1的组合物
制备方法介绍对上述固态油相组分(组分4-6)、液态油相组分(组分7)和非离子表面活性剂(组分8-10)进行混合并加热至75-85℃以形成一均匀的熔化物。将1α，24-二羟基维生素D3(组分1)和抗氧化剂(组分2)在溶剂(组分3)中的溶液加入到上述混合物中，然后加热以均匀溶解(溶液A)。另一方面，将防腐剂(组分11和12)、稳定剂(组分13)、保湿剂(组分14)和缓冲剂(组分16和17)在纯净水(组分18)中加热至75-85℃以获得均匀溶液(溶液B)。将离子多糖(将黄原胶用作离子多糖(组分15))溶解于纯净水中以制备离子多糖溶液(溶液C)。
将溶液A、B和C在真空乳化器(Mizuho)中混合以乳化并制备均匀的原乳状液。然后将其冷却至室温，得到白色洗剂(实施例1)。
此外，在以下的实施例和比较实施例中，示于表2中每一种组分的数字可用来代替实施例1中每一种组分的名称。此外，此处所述的各实施例和比较实施例按照上述基于实施例1的生产方法(图1)进行制备。实施例2-10和比较实施例1-10各实施例和比较实施例的概括示于表7中，而各组合物则示于表8-10中。
表7实施例2-10和比较实施例1-10概括
表8各实施例和比较实施例的组成(实施例1-3和比较实施例1-4)
*单位重量份*采用纯净水调节总重量份。
表9各实施例和比较实施例的组成(实施例1和4-6及比较实施例5-7)<
>*单位重量份*采用纯净水调节总重量份。
表10各实施例和比较实施例的组成(实施例1和7-10及比较实施例8-10)<
>*单位重量份*采用纯净水调节总重量份。
物理和化学稳定性测试实施例1-10和比较实施例1-10的洗剂的物理稳定性通过测试方法1和2进行确定，而其化学稳定性则通过测试方法3进行确
<p>表12物理和化学稳定性结果
根据表12，在为检查物理稳定性所进行的引力负荷和热负荷测试中被判断为可为人接受的洗剂是实施例1-10和比较实施例9-10。基于这些发现，由于以下三个因素高级醇的重量比、黄原胶的重量比和表面活性剂的HLB的协同效应，我们确定获得了物理上稳定的洗剂。
此外，我们也确定其中发生相分离的那些洗剂表现出相当差的1α，24-二羟基维生素D3化学稳定性，作为药物而言无法保持稳定性。
另外，我们发现比较实施例9和10在下述皮肤刺激性测试中是不合需要的。
实施例1洗剂的药理学活性测试根据测试方法4对实施例1的洗剂(虽然1α，24-二羟基维生素D3在洗剂中的含量仅为2微克/克)和Bonalpha Ointment ofTeijin(活性1α，24-二羟基维生素D3软膏，其中1α，24-二羟基维生素D3在软膏中的含量为2微克/克)所进行的药理学活性测试的结果示于表13中。
表13实施例1和软膏的ODC活性抑制率之比较
基于表13，本发明的洗剂(实施例1)在牛皮癣动物模型中所表现出来的1α，24-二羟基维生素D3药理学活性等于软膏的药理学活性。
实施例1的洗剂的皮肤刺激性测试实施例1的洗剂(虽然1α，24-二羟基维生素D3在洗剂中的含量仅为2微克/克)和比较实施例9(其中1α，24-二羟基维生素D3在洗剂中的含量为2微克/克)的洗剂根据测试方法5在家兔中所进行的比较渐增皮肤刺激性测试其结果示于图2中。
权利要求
1.一种活性维生素D3乳状液洗剂，它含有以下各种组分(a)一治疗有效量的活性维生素D3；(b)含有包含白凡士林和高级醇的固态油性组分和包含角鲨烷的液态油性组分的油相组分；(c)含有离子多糖的水相组分；和(d)非离子型表面活性剂；其中(1)所述离子多糖的浓度为0.3-1.0重量份(基于整个制剂重量计)；(2)所述高级醇的浓度为0.2-1.0重量份(基于整个制剂重量计)；和(3)所述非离子型表面活性剂的HLB不低于10。
2.如权利要求1所提出的洗剂，其中所述油相组分与所述水相组分的重量比(油相组分/水相组分)为15/85-3/97。
3.如权利要求1或2所提出的洗剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为1.8-5.2重量份(基于整个制剂重量计)。
4.如权利要求1-3中任一项所提出的洗剂，其中所述活性维生素D3是一种选自1α，24-二羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3的活性维生素D3。
5.如权利要求1-4中任一项所提出的洗剂，其中所述离子多糖为黄原胶(xanthane gum)和/或角叉胶。
6.如权利要求1-5中任一项所提出的洗剂，其中当采用Brookfield转动粘度计使用第LV4号心轴在60转/分及25℃下进行测量时其粘度为500-1400mPa.s。
7.如权利要求1-6中任一项所提出的洗剂，它是一种用于治疗皮肤疾病的制剂。
8.如权利要求7所提出的洗剂，其中所述皮肤疾病为牛皮癣或角化病。
全文摘要
本发明提供一种用于局部施用的、乳状液形式的、含有活性维生素D
文档编号A61K9/00GK1266370SQ99800635
公开日2000年9月13日 申请日期1999年3月3日 优先权日1998年3月4日
发明者望月势司, 赤祖父涉, 樱井克巳, 高梨一也, 冈村宪明, 藤井隆雄 申请人:帝人株式会社