用于刺激神经的装置和方法
【专利说明】用于刺激神经的装置和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是2013年03月15日提交的美国申请序列号N0.13/844，472的部分继续申请，美国申请序列号N0.13/844，472是2012年6月9日提交的美国申请系列N0.13/492, 855的部分继续申请，二者均由Alexandra Haessler申请,它们在此全部通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003]数以百万的女性遭受尿急、尿频、尿失禁、膀胱排空不完全和易激性膀胱的状况。有两种主要类型的尿失禁，急迫性尿失禁和应力性尿失禁，它们具有不同的生理原因和不同的治疗方案。很多女性患有混合的尿失禁，具有两种状况。
[0004]应力性尿失禁主要是变弱的韧带、骨盆底组织和阴道支持的结果，最终在腹内压增加情况下允许尿道下落打开。导致应力性尿失禁的过程主要是机械的，并且与远端阴道前壁下的支持组织相关。对于应力性尿失禁，加固骨盆底以及支持尿道和/或膀胱颈是安全且有效的治疗。
[0005]尿急、尿频、急迫性尿失禁、膀胱排空不完全和夜尿症呈现更加复杂的过程，主要是神经调节。尿急表现为很强的且通常不舒服的难以抑制的冲动无效。急迫性尿失禁定义为尿急病人中的尿液不自主漏。上述条件以及其它膀胱刺激条件可能产生于过早传输“充满”到中枢神经系统的自主膀胱神经的反常灵敏性。这些条件也可能产生于中枢神经系统中的错误神经功能，其允许膀胱在不适当时期排空。这些问题的潜在原因可能是多因素的。最终，自主神经系统沟通膀胱感觉、不适或“充满”，并且调节膀胱充盈和排空。
[0006]膀胱排空不完全或尿潴留可能产生于发信号到尿道和/或膀胱的不适当自主神经。某些医疗方法针对改变对于尿道的自主信号，从而降低了尿道的正常收缩性(tone)。其它的方法是通过激活膀胱中的自主神经受体导致膀胱收缩而增强膀胱肌肉张力。
[0007]很多刺激膀胱条件的治疗针对于改善膀胱和中枢神经系统之间发信号的神经。目标是影响传入到中枢神经系统的有关愤怒、紧急、压力或充满的信号和/或传出可引发膀胱压力上升、导致不适或泄漏的神经信号二者。自主神经传输这些信号。对于尿急、尿频、夜尿症和急迫性尿失禁的治疗是多方面的，试图影响神经发出动作、饮食、医疗和物理治疗的信号。
[0008]泌尿器急迫性尿失禁的药物治疗试图通过中断自主神经和尿路之间的信号而抑制膀胱收缩。这些药物对大部分患者不足够有效，并且也具有限制使用的显著的全身副作用。6个月的停用率超过50%，这是由于高成本、缺乏适当的效力和副作用。也有使用的禁忌征候，大部分是影响老年人口的情况，他们期望对于低尿路症状的治疗。
[0009]侵入性骨盆底物理治疗方案结合教育、生活方式和饮食变化以及骨盆底训练对某些患者可能是对尿急、尿频和急迫性尿失禁的适当有效治疗。单独训练对于控制尿急相关症状作用有多大并不清楚，因为从物理治疗获得的大部分有益效果是教育、认知行为技术、饮食和生活改变的结果。患者通常在短时期内不适应，因为治疗方案可能很贵、耗时和难以遵守时间。
