用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂的制作方法
【专利说明】用于治疗肺腺癌的MET、VEGFR和RET的抑制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年9月7日提交的美国临时申请第61/698, 143号的优先权权 益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及使用MET、VEGFR和RET的抑制剂对癌症、特别是肺腺癌的检测、诊断和 治疗。
[0004] 发明背景
[0005] 在世界范围内，肺癌是癌症相关死亡率的主要原因。靶向治疗的近期开发已 导致非小细胞肺癌（NSCLC)的治疗模式转变。Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CHj Chu DTj Saijo Nj Sunpaweravong Pj Han B，Margono B，Ichinose Yj Nishiwaki Yj Ohe Yj Yang JJj Chewaskulyong Bj Jiang H，Duffield ELj Watkins CL, Armour AA，Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 年 9 月 3 日；361 (10):947_57〇 Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，Sugawara Sj Oizumi S，Isobe H，Gemma A，Harada Mj Yoshizawa H，Kinoshita I，Fujita Y，Okinaga S，Hirano H，Yoshimori K，Harada T，Ogura T，Ando Mj Miyazawa H，Tanaka T，Sai jo Yj Hagiwara K，Morita Sj Nukiwa T ;North_East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010 年6月24日；362(25) :2380-8。表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶抑制剂（TKI)吉 非替尼（gefitinib)和厄洛替尼（erlotinib)以及间变性淋巴瘤激酶（ALK)TKI克唑替尼 (crizotinib)已在具有EGFR突变或ALK基因重排的NSCLC患者中显示临床活性。Kwak ELjBang YJjCamidge DRjShaw ATjSolomon BjMaki RGjOu SHjDezube BJjJannePAjCosta DB, Varella-Garcia Mj Kim WHj Lynch TJj Fidias P，Stubbs H，Engelman JA，Sequist LVj Tan Wj Gandhi Lj Mino-Kenudson Mj Wei GCj Shreeve SM, Ratain MJ，Settleman J，Christensen JG，Haber DAj Wilner K，Salgia R，Shapiro GI，Clark JWjIafrate AJ. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010年10月28日；363(18) :1693-703。另外，已在大约2%的NSCLC患者中报告有ROSl 基因重排，并且已在使用克唑替尼的此患者亚组中报告有临床活性。Bergethon K，Shaw AT, Ou SHj Katayama Rj Lovly CM, McDonald NT, Massion PPj Siwak-Tapp Cj Gonzalez AjFang RjMark EJjBatten JMjChen HjWilner KDjKwak ELjClark JWjCarbone DPjJi H，Engelman JAj Mino-Kenudson M，Pao WjIafrate AJ. ROSl rearrangemnets define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 20123月 10 日；30(8):863_70。 Shaw AT，Camidge，Engelman JA，Solomon BJ，Kwak EL，Clark JWj Salgia R，Shapiro, Bang YJ，Tan Wj Tye Lj Wilner KD，Stephenson Pj Varella-Garcia M，Bergethon K，Iafrate AJj Ou SH. Clinical activity of crizotinib in advanced non-samlI cell lung cancer(NSCLC)harboring ROSlgene rearrangement. J Clin Oncol. 2〇l23〇(增刊；摘要 7508)。KIF5B (驱动蛋白家族5B)基因与RET癌基因的融合近来已在1-2%的NSCLC患者中 被报告为驱动突变，并且作为治疗靶点成为业界关注的重点。Kohno T，Ichikawa H，Totoki Y, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Sakamoto H, Tsuta K, Furuta Κ, Shimada Υ, Iwakawa R, Ogiwara Η, Oike Τ, Enari Μ, Schetter AJ, Okayama Η, Haugen A, Skaug V, Chiku S, Yamanaka I, Arai Υ, Watanabe S, Sekine I, Ogawa S, Harris CC, Tsuda Η, Yoshida Τ,Yokota J, Shibata Τ.KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 2012 年 2 月 12 日；18(3):375_7。Takeuchi K, Soda M, Togashi Y,Suzuki R, Sakata S, Hatano S,Asaka R, Hamanaka W, Ninomiya H, Uehara H, Lim Choi Y, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Mano H, Ishikawa Y. RET, ROSl and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012 年 2 月 12 日；18 (3) :378-81。Lipson D，Capelletti M，Yelensky R，0tto G, Parker A, Jarosz M,Curran JA, Balasubramanian S, Bloom T, Brennan Kff, Donahue A, Downing SR, Frampton GM, Garcia L, Juhn F, Mitchell KC, White E, White J, Zwirko Z, Peretz T, Nechushtan H, Soussan-Gutman L, Kim J, Sasaki H, Kim HR, Park SI, Ercan D, Sheehan CE, Ross JS1Cronin MT, Janne PA1Stephens PJ. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012 年 2 月 12 日； 18 (3) : 382-4。因此，鉴定NSCLC中的关键驱动基因并且开发用于患者的各基因组亚群的治 疗方法变得越来越重要。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明满足了这些和其他需求，本发明涉及一种用MET、VEGFR和RET的抑制剂治 疗肺腺癌的方法。该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的调节MET、VEGFR和 RET的化合物。在一个实施方案中，肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC)。更具体地，肺腺癌最 常见是KIF5B-RET融合阳性NSCLC，以及包括CCDC6、NC0A4和TRM33的其他已知的RET融 合，和在染色体10上的其他RET融合。
