症有关的家族性神经变性疾病的FTDP-17 中，已知有40处以上的突变，但突变位点并不限于此。另外，突变数目为相对于SEQ ID NO: 1?6有1?50处、优选1?30处、更优选1?10处氨基酸突变的tau也作为本发明中的 tau来对待。而且，还包括相对于SEQ ID NO: 1所示的人tau蛋白按照BLAST法（NCBI的 PBLAST的缺省条件）显示出80%以上的同源性（Identities)的蛋白及其同工型。这样的 tau包括黑猩猩、恒河猴、马、猪、狗、小鼠、兔、大鼠等除人以外的种中的tau，为了改善这样 的动物认知功能，还可以制作以这种tau为靶的治疗药或预防药。
[0072] 另外，本发明中的氨基酸编号、即氨基酸残基的位置方便地根据SEQ ID NO: 1所 示的编号来特定。因此，例如表述为相当于SEQ ID NO: 1的Ser413的氨基酸残基时，是 指作为 SEQ ID NO: 1(4R2N)的第 413 位、SEQ ID NO: 2 (4R1N)的第 384 位、SEQ ID NO: 3 (4R0N)的第 355 位、SEQ ID NO: 4 (3R2N)的第 382 位、SEQ ID NO: 5 (3R1N)的第 353 位、 或SEQ ID NO: 6 (3R0N)的第324位的氨基酸残基的丝氨酸。表1显示在各同工型中彼此 位于相同位置的氨基酸残基的位置。需要说明的是，表1中虽然显示相当于SEQ ID NO: 1 的410?421的各同工型中的氨基酸残基的位置，但关于位于除此以外的位置上的氨基酸 残基彼此的位置关系，例如根据图1和图2可以容易地理解。
[0073] [表 1]
【主权项】
1. 痴呆症治疗药或预防药，其中含有与存在于SEQIDNO: 1所示的tau蛋白的410 位?421位的至少一个氨基酸残基接受了磷酸化的tau蛋白进行抗原抗体反应的抗体作为 有效成分。
2. 权利要求1所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是与痴呆症的特征性的接 受了磷酸化的tau蛋白进行抗原抗体反应的抗体。
3. 权利要求1或2所述的痴呆症治疗药或预防药，其特征在于：该抗体与选自 Ser412、Ser413、Thr414和Ser416的1个以上的位点被磷酸化的tau蛋白进行抗原抗体反 应。
4. 权利要求1?3中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是在与tau蛋白的结合中与包含由SEQIDNO: 20所记载的氨基酸构成的VH和由SEQIDNO: 26所 记载的氨基酸序列构成的VL的抗体进行结合竞争的抗体。
5. 权利要求1?3中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是包含由SEQ IDNO: 20所记载的氨基酸构成的VH和由SEQIDNO: 26所记载的氨基酸序列构成的VL 的抗体。
6. 权利要求1?4中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是与Ser413 的位点被磷酸化的tau蛋白进行抗原抗体反应的抗体。
7. 权利要求1?6中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是具有SEQ IDNO: 7?13所表示的H链⑶R序列、SEQIDNO: 7?13的至少一个所表示的H链⑶R 序列、或与SEQIDNO: 7?13所表示的H链⑶R序列中的至少一个具有85%以上的同源性 的H链CDR序列；和/或SEQIDNO: 14?17所表示的L链CDR序列、SEQIDNO: 14? 17的至少一个所表示的L链⑶R序列、或与SEQIDNO: 14?17所表示的L链⑶R序列中 的至少一个具有85%以上的同源性的L链⑶R序列的抗体。
8. 权利要求1?7中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体是具有SEQ IDNO: 18?24的任一个所表示的H链可变区、或与SEQIDNO: 18?24中的任一个具有 85%以上的同源性的序列的H链可变区；和/或SEQIDNO: 25?30的任一个所表示的L 链可变区、或与SEQIDNO: 25?30中的任一个具有85%以上的同源性的序列的L链可变 区的抗体。
9. 权利要求1?8中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该抗体为人源化抗 体或嵌合抗体。
10. 痴呆症治疗药或预防药，其中含有肽作为有效成分，所述肽是包含由SEQIDNO: 1的氨基酸编号410?421构成的氨基酸序列中的至少连续的8个氨基酸序列的肽，且该肽 所包含的至少一个氨基酸残基被磷酸化。