[0010]大部分骨盆底训练的目标是加强骨盆底肌肉和提高神经“正常收缩性”。这些训练激活躯体神经以便导致骨盆底肌肉收缩。这主要用于应力性尿失禁的治疗。骨盆底肌肉收缩其次可通过脊髓反射弧而对膀胱影响自主神经。这些训练可阻止排尿信号或防止泄漏。他们不必防止更加普遍的膀胱过度活动症状，其发生在有时间执行收缩前，例如尿急或夜间醒来排空的自然感觉。已经显示，对于患者来说，单独的尿急而没有泄漏比单一的尿泄漏更加难以忍受。有效的治疗需要首先防止脊髓感觉到不适宜的感觉。
[0011]自主神经的神经调制变为低尿路症状的有用治疗方法，例如尿急、尿频、失禁、膀胱排空不完全、刺激性症状、膀胱排空不完全、便失禁和相关的条件。一项技术涉及在S3神经根上的植入刺激。这对于其它治疗无效的患者是成功的。
[0012]尽管在S3神经根上使用外科植入已经成功，但是治疗具有缺点。主要的缺点是该装置需要通过骶骨中孔的小电线以及在臀大肌之上的软组织内的刺激器装置的外科植入。植入通常需要两个外科手术，暴露于辐射，并且通常要求附加的外科手术以修正或去除部件。也已经报告超过25%的患者需要植入电池或导线的外科修复以处理并发症。另外，当前的外科植入通常需要对某些类型的MRI进行去除。该装置也极其昂贵。通常，患者更喜欢缺乏有效的替代治疗法，因为他们通常不认为膀胱症状是有保证的外科手术或者他们对外科植入的意见感到不适。
[0013]传统外科植入的另一个缺点是刺激发生在神经根的位置，因此S3神经根中穿行的躯体纤维也在它们分成躯体神经前受到刺激。这些神经可能导致患者感到阴门、阴道、肛门和下部极端的肌肉收缩或兴奋。可植入的植入器的再一个限制是相同的一个或偶尔两个神经根是有用的且经受所有的刺激。结果，所述神经变得很少响应，因为习惯性使导线没那么有效或无效。这一现象已经明确确定。由于这些很多的缺点，包括手术的风险、与植入相关的并发症、成本、随着时间降低有效性和与植入的S3骶神经调节器相关的躯体症状，无论其效力如何该治疗尚且没有广泛采用。
[0014]现有的非外科电刺激治疗方案包括设置在阴道中的装置，因此避免了外科植入的某些缺点。然而，这些装置常常效果差且具有它们自身的缺点。很多传统的设置在阴道中的装置引导电脉冲在下部或远侧阴道中和/或相邻于骨盆底。电信号通过阴道传送到阴道旁组织、瞄准邻近骨盆底肌肉或肌肉自身的神经。这些传统方法建议的目标通常为刺激相邻于骨盆底的神经且增强骨盆底张力。很多这些治疗方案试图治疗应力性尿失禁和/或刺激骨盆底训练。然而，膀胱充盈、空置和感觉由自主神经而不是躯体神经调节。本发明人认为，这些装置和治疗方案在治疗尿急、失禁、夜尿症、膀胱排空不完全或其它下尿路症状的有效性上常常不如植入骶神经调节器，因为它们不能充分隔离对自主神经的刺激。
[0015]用于治疗大部分刺激性尿路症状的这些阴道刺激装置的主要限制是不加选择地传送电脉冲到相邻于下部和中部阴道的躯体和某些远侧自主神经纤维。它们也常常将躯体神经列为目标，例如阴部神经及其远侧分支。躯体神经不直接控制膀胱充盈、排空或感觉。躯体神经的活化作用可能导致增强骨盆底张力、不适和与阴部神经活化相关的疼痛。这样的条件实际上可贡献于尿急、尿频和排尿功能障碍。躯体神经是相当敏感的，从而电脉冲可能感觉到，即使是很低的强度，因此限制了治疗方案的全部范围或者完全排除治疗方案。
[0016]因此，本发明人相信与现有神经调制治疗方法相关的问题在于它们要求外科植入、或者对于阴道插入装置、刺激尚未充分瞄准重要的自主神经结构而影响在下阴道中的躯体神经，从而对自主调整尿路症状提供很少有效治疗，并且导致不期望的副作用。因此，最佳的治疗应刺激自主神经，以调节尿路和中枢神经系统之间的信号，而避免骨盆底和相关躯体神经的激活。理想地，神经调制在尿路和脊髓之间的“通路”直接输送给自主神经，而避免骨盆底肌肉和神经的激活。
