干粉吸入器和用于药物输送的系统的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是基于申请号为200980000440. 4,申请日为2009年6月12日，申请人为曼 金德公司，题为"干粉吸入器和用于药物输送的系统"的发明提出的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉引用
[0003] 本申请主张在35U.S.C. § 119(e)下于2009年3月4日提交的美国临时专利申请 序列号61/157, 506和于2008年6月13日提交的美国临时专利申请序列号61/061，551的 优先权，这些申请的每个的内容通过引用而全部结合于此。
技术领域
[0004] 本发明涉及干粉吸入器、用于干粉吸入器的筒以及用于将药物快速输送到肺部气 管的系统，它们包括用于吸入器的干粉药物配方，该干粉药物配方包括用于治疗诸如糖尿 病和肥胖的疾病的活性剂。具体地，该系统可以包括具有或者不具有单位剂量筒的干粉吸 入器，以及药物输送配方，该配方包括例如二酮哌嗪和诸如肽和蛋白质的活性剂（包括胰 岛素和胰高血糖素样肽1)。
[0005] 在对附加或者可选地的细节、特征和/或者技术背景的教导适合的情况下，在此 说明书中引用的所有参考文献及其它们的参考文献通过引用而全部结合于此。
【背景技术】
[0006] 用于将活性成分引入循环系统的疾病治疗的药物输送系统众多，并包括口腔、皮 肤、吸入、皮下和静脉管理。通过吸入输送的药物通常使用相对于大气压的正压和推进剂 来输送。这样的药物输送系统输送成悬浮微粒、成雾状或者成蒸气的药物。近年来，已经 用干粉吸入器实现了药物输送到肺部组织。干粉吸入器能通过呼吸启动或者由呼吸提供动 力，并能通过将载体中的药物颗粒转换成卷带到气流中并被病人吸入的细微干粉而输送药 物。使用干粉吸入器输送药物不再仅仅用于治疗肺部疾病，特定的药物可以用来治疗许多 症状，包括糖尿病和肥胖。
[0007] 干粉吸入器用于将药物输送到肺部，并包括粉末配方的剂量系统，该粉末配方以 散装供应或者量化成存储在单位剂量室（诸如硬凝胶胶囊或者水泡眼包装）中的各个剂 量。散装容器配备有由病人操作的测量系统，以紧接在吸入之前将单个剂量与粉末分离开。 剂量的再现性要求药物配方均匀，并且剂量能以恒定和可再现的结果输送到病人。因而，当 病人正在服用他/她的剂量时，在吸气操作过程中，剂量系统理想地工作以完全将所有配 方有效地排出。然而，只要能实现可再现的剂量，可不要求完全排出。在此方面粉末配方的 流动特性和长期物理和机械稳定性对于散装容器而言比对于单个单位剂量室更关键。对于 诸如水泡眼包装的单位剂量室，更容易实现良好的湿度保护，然而，用来制造水泡眼的材料 允许空气进入药物时，随后配方由于长期存储而失效。附加地，使用水泡眼来通过吸入输送 药物的干粉吸入器会遇到剂量输送到肺部的不一致性，这是由于刺破膜或者水泡眼的膜的 剥离而造成的空气管道结构的变化。
[0008] 诸如在美国专利No. 7, 305, 986和7, 464, 706 (这两个专利的公开内容通过引用而 全部结合于此）中描述的干粉吸入器能在吸气操作过程中通过崩解胶囊内的粉末配方而 产生基本的药物颗粒或者适合的吸入流。在吸入过程中从吸入器的管口排出的细微粉末量 例如主要依赖于粉末配方中颗粒间的力和吸入器将这些颗粒分离使得颗粒适于吸入的效 率。经由肺部循环输送药物的益处是很多的，并包括快速进入动脉循环、避免被肝脏的新陈 代谢而使药物变坏、容易使用（即，不会有其他管理路线引起的管理的不舒适）。
