u)。
[0030] (15)单克隆抗体，该单克隆抗体与肽进行抗原抗体反应，所述肽是具有由SEQ ID NO: 1的氨基酸编号410?421构成的氨基酸序列中的至少连续的8个氨基酸序列的肽，且 该肽所包含的相当于SEQ ID NO: 1的Ser413的氨基酸残基被磷酸化。
[0031] (16)抗体，该抗体是针对磷酸化的tau蛋白的抗体，在该抗体与包含由SEQ ID NO: 20所记载的氨基酸构成的VH和由SEQ ID NO: 26所记载的氨基酸序列构成的VL的抗 体之间与抗原的结合是竞争性的。
[0032] (17)抗体，该抗体是针对磷酸化的tau蛋白的抗体，该抗体包含由SEQ ID NO: 20 所记载的氨基酸构成的VH和由SEQ ID NO: 26所记载的氨基酸序列构成的VL。
[0033] (18)单克隆抗体，该单克隆抗体具有H链和/或L链，所述H链在CDR序列中具 有SEQ ID NO: 7?13所表示的H链⑶R序列、SEQ ID NO: 7?13的至少一个所表示的H 链⑶R序列、或与SEQ ID NO: 7?13所表示的H链⑶R序列的至少一个具有85%以上的 同源性的序列，所述L链在⑶R序列中具有SEQ ID NO: 14?17所表示的L链⑶R序列、 SEQ ID NO: 14?17的至少一个所表示的L链⑶R序列、或与SEQ ID NO: 14?17所表示 的L链⑶R序列的至少一个具有85%以上的同源性的序列。
[0034] (19)单克隆抗体，该单克隆抗体具有SEQ ID NO: 18?24的任一个所表示的H 链可变区、或与SEQ ID NO: 18?24中的任一个具有85%以上的同源性的H链可变区和/ 或SEQ ID NO: 25?30的任一个所表示的L链可变区、或与SEQ ID NO: 25?30的任一 个具有85%以上的同源性的L链可变区。
[0035] (20) (15)?（19)中任一项所述的单克隆抗体，其中，抗体为人源化抗体或嵌合 抗体。
[0036] (21)肽，该肽包含在由相当于SEQ ID NO: 1的氨基酸编号410?421的氨基酸 残基构成的氨基酸序列中的至少连续的8个氨基酸序列，且该肽所包含的至少一个氨基酸 残基被磷酸化。
[0037] (22) (21)所述的肽，其特征在于：相当于SEQ ID NO: 1的Ser412、Ser413、 Thr414和Ser416的氨基酸的氨基酸残基的至少一个被磷酸化。
[0038] (23) (21)或（22)所述的肽，其中，磷酸化的氨基酸残基是相当于SEQ ID NO: 1 的Ser413的氨基酸残基。
[0039] 发明效果 本发明通过含有与相当于SEQ ID NO: 1的Ser413的氨基酸残基周围被磷酸化的tau 特异性地进行抗原抗体反应的抗体、或具有SEQ ID NO: 1的Ser413周围的氨基酸序列且 至少一个氨基酸残基被磷酸化的肽作为有效成分，可以提供痴呆症治疗药或预防药。
[0040] 另外，本发明还提供具有高的认知功能改善效果的单克隆抗体，而且还根据该单 克隆抗体的结构分析提供人源化抗体等更适合痴呆症治疗的抗体的制作方法。
【附图说明】
[0041] 图1是显示利用ClustalW排列人tau蛋白同工型的前一半氨基酸序列而得到的 结果的图。
[0042] 图2是显示利用ClustalW排列人tau蛋白同工型的后一半氨基酸序列而得到的 结果的图。
[0043] 图3是显示抗pSer413肽的兔多克隆抗体的特异性的图。
[0044] 图4是显示给予了 pSer413识别兔多克隆抗体的模型小鼠的Trial试验结果的 图。
[0045] 图5是显示给予了 pSer413识别兔多克隆抗体的模型小鼠的探测（Probe)试验结 果的图。
[0046] 图6是显示给予了 pSer413识别兔多克隆抗体的模型小鼠的旷场（Open Field) 试验结果的折线图。
[0047] 图7是显示给予了 pSer413识别兔多克隆抗体的模型小鼠的旷场试验结果的柱形 图。
[0048] 图8是显示给予了 pSer413识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的Trial试验结果的 图（Tal505)。
[0049] 图9是显示给予了 pSer413识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的探测试验结果的图 (Tal505)。
[0050] 图10是显示给予了 pSer413识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的旷场试验结果的 折线图（Tal505)。