【发明内容】
[0017]本发明提供瞄准自主神经而最小化对于骨盆底肌肉和非目标神经的刺激的传送的装置和方法，具体而言，非目标神经为相邻于下部或中部阴道的躯体神经。本发明定位为刺激在下尿路和脊髓之间的“通路”处的自主神经丛和自主神经，而避免骨盆底肌肉和神经激活。在特定的实施方式和方法中，本发明以下腹下丛(或骨盆丛)、左和右弗兰肯豪塞氏丛(或李氏丛)和膀胱丛为目标。这些丛当然可由其它的名字命名，例如李氏丛作为弗兰肯豪塞氏丛的另一个名字，而不脱离本发明。此外，弗兰肯豪塞氏丛是左和右弗兰肯豪塞氏丛的统称。除非另有规定，弗兰肯豪塞氏丛或丛的使用意味着二者。
[0018]在本发明的一个方面中，刺激神经的装置设置在阴道的上半部分中，并且在阴道穹窿中的特定实施方式中，用于目标神经的刺激不负面影响非目标躯体神经，例如阴部神经或其分支，相邻于阴道的远侧或下半部分。减少由于刺激躯体神经引起的副作用和可能的尿路症状因此在本发明中得以避免。
[0019]本发明治疗女性的泌尿、妇产、结肠直肠和疼痛状态，通过唯一的、自持的、留置的阴道装置输送的电刺激(和其它调制)对神经进行神经调制，所述阴道装置位于阴道的穹窿中(或者女性阴道的最上部分而不是子宫颈中)，并且以特定的自主神经丛为目标，所述特定自主神经丛与穿行到或来自泌尿生殖和骨盆结构的神经相关。本发明的神经调制刺激神经丛以改变由所述神经丛传递到相关自主神经的信号。
[0020]参见图1，穿行到且来自膀胱、尿道、直肠、阴道、子宫、腹膜和其它骨盆结构的自主神经信号穿行通过下腹下丛IHP，在骨盆结构和脊髓之间传送信号。下腹下丛IHP是内脏(膀胱、妇产科、直肠)器官和中枢神经系统之间的通路。IHP是交感和副交感神经纤维二者的合并。交感纤维延伸在胸神经根(T10-L2)之间且进入上腹下丛中，然后通过左和右下腹丛LHN、RHN沿着子宫骶韧带USL朝着IHP行进。在某些情况下，交感纤维的一部分可通过子宫主韧带的下表面进入IHP。这些纤维便于膀胱存储。副交感神经从骶骨或骨盆内脏神经中的骶骨脊髓神经根(S2-4)或勃起神经朝着骨盆器官穿行，通常与骨盆神经相关。它们利于膀胱排空。交感和副交感纤维在上子宫颈的后表面和侧表面之上的IHP中接合，恰在阴道插件之上。
[0021]重要的是，阴道终止于子宫颈的最上部周围的颈周环的位置，恰在子宫颈骶韧带USL插件之下。阴道围绕子宫颈的最接近或最上部表面的隐窝称为阴道穹窿VF。骨盆底PF围绕阴道靠近阴道口的下部，成为骨盆腔的“地板”。下腹下丛IHP是网状丛，相邻于后面和侧面子宫颈，位于输尿管膀胱连接点和子宫颈骶韧带USL插件的位置，恰在后阴道穹窿附近。。下腹下丛IHP纤维还覆盖远端子宫骶韧带，并且可能位于主韧带的底部或下部，恰在USL的前面。作为参考，IHP通常在文献中称为单一结构，但是解剖研究提出这些神经中枢的主要集中分布在两侧，如上所述。为了该描述和应用的目的，这里所用的IHP是指IHP和子宫颈周围或最接近阴道的外表的任何横向延伸。
[0022]自主神经纤维从子宫颈周围的IHP穿行到膀胱丛，与自主纤维通讯以支配膀胱。某些自主纤维从IHP穿行到子宫颈的后侧外表至右和左弗兰肯豪塞氏丛FP(也称为李氏丛或子宫阴道丛)。弗兰肯豪塞氏或李氏丛向上传送某些神经以支配子宫，并且某些次级神经支配阴道、子宫颈、尿道和阴蒂。这些从的二者在控制尿路功能方面是重要的。自主纤维穿行在IHP和中直肠丛之间以支配远侧直肠。