[0009] 针对肺部输送而研发的干粉吸入器时至今日已经得到有限的成功，这是因为缺少 实用性和/或者制造成本的缘故。现有技术的吸入器的一些持久的问题包括缺少装置的耐 用性、用来输送粉末的推动器、剂量的一致性、设备的不便利性、差的崩解性和/或者缺少 病人的顺应性。因而，发明人已经认识到了设计和制造具有恒定粉末输送特性、舒适而容易 地使用并且允许更高的病人顺应性的离散吸入器构造的吸入器。
【发明内容】
[0010] 本发明公开的内容涉及干粉吸入器、用于干粉吸入器的筒和用于快速输送药物到 肺部气管的系统，包括具有用于治疗疾病（包括糖尿病和肥胖）的活性剂的干粉。干粉吸 入器可以是呼吸提供动力的、紧凑、可再使用或者可任意处置的，并具有各种形状和尺寸， 并包括用于有效和快速输送粉末药物的空气流动管道路径的系统。在一个实施例中，吸入 器可以单位剂量、可再使用或者可任意处置的吸入器，其能与或者不与筒一起使用。在不与 筒一起使用时，我们是指筒状结构与吸入器一体的系统，这与筒例如由使用者安装使用的 系统相反。在另一实施例中，吸入器可以是多计量吸入器，可任意处置或者可在使用的，并 与安装在吸入器中的单位计量筒或者内置的或者结构构造为吸入器的一部分的筒状结构 一起使用。
[0011] 干粉吸入系统包括具有或者不具有筒的干粉吸入装置或者吸入器，以及包括用于 肺部输送的活性成分的药物配方。在一些实施例中，输送到肺部深处（即，肺泡区域），并 且在这些实施例的一些当中，活性剂吸收到肺部循环进行系统输送。该系统还包括具有或 者不具有单位剂量筒的干粉吸入器，以及包括例如二酮哌嗪和诸如肽和蛋白质的活性成分 (包括胰岛素和胰高血糖素状肽1)的药物输送配方。
[0012] 在一个实施例中，干粉吸入器包括壳体、可动构件以及管口，其中，可动构件可操 作地构造成将容器从粉末容纳位置移动到定量位置。在此和其他实施例中，可动构件可以 是被各种机构移动的滑板、滑盘或者滑架。
[0013] 在另一实施例中，干粉吸入器包括壳体和结构构造成具有打开位置和关闭位置的 管口以及可操作地构造成在所述吸入器从打开位置运动到关闭位置时将筒从容纳位置接 收、保持和重新构造到分配定量或者剂量输送位置的机构。在此实施例的各种形式中，当 打开吸入器卸载所使用的筒时，机构还能在使用之后将安装在吸入器中的筒从定量位置重 新构造到容纳位置。在一个实施例中，机构能在使用之后将筒重新构造到可任意处置或者 丢弃的构造。在此实施例中，壳体的结构构造成通过诸如铰链的各种机构可动地安装到管 口。构造成将安装在吸入器中的筒接收并从容纳位置重新构造到定量位置的机构可以设 计成在例如通过从打开构造关闭装置使得吸入器的各部件运动时手动或者自动地工作。在 一个实施例中，用于重新构造筒的机构包括安装到管口并可动地安装到壳体的滑盘或者滑 板。在另一实施例中，机构安装到或者适配于吸入器，并包括一体安装在例如吸入器装置的 铰链内的齿轮机构。在另一实施例中，可操作地构造成接收筒并将筒从容纳位置重新构造 到定量位置的机构包括在例如壳体或者管口旋转时重新构造筒的凸轮。
[0014] 在可选实施例中，干粉吸入器可以制造成单次使用、单位剂量可任意处置的吸入 器，其设置有构造成保持粉末药物的粉末容器，其中，吸入器可以具有其中第一构造是容纳 构造并且第二构造是定量或者分配构造的第一和第二构造。在此实施例中，吸入器可以设 置有或者不具有用于重新构造粉末容器的机构。根据后者实施例的各方面，容器可以由使 用者直接重新构造。