[0051] 图11是显示给予了 pSer413识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的旷场试验结果的 柱形图（Tal505)。
[0052] 图12是显示给予了 pSer396识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的Trial试验结果 的图（Ta9)。
[0053] 图13是显示给予了 pSer396识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的探测试验结果的 图（Ta9)。
[0054] 图14是显示给予了 pSer396识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的旷场试验结果的 折线图（Ta9)。
[0055] 图15是显示给予了 pSer396识别小鼠单克隆抗体的模型小鼠的旷场试验结果的 柱形图（Ta9)。
[0056] 图16是显示给予了 Tal505抗体的模型小鼠的海马突触素量的图。
[0057] 图17是表不tau基因所含的基因片段的图。
[0058] 图18是显示给予了 Tal505抗体的记忆学习障碍小鼠（Tau-Tg)的水迷宫Trial 试验结果的图。
[0059] 图19是显示给予了 Tal505抗体的记忆学习障碍小鼠（Tau-Tg)的水迷宫探测试 验结果的图。
[0060] 图20是显示给予了 Ta9抗体的记忆学习障碍小鼠（Tau-Tg)的水迷宫Trial试验 结果的图。
[0061] 图21是显示给予了 Ta9抗体的记忆学习障碍小鼠（Tau-Tg)的水迷宫探测试验结 果的图。
[0062] 图22是显示给予了对照IgGQmg/只）或Tal505抗体（lmg/只）的记忆学习障 碍小鼠（Tau-Tg)的、用Tal505抗体进行的海马CA3区和CA23区的免疫组织染色的照片。 [0063] 图23是显示给予了对照IgGdmg/只）的记忆学习损伤小鼠（Tau-Tg)的、用 Tal505抗体进行的副海马回区的免疫组织染色的照片。
[0064] 图24是显示给予了 Tal505抗体（lmg/只）的记忆学习损伤小鼠（Tau-Tg)的、用 Tal505抗体进行的副海马回区的免疫组织染色的照片。
[0065] 图25是显示给予了对照IgGQmg/只）或Tal505抗体（lmg/只）的记忆学习障 碍小鼠（Tau-Tg)的、用AT8进行的海马CA3区和CA23区的免疫组织染色的照片。
[0066] 图26是显示给予了对照抗体（lmg/只）的记忆学习损伤小鼠（Tau-Tg)的、用AT8 进行了副海马回区的免疫组织染色的照片。
[0067] 图27是显示给予了 Tal505 (lmg/只）的记忆学习损伤小鼠（Tau-Tg)的、用AT8 进行的副海马回区的免疫组织染色的照片。
[0068] 图28是显示给予了 Tal505 (lmg/只）的记忆学习损伤小鼠（Tau-Tg)的、TBS可 溶性脑馏分中的G2、AT8、PHFl和Tal505的反应性Tau量的图。
[0069] 图29是显示给予了 Tal505(lmg/只）的记忆学习损伤小鼠（Tau-Tg)的、肌氨酰 可溶性脑馏分中的G2、AT8、PHFl和Tal505的反应性Tau量的图。
【具体实施方式】
[0070] 本发明人在制作与AD中作为特异性磷酸化位点的相当于SEQ ID NO: 1的Ser413 的氨基酸残基被磷酸化的tau特异性地进行抗原抗体反应的抗体，并将其给予随着成熟而 出现认知功能障碍的tg小鼠时，发现认知功能可以恢复至与对象组几乎相同的程度。另 一方面，以相同浓度使用对同等的抗原具有比本发明的抗体强的亲和性的、针对相当于SEQ ID NO: 1的Ser396的氨基酸残基被磷酸化的tau的抗体进行比较时，没有发现充分的认知 功能的改善。相当于SEQ ID NO: 1的Ser413的氨基酸残基周围部分是在tau的结构与功 能的关系中特别没有信息的区，与该部分进行特异性抗原抗体反应的抗体具有这样的强认 知功能改善效果，这是完全出乎意料的结果。因此，至今未被关注的该相当于SEQ ID NO: 1 的Ser413的氨基酸残基的周围部位在Tau蛋白病中是认知功能障碍发病的重要部位，这通 过本发明第一次得到阐明，从而完成了本发明。
[0071] [抗磷酸化tau抗体] 本发明中的tau(蛋白）除了包括SEQ ID NO: 1?6所示的人tau蛋白，还包括它们的 基因突变体。如上述【背景技术】所示，在作为与痴呆