[0023]子宫颈的外壳切除可能导致下腹神经、IHP、弗兰肯豪塞氏丛和/或膀胱丛的伤害。这些结构常常术后很好地治愈且恢复功能。然而，它们可能持续长期的伤害，并且表现出慢性地功能改变，导致慢性尿路状况和其它形式的骨盆器官机能不全。
[0024]如上所述，自主神经和躯体神经具有不同的功能。自主神经控制内脏、内部器官的功能以及某些类型的疼痛。膀胱和尿道受自主神经的支配。躯体神经调节肌肉的活力、身体运动和躯体感觉。阴部神经PN及其远端分支调节骨盆底功能和某些远侧阴道、尿道、肛门和生殖的感觉。神经类型也具有不同的分布。例如，穿行到或来自骨盆器官的自主神经通过近侧和中间的路径进入，恰在后阴道的顶部之上，在骨盆腔的中心。躯体神经从下侧的路径穿行到骨盆底。现有技术的装置设置在阴道中的问题在于它们刺激、通常故意地刺激相邻于骨盆底的躯体神经，例如阴部神经及其分支。
[0025]自主神经用于发出脏器或腹膜疼痛的信号，例如，由子宫内膜异位、痛经、间质性膀胱炎、肠易激综合征、粘连或其它状况引起。自主神经还影响内脏如何响应躯体痛，并且可能是躯体分布中牵涉性痛的源头。自主感觉可通过自主(或内脏)感觉纤维传输，不必是交感或副交感纤维。
[0026]在一个实施方式中，本发明是留置的、可拆卸的、可编程的、刺激装置，设置在阴道的穹窿中，因此优选以骨盆器官的自主神经丛和下腹神经的远侧方面为目标。所述装置输送电刺激(且支持其它的治疗，例如磁场、药物或超声波的应用)骨盆器官和中枢神经系统之间的自主路径的丛和相关神经，主要在左和右腹下神经、下腹下丛、左和右弗兰肯豪塞氏丛、膀胱丛以及可能的中直肠丛。这些丛和远侧下腹丛的刺激改变了由这些丛和神经传送到它们相关输出和输入神经纤维的信号。
[0027]在该位置，神经调制信号比其分布为远离这些丛更加有效，例如现有的装置在阴道中刺激且位于其下部。采用更加远离刺激的装置，在刺激位置之上引起的某些异常神经信号可能传播在例如尿路和刺激位置之上的丛或下腹神经之间。相同的限制也可能阻碍现有装置在治疗妇产科、结肠直肠和疼痛状态的效果。另一方面，本发明的装置设置在阴道穹窿或者阴道的最上部，因此优化了对自主神经和丛的刺激以控制骨盆器官包括膀胱的感觉和功能。
[0028]在优选实施方式中，具有电极或数个电极的环状装置位于穹窿中，相邻于围绕子宫颈的丛。所述装置也可以以左和右腹下神经(其沿着子宫骶韧带穿行到或来自于IHP)和IHP之间的交界为目标。本发明的优点是定位装置在穹窿中允许用单一装置同时接近集丛(膀胱丛、下腹下丛和弗兰肯豪塞氏丛)以及下腹丛。
[0029]所述装置还可具有双侧成对电极:右前面和左前面、右前侧和左前侧、右后侧和左后侧以及右后引线和左后引线。任何单独电极或电极组可编程为与任何其它电极一起工作或单独工作，如下面的进一步详细描述。两侧对称允许较大的使用灵活性。每个患者具有各自的自主神经和神经丛的分布，并且某些可具有显性侧。右侧和左侧之间的选择对于任何给定的患者也可能是重要以减小习惯性。对每个患者可制定刺激的方式。