[0015] 在另一实施例中，吸入器包括构造成接收容器的容器安装区域以及具有至少两个 入口开孔和至少一个出口开孔的管口；其中，至少两个入口开孔的一个入口开孔与容器区 域流体连通，并且至少两个入口开孔中的一个经由构造绕过容器区域的流动路径与至少一 个出口开口流体连通。
[0016] 在一个实施例中，吸入器具有诸如用于接触使用者嘴唇或者嘴巴的近端和远端的 相对端，并包括管口和药物容器；其中，管口包括顶表面和底表面或者下表面。管口下表面 具有构造成相对平坦以将容器保持在密封或者容纳构造中的第一区域和与第一区域相邻 并相对于第一区域凸起的第二区域。在此实施例中，容器可从容纳构造运动到定量构造，反 之亦然，并在定量构造中，管口下表面的第二凸起区域和容器形成或者限定允许周围空气 容器的内部空间或者将容器的内部空间暴露于周围空气的入口通道。在一个实施例中，管 口能具有多个开孔，例如，入口、出口或者与处于分配或者定量位置中的药物容器连通的至 少一个口，并构造成具有从吸入器的底表面侧延伸并朝着吸入器管口的中心突起的凸缘的 一体安装的面板，凸缘用作轨道并将容器支撑在管口上使得容器能沿着轨道从容纳位置运 动到分配或者定量位置，并且如果期望返回到容纳位置。在一个实施例中，药物容器构造有 从顶部边界延伸以适配于管口面板上的凸缘的翼状突起或者小翼。在一个实施例中，药物 容器可以由使用者或者借助于滑板、滑盘或者滑架从容纳位置手动移动到定量位置，并在 定量之后返回到容纳位置。
[0017] 在另一实施例中，单次使用、单位剂量可任意处置的吸入器能构造成具有结合的 并可操作地构造到管口的滑板。在此实施例中，滑板上的桥能抵靠或者依靠在药物容器的 区域上以将容器沿着管口面板轨道从容纳位置移动到分配或者定量位置。在此实施例中， 滑板能手动地操作以在管口轨道上移动容器。
[0018] 在一个实施例中，干粉吸入器包括一个或者多个空气入口和一个或者多个空气出 口。当关闭吸入器时，至少一个空气入口允许气流进入吸入器，并且至少一个空气入口允 许气流进入适用于吸入的筒或者容器的筒室或者内部。在一个实施例中，吸入器具有结构 构造成当筒容器处于定量位置时与筒放置区域和与筒出口连通的开口。进入筒内部的气流 能通过出口或者分配口离开筒；或者进入吸入器的容器的气流能通过至少一个分配开孔离 开。在此实施例中，筒入口结构构造成使得所有或者部分进入筒的内部的气流在出口或者 分配口处被引导。药物容器结构构造成具有两个相对的能引导气流的相对曲线侧面。在 此实施例中，在吸入过程中进入空气入口的气流能在容器内部绕相对垂直于分配口的轴线 的轴线循环，由此，气流能提升、翻滚，并有效地使筒中容纳的粉末药物流态化。在此和其 他实施例中，空气管道中的流态化的粉末能进一步通过流动路径中的颗粒的方向或者速度 (即，加速度或者减速度）的变化被崩解成细微粉末颗粒。在一些实施例中，通过改变例如 分配口、管口管道和/或者其内面的角度和几何尺寸来完成加速度或者减速度的变化。在 此处描述的吸入器中，随着颗粒行进通过吸入器而使颗粒流态化和加速的机构是执行干粉 配方的崩解和输送的方法。
