用于治疗的抗体量也必需留意，特别是在慢性疾病或遗传疾病等中，给药量成为重 要课题。例如，作为人抗IL-6R抗体的Actemra(注册商标）（托珠单抗，tocilizumab)在 治疗中的用量为8mg/lkg体重，以1?4周的间隔进行给药；作为人源化抗补体C5抗体的 Soliris (注册商标）（艾库组单抗，eculizumab)在治疗中的用量为成人每人每次600? 900mg，每2周?4周进行给药。这些抗体是从众多抗体中选择开发的优秀抗体，作为用量 在目前使用的抗体药物中属于多的。因此，在今后开发的抗体药物中，也需要与其同等以下 的用量下的效果。而且，在AD等痴呆症中作为治疗对象的脏器是脑，但在进行静脉内或皮 下给药等全身给药时，据报道由于血脑屏障的存在，抗体从血液到脑中的转移率低，因此与 以其他脏器的疾病为对象时相比，用于治疗痴呆症的抗体难以期待药理效果，存在着大的 课题。
[0009] 在人的痴呆症中，主要症状是记忆障碍和认知功能障碍，特别是认知功能是根据 记忆来发挥判断、交流、行为功能的，因此是重要的功能，所以作为痴呆症的症状占据重要 位置。另一方面，关于运动功能，虽然该功能是在连锁于17号染色体的伴帕金森式综合征 的额颞型痴呆症（FTDP-17)或末期阿尔茨海默病中确认到的症状，但未必是在痴呆症中显 示的主要症状。因此，在考虑痴呆症的治疗时，改善认知功能成为主要课题。但是，在目前 状况下，为了解决这样的课题，尚未显示出可以使用必要的由Tau蛋白病引起的认知功能 障碍的适当的动物模型取得显示出优异的认知功能改善效果的痴呆症治疗药或预防药的 方法，另外，对痴呆症显示出特异性的优异效果的痴呆症治疗药或预防药并不存在。
[0010] 因此，根据如上所述的状况，要求开发特别是对认知功能的改善具有强力效果的 治疗药或预防药。
[0011] 现有技术文献 专利文献 专利文献I :US8012936 ; 专利文献 2 :W02010/142423 ; 专利文献 3 :W02010/144711 ; 非专利文献 非专利文献1 :岸本年史、高桥茂树编，STEP Series精神科第2版，第103?104 页，海马书房，2008年； 非专利文献2:浅田隆，增刊医学的进展"痴呆症"，第5?10页，医齿药出版，2011 年； 非专利文献 3 :Alistair Burns, John O'Brien 和 David Ames 编，Dementia?第 3 版，第408?464页，2005年； 非专利文献4 :新井哲明，神经内科，72卷特别增刊号（Suppl. 6)，第46?51页， 2010 年； 非专利文献5 :Wendy Noble等人，Expert Opin. Drug Discov.，6卷8号，第 797? 810 页，2011 年； 非专利文献 6 :Miguel Diaz-Hernandes 等人，Journal of Biological Chemistry, 285 卷，第 32539-32548 页，2010 年； 非专利文献 7 :Venessa Plouffe 等人，PLoSONE, 7 卷，第 36873 页，2012 年； 非专利文献 8 :Alistair Burns, John O'Brien 和 David Ames 编，Dementia?第 3 版，第459页，2005年。
【发明内容】
[0012] 发明所要解决的课题 本发明的目的在于着眼于Tau蛋白病中的tau磷酸化，提供痴呆症治疗药或预防药。
[0013] 另外，本发明的目的还在于提供：含有与相当于Ser413周围的氨基酸残基被磷酸 化的tau特异性地进行抗原抗体反应的抗体、或具有Ser413周围的氨基酸序列且至少一个 氨基酸残基被磷酸化的肽作为有效成分的痴呆症治疗药或预防药。
[0014] 而且，本发明的目的还在于提供具有高的认知功能改善效果的单克隆抗体，而且 本发明还根据该单克隆抗体的结构分析提供人源化抗体等更适合痴呆症治疗的抗体的制 作方法。
[0015] 用于解决课题的手段 本发明如下所示。需要说明的是，本发明中的tau蛋白不仅包含4R2N，还包含全部的 6种同工型。另外，本发明中的氨基酸残基的位置方便地根据SEQ ID NO: 1所示的氨基酸 残基来特定，例如，表述为相当于SEQ ID NO: 1的Ser413的氨基酸残基时，意思是指SEQ ID NO: 1(4R2N)的第 413 位的丝氨酸、作为 SEQ ID NO: 2 (4R1N)的第 384 位、SEQ ID NO: 3 (4R0N)的第 355 位、SEQ ID NO: 4 (3R2N)的第 382 位、SEQ ID NO: 5 (3R1N)的第 353 位、 或SEQ ID NO: 6 (3R0N)的第324位的氨基酸残基的丝氨酸。
