一种新型的干粉药物吸入器的制作方法

专利名称：一种新型的干粉药物吸入器的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种能给予人体干粉吸收器(Dry Powder Inhaler，DPI)用药仪器的新颖设计、处方设计及用药方法，此用药的组合方法更能发挥和提高药物干粉吸收疗效和临床效应。
背景技术：
早期干粉吸入器例如Cromoglyeate Spinhaler，需先用针戳破膠囊后，靠吸气力量，旋转风扇激化药物而吸入。一般只有5至6％的药物可被吸入，但近年来由于干粉吸入器的改进及环保考虑，已逐渐取代定量吸入器MDI(Metered Dose Inhaler)，成为治疗肺病的一项利器。
这类产品是一种不含添加物的多剂量的粉末吸入器，当用药者经由吸入器吸入时，药品即被经过口腔而带到肺部，所以，经瓶口吸气时，一定要用力深吸气。这产品的副作用包括轻微喉部刺激和声音嘶哑，有口腔和咽部含珠菌感染的报告，应指示病人每次吸入处方药后须用水漱口。
一般向哮喘病患者施效干粉微粒药物的方法，是将封装在胶囊的细微粒药物吸入，例如，在中国专利公开号CN1255868及日本专利公开号8-47531对药物吸入器的设计及使用方法的扫描及要求，吸入器的设计对药物的疗效有主要影响。
中国专利公开号CN1255868公开的药物吸入器包括药物吸入器体，该药物吸入器体轴向一端，具有胶囊安装道，吸入器体轴向的另一端具有一吸入口；空气进气通道，该空气进气通道具有沿药物吸入器体轴向延伸的出气通道和沿药物吸入器径向延伸的第二穿孔钉插入孔，用以将胶囊安装孔与吸入器连通；穿孔工具，该穿孔工具具有穿孔钉，穿孔钉可通过第一和第二插入孔对安装在胶囊安装孔内的胶囊用穿孔钉刺出孔；和气流通道调节装置，该气流调节装置设置在进气和出气通道的第一空气通道的气流通道面积小于每一孔的气流通道面积，并小于空气进气和出气通道的第二空气通道面积。
根据CN1255868所要求的药物吸入器中，流经空气进气通道、胶囊和空气出气通道的空气流速和流量均利用气流通道调节装置调节与控制，该调节装置的气流通道面积小于在胶囊上用穿孔钉所刺穿或冲穿的每一孔的气流通道面积，且小于第二空气通道的气流通道面积。特定流速和流量的空气能影响所公开吸入器的临床效应。
上述发明所公开的吸入器中，其构造复杂，包括多单元零件组合，生产过程冗长，而成本随而上升；用药前，含药胶囊会被刺破数个大小不一致孔道；这条件对整个吸入器的疗效影响重大。过程中容易有不能重覆的情况，从而影响到药物是否可以满意、吻合有效地经气流而传递到用药者身体部分。
日本专利公开号8-47531所公开的药物吸入器包括吸入器体，该吸入器体轴向的一端设置一胶囊安装孔，吸入器体的另一端，设置一吸入口；空气进气通道，该进气通道具有沿吸入器体轴向延伸的同向进气通道和沿吸入器体径向延伸的穿孔钉插入孔，用于使胶囊安装孔与大气连通；空气出气通道，该出气通道具有沿吸入器体轴向延伸的轴向出气通道和沿吸入器体径向延伸的穿孔钉插入孔，用于使胶囊安装孔与吸入口连通；穿孔工具，该穿孔工具具有穿孔钉，可穿过相应的穿孔钉插入孔插向胶囊，用于穿透容纳在胶囊安装孔内的胶囊。其使用方法可简单叙述为将装有微粒药物的胶囊封入即装入胶囊安装孔。在这种情况下，使穿孔工具的穿孔钉运动进入相应穿孔钉插入孔并引向胶囊，这就允许穿孔钉沿胶囊的径向穿透即刺破胶囊，于是，在胶囊上形成被刺破的孔，并与相应的穿孔钉插入孔相连通。此后，患者用他或她的嘴含往吸入口吸气，以便用储存在胶囊内的微粒药物对患者施药。这样就产生一空气流，该空气流经过空敢进气通道所包括的轴向气流通道和穿孔钉插入孔，进入胶囊。此空气流搅动储存在胶囊中的微粒药物的混合物，于是，经过空气出气通道所包括的穿孔钉插入孔和出气通道被带进吸入口。这样，从胶囊流出的微粒药物可被患者吸入肺中。