[0019] 在具体实施例中，用于对干粉配方进行崩解和分配的方法包括一个或者多个步 骤：诸如在主容器区域内的翻滚通过进入容器的气流开始并提高；快速加速粉末流经分配 口离开容器；随着粉末离开分配口还通过方向或者速度的变化来加速粉末，其中，颗粒的顶 部的流动比颗粒的底部的流动要快；由于管口空气管道内的横截面的扩大而造成流动减 速；捕获在颗粒内的空气由于颗粒从更高压力区域移动到更低压力区域或者颗粒和流动管 道壁之间在流动通道中的任意点处的碰撞而膨胀。
[0020] 在另一实施例中，干粉吸入器包括管口；滑板、滑盘或者滑架、壳体、铰链和构造成 执行滑板或者滑盘的移动的齿轮机构；其中，管口和壳体由铰链可动地安装。
[0021] 用于干粉吸入器的筒可以构造成容纳用于吸入的任何干粉药物。在一个实施例 中，如果吸入器具有允许平移移动或者旋转移动的机构，则筒的结构构造成可适配于特定 的干粉吸入器并能制成任何尺寸和形状，这取决于所用的吸入器的尺寸和形状。在一个实 施例中，筒能构造有紧固机构，例如其在对应于吸入器中的配合斜边缘的筒顶部具有斜边 缘，使得筒在使用中被紧固。在一个实施例中，筒包括容器和盖子或者罩子，其中，容器能适 配于盖子的表面，并能相对于盖子移动或者盖子能在容器上移动并能取决于其位置到达各 种构造，例如，容纳构造、定量构造或者使用后的构造。可选地，盖子可拆卸的。示例性实施 例包括保持药物的壳，并构造成响应于压力梯度在分配开孔处或者在靠近壳内的分配开孔 的颗粒引导一部分气流。分配开孔和进气开孔各独立地具有诸如椭园形、矩形、三角形、方 形和卵状的形状，并能彼此靠近。在吸入过程中，适配于处于定量构造中的吸入器的筒允许 气流进入壳中并与粉末混合以使药物流态化。流态化的药物在壳内移动，使得药物通过分 配开孔逐渐离开壳，其中，离开分配开孔的流态化药物被不是来自壳内的辅助气流剪切和 稀释。在一个实施例中，空气在内部空间内的流动以圆形的方式旋转，以在容器或者壳中提 升粉末药物，并在容器的内部空间中再循环卷带的粉末颗粒或者粉末块，以在颗粒离开容 器的分配口或者吸入器入口或者空气出口或者分配开孔中的一个或者多个之前促进气流 翻滚，并且其中，再次循环的气流能造成翻滚，或者在内部空间中空气的非旋涡流动用来对 药物崩解。在一个实施例中，旋转的轴线几乎垂直于重心。在另一实施例中，旋转的轴线大 致平行于重心。不是来自壳内的辅助气流进一步用来对药物崩解。在此实施例中，通过使 用者的呼吸形成压力差。
[0022] 用于干粉吸入器的筒包括：构造成保持药物的壳；允许气流进入壳中的至少一个 入口以及允许气流流出壳的至少一个分配口；所述至少一个入口构造成响应于压力差在壳 内引导进入至少一个入口的气流的至少一部分到至少一个分配口处。
[0023] 用于吸入器的单位剂量筒包括：大致平坦的箭状构造的筒顶部，具有一个或者多 个入口空、一个或者多个分配开孔，以及向下延伸的两个侧面板，每个侧面板具有轨道；以 及可动地配合到筒顶部的侧面板的轨道的容器，并包括构造成具有相对杯状形状且具有两 个相对平坦和平行侧面和相对圆形底部，以及限定内部空间的内表面；所述容器可构造成 到达筒顶部的容纳位置和定量位置；其中，在干粉吸入器的使用当中，在吸入过程中，进入 内部空间的气流随着其进入内部空间而分歧，其中一部分气流流出一个或者多个分配开 孔，一部分气流在内部空间内旋转，并在离开分配开孔之前在内部空间中提升粉末。