[0008] 在一个方面，本发明涉及一种用于治疗需要这种治疗的患者中的NSCLC的方法， 该方法包括向患者施用治疗有效量的同时调节MET、VEGFR和RET的化合物。
[0009] 在此方面和其他方面的一个实施方案中，双重作用MET/VEGFR/RET抑制剂是式I 化合物
[0010]
【主权项】
1. 一种用于治疗肺腺癌的方法，包括向需要这种治疗的患者施用式I化合物：
或其药学上可接受的盐：其中： R1是卤素； R2是卤素； R3是（C「C6)烷基； R4是（C「C6)烷基；并且Q是CH或N。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述肺腺癌是非小细胞肺癌。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述肺腺癌是KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌。
4. 根据权利要求1-3所述的方法，其中双重MET和VEGF调节剂是式la的化合物
或其药学上可接受的盐，其中： R1是卤素； R2是卤素；并且Q是CH或N。
5. 根据权利要求1-4所述的方法，其中式I化合物是化合物1 :
或其药学上可接受的盐。
6. 根据权利要求5所述的化合物，所述化合物是N-(4-{[6, 7-双（甲氧基）喹 啉-4-基]氧基}苯基）-N'-(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺。
7. 根据权利要求1-6所述的方法，其中所述式（I)、式1(a)的化合物和化合物I是 仏)-或（〇)-苹果酸盐。
8. 根据权利要求1-7所述的方法，其中所述式（I)的化合物是（L)苹果酸盐和/或（D) 苹果酸盐的结晶N-1形式或N-2形式。
9. 根据权利要求1-8所述的方法，其中所述式I、I(a)的化合物或化合物1或者其药 学上可接受的盐以另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式施 用。
10. 根据权利要求1-9所述的方法，其中在另一种治疗形式之后施用所述式I化合物。
11. 根据权利要求1-9所述的方法，其中在顺钼和/或吉西他滨治疗之后施用所述式I 化合物。
12. 根据权利要求1-9所述的方法，其中在多烯紫杉醇治疗之后施用所述式I化合物。
13. 根据权利要求1-9所述的方法，其中在顺钼和/或吉西他滨和/或多烯紫杉醇治疗 之后施用所述式I化合物。
14. 一种用于治疗是KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌的肺腺癌的需要这种治疗的患 者的方法，包括施用化合物1或其药学上可接受的盐。
15. -种用于抑制或逆转哺乳动物中的异常细胞生长进展的方法，包括施用化合物1 或其药学上可接受的盐，其中所述异常细胞生长是由KIF5B-RET介导的癌症。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症是肺腺癌。
17. 根据权利要求15所述的方法，其中所述肺腺癌是非小细胞肺癌。
18. 根据权利要求15所述的方法，其中所述肺腺癌是KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺 癌。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐以包含化合物 1或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐以包含化合物 1或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用；其中 每日施用所述药物组合物超过3个月。
21. 根据权利要求18所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐以包含化合物 1或其药学上可接受盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用；其中以 5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、65、70、75、80、85、90 或 95mg/ 日的剂量施用所述药物 组合物。
22. 根据权利要求18所述的方法，其中利用FISH、CISH或SISH测定进行所述 KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌的检测。
23. 根据权利要求18所述的方法，其中利用任意形式的基因组PCR、直接测序、PCR测 序、RT-PCR或类似测定进行所述KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌的检测。
24. -种诊断和治疗患者的方法，其中所述患者具有NSCLC肿瘤并且所述肿瘤被鉴定 为KIF5B-RET融合阳性NSCLC，并且所述治疗包括施用式I化合物的任何一个，包括化合物 1，或其药学上可接受盐和至少一种药学上可接受的载体。
25. -种用于治疗在需要这种治疗的患者中是KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌的肺 腺癌的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物1 : 或其药学上可接受的盐。
26. 根据权利要求1-25所述方法，其中所述有效量的式I、la或1化合物产生选自由 以下组成的组的至少一种治疗效果：肿瘤尺寸减小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病情稳 定、总响应率提高或病理学完全响应。
【专利摘要】本发明涉及用MET、VEGF和RET的抑制剂对患者、具体地肺腺癌患者、更具体地患有KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌患者中的癌症的治疗，所述抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31-47, A61P35-00
【公开号】CN104703600
【申请号】CN201380052164
【发明人】D.T.阿夫塔布
【申请人】埃克塞里艾克西斯公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年9月9日
【公告号】EP2892532A1, US20140121239, US20150238477, WO2014039971A1