在传统的药物吸入器中，如上所述，孔的制成靠用穿孔钉在胶囊上冲出或刺出。因此，当在胶囊上制孔时，孔的尺寸存在轻微的变动，这种孔尺寸的轻微变动导致在胶囊内腔与穿孔钉插入之间流体流道面积的变化。流经胶囊内部空间的空气流速和流量两者均根据由被穿孔钉所穿透的孔的气流通道面积而限定。根据上述理由，当使用具有强集聚特性的微粒药物时，就存在微粒药物不稳定分散的问题，这就防碍了患者在任何时候稳定满意地将药物吸入肺部，其中使用不同集聚特性的药物实行药物治疗却是重复进行的。
发明目的因此，考虑到现有技术中的上述缺点，本发明目的之一在于提供一种药物吸入器，其构造简单，制造容易，成本相对下降；且运用本发明的吸入器时简单，能满意且重覆性高，把干粉药物传递至用药者身体内，从而充分发挥药物的疗效，减少因传递功能不良而引起药物浪费和疗效不足的情况。
治疗支气管哮喘气道炎症是哮喘潜在和加重的重要因素。支气管镜检查轻度哮喘病人的气道粘膜也存在充血、水肿；如未及时治疗，慢性炎症可导致气道高反应性，而且可导致上皮细胞破坏、基底膜增厚和支气管平滑肌肥大。
目前，对吸入性皮质类固醇用于治疗哮喘是最有效的方法已达成广泛共识。近年制定的国际指导原则提倡早期采用吸人性皮质类固酶，明确强调应尽可能早地控制潜在炎症。支气管扩张剂，特别是吸入性β2激动剂在辅助及对偶发性哮喘仍具有重要作用。
布地奈德对哮喘病人有效，是一种用于治疗和预防哮喘的吸入类固醇激素。活性成份为布地奈德。布地奈德经全身吸收后，有较强的肝脏首过代谢作用，＞90％被降解，且形成的代谢物的生物活性较低。它具有高局部抗炎症活性及低的全身性活性。检测局部甾体激素在人体中抗炎作用的皮肤漂白试验中，布地奈德的强度是二丙酸倍氯米松的两倍，且与之相比有较少的全身作用。布地奈德可替代或减少口服激素治疗。布地奈德临床应声效果在各种年龄组病人和轻、中、重度哮喘病人中都以得到证实。
轻度哮喘在对β2激动剂治疗得到明显良好控制的哮喘病人研究中，证实布地奈德可使气道对乙酰甲基胆碱的反应明显改善4倍。(P＜0.005)。
有提供布地奈德干粉吸收的产品，一种每单位剂量分别带有100mcg，200mcg，以病人自身呼吸力量作用药物传送动力的定量粉末吸入器。
发明概述本发明目的之一在于提供一种药物吸入器，其构造简单，用药过程简单和容易重覆，能满意的保持气流带动干粉的作用，在实行药物治疗时，能有效且稳定地把药物干粉传递到用药者肺部，把药物的疗效充分地利用。临床研究表现其用药效率比现存市场上产品应用的技术更能提高药物吸收的效率及生物利用度。
在根据本发明权利要求1所限定的本发明制成的药物吸入器中，本发明包括一新颖设计的干粉吸入器和一过程简单且容易重覆的吸收用药方法。比现存干粉吸收用药方法在临床效应上更为优化。
本发明所披露的吸收器给予用药者一个非常简单的用药方法，用药过程中，胶囊内特殊处方的药物干粉制剂会被用药者呼吸气流传递到肺部，在用药前，吸入器内两根金属针会被提动，用于灌穿载药胶囊两端，形成两个孔道；用药后，用者可以清楚地观察到所需是否完全递送，以保证用药效应，在同类药物传递系统中，本发明特意提供了这一优化药物传递和吸收的重要功能。