[0024] 在一个实施例中，提供用于肺部药物输送的吸入系统，包括壳体和具有入口和出 口的管口的干粉吸入器、在入口和出口之间的空气管道以及结构构造成接收筒的开口；诸 如和滑板的筒安装机构；构造成适配于干粉吸入器并包含用于吸入的干粉药物的筒；其 中，筒包括容器和具有一个或者多个入口或者一个或者多个分配口的盖子；干粉吸入系统 在使用当中具有相对于输送到病人的总流量经过所述筒的预定气流平衡分布。
[0025] 在此处公开的实施例中，干粉吸入系统包括吸入器内预定的质量流动平衡。例如， 离开吸入器并进入病人的总流量的约10%至70%的流动平衡由分配口输送或者经过筒， 而约30%至90%从吸入器的其他管道产生。此外，旁路流动或者不进入并离开筒的流动能 与离开吸入器内的筒的分配口的流动重新组合以在离开管口之前稀释、加速并最终崩解流 态化粉末。
[0026] 在此处描述的实施例中，干粉吸入器设置有相对刚性空气管道或者管件系统以及 高流动阻力水平以使粉末药物的崩解最大化并促进输送。因而，由于吸入器设置有保持相 同并不能改变的空气管道几何尺寸，从重复使用之后的吸入器获得粉末药物排出的有效性 和一致性。在一些实施例中，从吸入器以小于约3秒或者通常小于1秒一致地分配干粉药 物。在一些实施例中，吸入器系统能具有例如约0. 065至约0. 200 (kPa)/升每分钟的高阻 力值。因而，在系统中，2和20kPa之间的峰值吸入压力降产生约7和70升每分钟的合成峰 值流率。这些流露造成以1和30mg的填充质量分配筒的容纳物的75%以上。在一些实施 例中，这些性能特征由最终使用在单次吸入操作中产生90%以上的筒分配百分比来实现。 在一些实施例中，吸入器和筒系统构造成通过从吸入器排出蜂蜜作为连续流或者作为输送 到病人的粉末的一个或者多个脉冲来提供单次剂量。
[0027] 在一个实施例中，提供一种用于在吸入过程中在干粉吸入器中有效对干粉配方进 行崩解的方法。该方法能包括以下步骤：提供包括容器的干粉吸入器，容器具有空气入口、 与管口空气管道连通的分配口，并包含和在需要配方时输送配方到对象；通过对象的呼吸 在吸入器中产生气流使得进入吸入器的气流的约10至约70%进入和离开容器；允许气流 进入容器入口，在垂直于分配口的轴线上循环和翻滚配方以使配方流态化，以产生流态化 配方；加速通过分配口和在空气管道中的计量的流态化配方，并在到达对象之前在吸入器 的管口空气管道中对包含流态化配方的气流进行减速。
[0028] 在另一实施例中，提供用于对用于吸入的干粉配方崩解和分配的方法，包括以下 步骤：在包括管口和容器的干粉吸入器中产生气流，所述容器具有至少一个入口和至少一 个分配口，并包含干粉配方；所述容器内形成至少一个入口和至少一个分配口之间的空气 通道，并且入口引导进入容器的一部分气流到至少一个分配口；允许气流在大致垂直于至 少一个分配口的轴线上翻滚容器内的粉末，以提升和混合容器中的干粉药物以形成气流药 物混合物；并且加速通过至少一个分配口离开容器的气流。在一个实施例中，吸入器管口构 造成具有逐渐膨胀的横截面以使流动减速，并使吸入器内的粉末沉积最小化并促进粉末最 大输送到病人。在一个实施例中，例如，吸入器的口腔放置区域的横截面积在约3cm的近似 长度上从约〇. 〇5cm2到约0. 25cm 2。这些尺寸依赖于用于吸入器的粉末的类型和吸入器自 身的尺寸。
[0029] 用于干粉吸入器的筒包括：筒顶部和限定内部空间的容器；其中，筒顶部具有在 容器的上方延伸的下表面；所述下表面构造成配合所述容器，并包括包含内部空间的区域 和将内部空间暴露到周围空气中的区域。
[0030] 在可选实施例中，提供一种用于通过干粉装置