[0016] (1)痴呆症治疗药或预防药，其中含有与相当于SEQ ID NO: 1所示的tau蛋白的 410位?421位的至少一个氨基酸残基接受了磷酸化而获得的tau蛋白进行抗原抗体反应 的抗体作为有效成分。
[0017] (2) (1)所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是与痴呆症的特征性的接受 了磷酸化的tau蛋白进行抗原抗体反应的抗体。
[0018] (3) (1)或⑵所述的痴呆症治疗药或预防药，其特征在于：该抗体与选自 Ser412、Ser413、Thr414和Ser416的1个以上的位点被磷酸化的tau蛋白进行抗原抗体反 应。
[0019] (4) (1)?（3)中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是在与tau 蛋白的结合中与包含由SEQ ID NO: 20所记载的氨基酸构成的VH和由SEQ ID NO: 26所 记载的氨基酸序列构成的VL的抗体进行结合竞争的抗体。
[0020] (5) (1)?⑶中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是包含由 SEQ ID NO: 20所记载的氨基酸构成的VH和由SEQ ID NO: 26所记载的氨基酸序列构成的 VL的抗体。
[0021] (6) (1)?⑷中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是与相当于 Ser413的位点的氨基酸残基被磷酸化了的tau蛋白进行抗原抗体反应的抗体。
[0022] (7) (1)?￠)中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是具有SEQ ID NO: 7?13所表示的H链⑶R序列、SEQ ID NO: 7?13的至少一个所表示的H链⑶R 序列、或与SEQ ID NO: 7?13所表示的H链⑶R序列中的至少一个具有85%以上的同源性 的H链CDR序列；和/或SEQ ID NO: 14?17所表示的L链CDR序列、SEQ ID NO: 14? 17的至少一个所表示的L链⑶R序列、或与SEQ ID NO: 14?17所表示的L链⑶R序列中 的至少一个具有85%以上的同源性的L链⑶R序列的抗体。
[0023] (8) (1)?（7)中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是具有SEQ ID NO: 18?24的任一个所表示的H链可变区、或与SEQ ID NO: 18?24中的任一个具有 85%以上的同源性的序列的H链可变区；和/或SEQ ID NO: 25?30的任一个所表示的L 链可变区、或与SEQ ID NO: 25?30中的任一个具有85%以上的同源性的序列的L链可变 区的抗体。
[0024] (9) (1)?⑶中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体为人源化抗 体或嵌合抗体。
[0025] (10)痴呆症治疗药或预防药，其中含有肽作为有效成分，所述肽是包含由相当于 SEQ ID NO: 1的氨基酸编号410?421的氨基酸残基构成的氨基酸序列中的至少连续的8 个氨基酸序列的肽，且该肽中所含的至少一个氨基酸残基被磷酸化。
[0026] (11) (10)所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该肽所包含的磷酸化的氨基酸残 基中的至少一个是相当于SEQ ID NO: 1的Ser412、Ser413、Thr414或Ser416的氨基酸残 基的肤。
[0027] (12) (10)或（11)所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该肽所包含的磷酸化的 氨基酸残基是至少相当于SEQ ID NO: 1的Ser413的氨基酸残基。
[0028] (13) (1)?（12)中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，痴呆症为Tau蛋 白病。
[0029] (14) (13)所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，Tau蛋白病为阿尔茨海默病、皮 质基底核变性病、进行性核上性麻痹、皮克病、嗜银颗粒性痴呆症（嗜银性颗粒病）、痴呆症 患者多系统tau蛋白病（MSTD)、连锁于17号染色体的伴帕金森式综合征的额颞型痴呆症 (FTDP-17)、神经原纤维变化型痴呆症、伴有钙质沉积的弥漫性神经原纤维变化病（DNTC)、 伴有球状神经胶质封入体的白质Tau蛋白病（WMT-GGI)、或伴有tau阳性封入体的额颞叶变 性病（FTLD-ta