本发明所指示的干粉吸收器及其组合物必须同一时间使用。不同来源的胶囊或干粉处方，绝对不能应用在指定的干粉吸收器中，否则将不能带来预期的临床用药效应。
发明详述吸入器仪器设计本发明所提供的吸入器是一种经过用药者吸收气流而推动载药胶囊的器具，随而把药物传递到肺部以作吸收之用，吸入器是一个多配件的组合个体，其中包括由塑料注模成型部分及金属配件部分；在使用过程中，用药者会自吸收管引入气流而导致被处方引入口腔而达到肺部，用药者要有力而深深的吸入空气。以达到把干粉，药物传递到应用目标部位，含有药物粉末处方的胶囊只会在应用前才从原包装的塑料瓶内取出，立刻移放到吸收器内指定安放胶囊的安放道内。在用药过程中，吸收器必须维持清洁无水，不含其他固、液体杂质。根据本发明权利要求2所披露的干粉吸药物吸入器的构造简单，操作容易，其结构包括(1)药物吸入体该药物吸入器轴向的一端具有胶囊安放道，药物吸入器体轴向的另一端有一吸入口；(2)胶囊安放道胶囊安放道的轴向两端有空气进气通道，胶囊安放道的轴向与吸入口轴向成直角；(3)两道空气进气通道该空气进气通道位于胶囊安放道轴向两端；(4)穿孔工具该穿孔工具具有两枚穿孔钉，该两枚穿孔钉可刺破载药胶囊轴向两端，造成两个大小一致的孔道。
在根据权利要求1所限定的本发明制成的药物吸入器中，流经空气进气通道，胶囊和空气出气通道的气流可令胶囊旋转，在旋转过程中，使药物干粉更满意有效地流经出气道及吸入体而传递至用药者肺部。
仪器使用方法本发明提供的干粉吸入器只需要简单的操作，使用方法如下
1.上盖在非用药时间用以保持吸入体部分的清洁及卫生；2.用药时间把吸入器上盖拿开；3.检查吸入器内部为完整且干燥，没有受水分沾染；4.稳持吸入器底部，然后反时针方向把吸入器打开底部；5.把含有一次用药胶囊放置到吸入器底部胶囊安放道上；6.顺时针方向把吸入器关上；7.紧推动吸入器底两按扭，前把胶囊末端灌穿两孔道；8.随后放松将吸入器维持在直立位置；9.使用者作深深呼出；10.使用者把吸入器的吸入体放在口中，把口部与吸入体密封，避免疏气；11.头部微微往后倾，深深吸入，12.重覆过程两次，其后打开吸入器底部，检查胶囊内干粉已被完全吸收；13.使用完毕后，拿出空胶囊，把吸入器关上后存放在清洁地方；14.吸入器应该每周一次用干净纸清洁一次；定期至少每月一次用水清洗。
一次给药用胶囊在根据本发明权利要求3所限定的药物干粉吸收传递方法组合物中，所述的一次给药用胶囊药物干粉，其中包括一新型处方的胶囊内含单次用药的份量，加上特殊配备的处方，能提供干粉药用完整地经过人体口腔吸入而传递到肺部。
本发明中所披露的用药组合过程中涉及一个包含所用药物新颖干粉处方的胶囊，本发明中所披露的胶囊是应用在指定的吸入器内，经吸收气流推动，而把指定量的药物干粉组合物传送到用药者肺部。这组成物含有经特殊处理过的无水β-乳糖的粗糙颗粒和带单水分子晶体的α-乳糖的超细微粉末。本发明中提供的新颖乳糖干粉混合，是从不断研究中所获得的成果，其在吸收气流中的流动性是被无水β-乳糖的颗粒而促成，处方内利用超细微粉α-乳糖减少布地奈德与其他辅料颗粒之间的相附作用力，避免阻碍干粉流动的现象。Example布地奈德干粉处方颗粒大小重量成份(％)布地奈德最少85％细粒25μm ＜2无水β-乳糖 最少75％在30～80μm之间2～8单水分子晶体的α-乳糖 最少90％细粒32μm 75～95临床效应本发明所披露的干粉吸收组合物及其传递方法，当应用在布地奈德的临床表现上比一般其他干粉传递技术更为优化。