11. 权利要求10所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该肽所包含的磷酸化的氨基酸 残基中的至少一个是相当于SEQIDNO: 1的Ser412、Ser413、Thr414或Ser416的氨基酸 残基的肤。
12. 权利要求10或11所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，该肽所包含的磷酸化的氨 基酸残基至少是相当于SEQIDNO: 1的Ser413的氨基酸残基。
13. 权利要求1?12中任一项所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，痴呆症为Tau蛋 白病。
14. 权利要求13所述的痴呆症治疗药或预防药，其中，Tau蛋白病为阿尔茨海默病、 皮质基底核变性病、进行性核上性麻痹、皮克病、嗜银颗粒性痴呆症即嗜银性颗粒病、痴呆 症患者多系统tau蛋白病MSTD、连锁于17号染色体的伴帕金森式综合征的额颞型痴呆症 FTDP-17、神经原纤维变化型痴呆症、伴有钙质沉积的弥漫性神经原纤维变化病DNTC、伴有 球状神经胶质封入体的白质Tau蛋白病WMT-GGI、或伴有tau阳性封入体的额颞叶变性病 FTLD-tau。
15. 单克隆抗体，该单克隆抗体与肽进行抗原抗体反应，所述肽是具有由SEQIDNO: 1的氨基酸编号410?421构成的氨基酸序列中的至少连续的8个氨基酸序列的肽，且该肽 所包含的相当于SEQIDNO: 1的Ser413的氨基酸残基被磷酸化。
16. 抗体，该抗体是针对磷酸化的tau蛋白的抗体，在该抗体与包含由SEQIDNO: 20 所记载的氨基酸构成的VH和由SEQIDNO: 26所记载的氨基酸序列构成的VL的抗体之间 与抗原的结合是竞争性的。
17. 抗体，该抗体是针对磷酸化的tau蛋白的抗体，该抗体包含由SEQIDNO: 20所记 载的氨基酸构成的VH和由SEQIDNO: 26所记载的氨基酸序列构成的VL。
18.单克隆抗体，该单克隆抗体具有H链和/或L链，所述H链在其CDR序列中具有 SEQ IDNO: 7?13所表示的H链⑶R序列、SEQ IDNO: 7?13的至少一个所表示的H链 ⑶R序列、或与SEQ IDNO: 7?13所表示的H链⑶R序列的至少一个具有85%以上的同源 性的序列，所述L链在其⑶R序列中具有SEQ IDNO: 14?17所表示的L链⑶R序列、SEQ IDNO: 14?17的至少一个所表示的L链⑶R序列、或与SEQ IDNO: 14?17所表示的L 链⑶R序列的至少一个具有85%以上的同源性的序列。
19.单克隆抗体，该单克隆抗体具有SEQ IDNO: 18?24的任一个所表示的H链可变 区、或与SEQ IDNO: 18?24中的任一个具有85%以上的同源性的H链可变区；和/或SEQ IDNO: 25?30的任一个所表示的L链可变区、或与SEQ IDNO: 25?30的任一个具有 85%以上的同源性的L链可变区。
20. 权利要求15?19中任一项所述的单克隆抗体，其中，抗体为人源化抗体或嵌合抗 体。
21. 肽，该肽包含在由SEQIDNO: 1的氨基酸编号410?421构成的氨基酸序列中的 至少连续的8个氨基酸序列，且该肽所包含的至少一个氨基酸残基被磷酸化。
22. 权利要求21所述的肽，其特征在于：相当于SEQIDNO: 1的Ser412、Ser413、 Thr414和Ser416的氨基酸的氨基酸残基中的至少一个被磷酸化。
23. 权利要求21或22所述的肽，其中，磷酸化的氨基酸残基是相当于SEQIDNO: 1 的Ser413的氨基酸残基。
【专利摘要】本发明可以提供新的痴呆症治疗药或预防药。本发明提供含有与SEQ ID NO: 1的Ser413周围被磷酸化的tau蛋白特异性地进行抗原抗体反应的抗体或Ser413周围被磷酸化的肽作为有效成分的痴呆症治疗药或预防药等。
【IPC分类】A61P25-28, C07K16-18, A61K39-395, C12N15-02, C12P21-08, C07K16-46
【公开号】CN104602708
【申请号】CN201380040658
【发明人】森启, 富山贵美, 松本洋一, 江口广志, 九里裕一
【申请人】公立大学法人大阪市立大学, 帝人制药株式会社
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年5月30日
【公告号】CA2875205A1, EP2857039A1, EP2857039A4, US20150183854, WO2013180238A1