[0030]装置的位置对于刺激骨盆中目标自主神经丛的独特能力来说是本质上的。例如，后电极相邻于IHP，后侧电极相邻于左和右弗兰肯豪塞氏丛，前电极相邻于膀胱丛，并且前侧电极相邻于达到且离开膀胱丛的纤维。前侧电极和后侧电极可最终设置为分别相邻于膀胱丛或IHP，取决于各患者的神经和从的正态变异分布。如上所述，某些IHP或下腹神经纤维可沿着主韧带的下表面穿行，恰好在USL的前面。后面或后侧的成套电极可刺激IHP中的自主纤维或者离开或达到IHP的神经纤维，其影响与中直肠丛和/或自主直肠神经的通讯。它们也可在它们沿着子宫骶韧带USL的远端达到和离开IHP时影响左和右下腹丛发出信号。
[0031]有很多实施方式优化到达目标结构和/或与组织接触信号的方向。例如，在一个实施方式中，环具有向外展开和/或弯曲的外缘以增加电极与阴道壁和相邻神经的接触。另一个实施方式可具有从环延伸的凸起突出以保持位置和/或更加有效地直流电流到目标神经或神经丛。所述装置也可具有标志物或位置特征以便相对于中线保持适当的方位。也可有适合于优化电信号通过阴道壁传输的特征。
[0032]通过定向信号到围颈丛和神经，刺激定向到自主神经而最小化和可能消除躯体神经和骨盆底肌肉的刺激。这是本发明与现有装置的本质区别。因为所述装置位于某些女性的穹窿中阴道顶部的最上部分，所以很接近躯体感觉神经分布。这将允许患者佩戴该装置而没有知觉，从而使得连续的治疗方案变得可能。这样的连续治疗方案对于位于阴道下部的传统装置是困难的。使用的方便、隐蔽和舒服可能提高了适应性，并且因此提高了采用本发明的装置和方法的治疗成功性。
[0033]所描述的装置能够单侧地、双侧地、前面地、后面地和/或侧面地作为单一装置工作，其容易设置和去除。采用本发明的装置，刺激位置也可改变或旋转。例如，刺激方式可在IHP的外表或膀胱丛向右然后向左之间交替，或者右和左弗兰肯豪塞氏丛，或者右和左腹下神经和IHP之间的交汇处或交界。所述特征允许提高治疗方案的灵活性，使某些丛或神经休息而刺激其它的。
[0034]本发明的装置也可以瞄准更多的穿行至或来自于骨盆的自主信号。这可使其在治疗全局病态问题上更加有效，例如慢性骨盆痛。例如，具有严重骨盆痛的患者可能需要连续的周围刺激，而具有膀胱过度活动的患者可能仅需要以单一丛的治疗为目标。
[0035]这样，本发明的装置允许患者接受个性化的治疗方案。在最初的设置后，每个患者的症状可根据治疗方案和任何副作用进行监测。进程可基于对治疗方案的响应而客制化。所述装置可编程，并且患者能根据其希望调整其方式。电极的众多且偏侧允许各种的刺激时机。
[0036]例如，膀胱过度活动患者可很好地用相邻于IHP的电极每天刺激30分钟。对IHP发信号具有副作用，即便秘的患者可优选采用前面靠近膀胱丛的引线。如果患者在长时间使用后具有钝化响应，一个好的选择是可仅刺激右前引线一个星期，然后休息响应的神经，而在接下来的星期刺激膀胱丛的向左神经。间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征患者可能适合于刺激膀胱丛以及弗兰肯豪塞氏丛的一个或二者，同时治疗膀胱痛和尿急二者。
[0037]具有脊髓创伤的患者最好连续刺激IHP以控制高水平的异常信号。这可提供大小便失禁的治疗。另一个患者可能适合于活化弗兰肯豪塞氏以治疗障碍性尿潴留。
[0038]遭受痛经(月经疼痛)的女性可能仅需要后侧引线激活，以便刺激弗兰肯豪塞氏丛且避免抑制信号到直肠或膀胱以及来自直肠或膀胱。她可能一个月利用该装置五天。一个具有慢性骨盆痛的患者可能需要连续的周围刺激。另一个患者可能仅需要以一侧丛为目标的治疗，允许直肠和膀胱信号起相对侧上正常起作用。一个治疗目标是找到治疗每个患者所需的最小信号量。<