本发明所描述的干粉吸收用药组合过程应用在布地奈德上，从单一次用药后血药浓度计算以作比较，在临床上提供与同类的布地奈德干粉吸收产品上增加了近一倍的生物利用度，临床中对照样品是阿斯特拉捷利康研发生产的布地奈德产品普米克“都保”(PulmicortTurbohaler)，在临床上经多次用药后，本发明所提供的组合物及其用药方法，其生物利用度对比下是对照产品的140％，在临床研究过程中，同时也披露了从本发明研制出的布地奈德干粉吸收组合物和应用方法比同类用药系统更为优化，实验数据显示用药者之间布地奈德生物利用度的偏差度减少，临床数据显示，本发明更能增加用药者生物利用度的稳定性，并且展示重覆性更高的药物生物利用度。
本发明所披露的组合物及其应用方法，可为布地奈德提供一种崭新的药物传递方法，既减少布地奈德用药量，同时可以提供与同类产品提供相等的生物种用度。药物利用效率的提升，导致本发明所披露的产品更有效地作为预防及治疗哮喘病症用途。
下列图表展示，在临床应用中，使用本发明所技露的布地奈德组合物及其用药方法与同类产品作对比，实际临床方法是单一次用药200μg布地奈德，从血药浓度际数据显示，本发明所描述的组合物及其用药方法，可以比对照品提供更为高效的生物利用度和减少用药后生物利用度的偏差。
单次用药临床研究数据(N＝27)
*Tmax平均(范围)


图1为本发明所提供的干粉吸入器构造设计；图2本发明提供的干粉吸入器的操作和使用方法；图3平均血药浓度与时间的关系(单次用药临床数据)。
权利要求
1.一种新型的干粉吸收传递方法，可作为传递单次用药的用途，其中披露的吸入器可提供重覆使用，用作传递药物至用药者肺部用；
2.按权利要求1所述的药物干粉吸收传递方法，其有包括一新型设计的干粉吸入器，其内部构造包括(1)药物吸入体该药物吸入器轴向的一端具有胶囊安放道，药物吸入器体轴向的另一端有一吸入口；(2)胶囊安放道胶囊安放道的轴向两端有空气进气通道，胶囊安放道的轴向与吸入器的轴向成直角；(3)两道空气进气通道该两空气进气通道位于胶囊安放道轴向两端；(4)穿孔工具该穿孔工具具有两枚穿孔钉，该两枚穿孔钉可刺破载药胶囊轴向两端，造成两个大小一致的孔道。
3.按权利要求2所述的药物干粉吸收传递方法，其中包括一新型处方的胶囊内含单次用药的份量，加上特殊配备的处方，能提供干粉药用完整地经过人体口腔吸入而传递到肺部。
4.按权利要求3所述的药物干粉吸由传递方法，其所用药为肺部吸收药用，用药为布地奈德，氟替卡松丙酸酯，色甘酸钠，皮质类固醇吸入剂，二丙酸倍氯米松，异丙托溴铵，抗心绞痛药包括硝酸异山梨酯，亚硝酸异戊酯。
全文摘要
本发明涉及一种新型的干粉吸收传递方法，可作为传递单次用药的用途。其中披露的吸入器可提供重覆使用，用于传递药物经过用药者口腔至需药部位，其中包括一种新型设计的干粉吸入器，一种包含单次用药量的新型胶囊处方。
文档编号A61M15/00GK1490061SQ0214625
公开日2004年4月21日 申请日期2002年10月17日 优先权日2002年10月17日
发明者罗德球 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司