羟基红花黄色素a在制备治疗缺氧性肺动脉高压的保健药物或功能食品中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及从中药红花中分离出的一个查尔酮类衍生物羟基红花黄色素A的药 物新用途，特别涉及羟基红花黄色素A制备治疗缺氧性肺动脉高压的保健药物或功能食品 中的用途，本发明属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（PulmonaryArteryHypertension，PAH)是一种极度恶性的进行性 疾病，由于肺动脉阻塞导致的肺动脉压力持续升高，最终导致右心室衰竭和过早死亡，是 仅次于冠心病和高血压的第三类常见心血管疾病。大部分患者将在2~3年内死于心力衰 竭，仅比肝癌预后好，比其他肿瘤预后都差，病患的存活率很低。因此，被医学界称为是"比 很多恶性肿瘤还恶性的疾病"，"心血管病中的癌症"。
[0003] 肺动脉高压（PAH)的主要病理生理变化是肺血管收缩和肺血管重塑。肺动脉平滑 肌细胞（PASMCs)是肺血管的主要成分，PASMCs的增殖和凋亡失衡势必导致肺血管收缩和 肺血管重塑；PASMC膜上主要分布有4种离子通道：即钾、钠、钙及氯离子通道。这些通道均 参与和决定了SMC的膜电位，而膜电位不仅是调节钙离子经由电压依赖性钙通道（VDC)内 流，而且也是影响细胞内库存钙离子释放和SMC收缩装置。迄今大多数学者认为低氧性肺 动脉高压（PAH)以及低氧性肺血管收缩（HPV)的发病机理是由于低氧抑制了平滑肌细胞膜 上的钾离子通道，使细胞膜去极化，从而激活电压门控的钙通道，引起细胞外钙离子内流， 导致肺动脉平滑肌细胞收缩和平滑肌细胞增殖从而启动HPV。钾离子通道功能下降或受到 抑制后，由于增加了细胞内钙浓度，抑制了平滑肌细胞的凋亡，平滑肌细胞凋亡和增殖的失 衡，导致肺动脉血管的重构。
[0004] K+通道既是PAH和HPV发病过程中的重要环节，也是药物作用的重要靶点。肺循 环上存在多种钾通道：（1)电压门控钾通道（Kv) ;(2)Ca2+激活性钾通道（Kea) ; (3)ATP敏感 性钾通道（Katp) ; (4)内向整流性钾通道（Kir)。在遗传因素、低氧、食欲抑制剂、病毒感染等 因素作用下，钾通道关闭或活性下降时，细胞内K+外流，细胞内膜电位（Em)就变正，膜 去极化，当去极化到一定程度时，L-钙通道开放，Ca2+内流，同时三磷酸肌醇（IP3)也被 激活，肌质网释放Ca2+，细胞质内Ca2+浓度（[Ca2Ic7t)增加，激活肌动蛋白-肌球蛋白收缩 装置，平滑肌收缩，PASMCs增殖、肺动脉血管重构，形成PAH。
[0005] 近二十年来，随着对肺动脉高压的病理及各种药物作用通路的认识和理解，药物 治疗有了很大的进展。在阻止PAH的发生发展过程中，现有的药物治疗主要涉及三种途径， 前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮（NO)-鸟苷酸环化酶（SGC)-环磷酸鸟苷（cGMP)途 径。针对这3种途径所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二 酯酶-5抑制剂等，这些药物的开发和应用在当前PAH的治疗中发挥了重要的作用。但由于 无法克服的副作用和昂贵的治疗费用使得这些治疗药物的临床应用受到了极大的限制。内 皮受体拮抗剂会导致男性生殖功能萎缩或不育，或伴随包括潜在的肝毒性、贫血及水肿等 畐Ij作用，磷酸二酯酶抑制剂的副反应包括头痛、流鼻血、颊红及消化不良等；此外，大多数 的前列腺素类药物药理性质不稳定，皮下注射后回产生疼痛及局部出现红瘆。其他的副作 用有头痛、恶心、皮瘆和腹泻。所以这些现有的药物治疗前景很不乐观，寻找新的治疗药物 是亟待解决的问题。
[0006] 中药红花是一种被中国药典收录的传统中药，广泛地用于治疗心脑血管疾病。红 花中的主要成分羟基红花黄色素A，具有多方面的药理活性，羟基红花黄色素A有拮抗 血小板活化因子受体结合作用；减少心肌梗塞面积；降低血压、抗血栓和抑制血小板凝聚 等；羟基红花黄色素A能显著降低压和减少心率，羟基红花黄色素A还有抑制细胞凋亡 和细胞周期保护缺氧引起的人脐静脉内皮细胞损伤作用；此外羟基红花黄色素A还有抗 氧化作用、抗肿瘤作用等，但目前尚未见到有将其用于肺动脉高压（PulmonaryArterial Hypertension,PAH)的研宄报道。
[0007] 本发明为了研宄开发红花药用资源，对红花的有效成分羟基红花黄色素A的抗肺 动脉高压的作用进行了研宄，结果表明该成分可以有效改善缺氧肺动脉高压大鼠的肺动 脉重构及降低肺动脉压力，因此有望用于肺动脉高压的预防和治疗。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供羟基红花黄色素A在制备治疗缺氧性肺动脉高压的保健 药物或功能食品中的新用途，所述的羟基红花黄色素A的结构如下所示：
【主权项】
1. 羟基红花黄色素 A在制备治疗缺氧性肺动脉高压的保健药物或功能食品中的用途， 所述的羟基红花黄色素 A的结构如下所示：
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于羟基红花黄色素 A抑制了缺氧引起的肺动脉 血管结构重建及右心室肥大。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物由羟基红花黄色素 A和医学上可 接受的药物辅料组成，羟基红花黄色素 A在药物中的质量百分含量为0. 1 % -90 %，所述的 药物包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、 口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、 硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、脂质体、各种缓控释剂型以及靶向制剂。
4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物为冻干粉针剂，其通过以下方法 制备得到： 1) 配液：将羟基红花黄色素 A、维生素 C以及甘露醇加入配液缸中，加入注射用水搅拌 至全部溶解，用氢氧化钠调节pH为6. 5-7. 5,补加注射用水至溶液体积为羟基红花黄色素 A 质量的150-250倍； 2) 脱色：向配好的药液中加入医用活性炭，室温搅拌，过滤脱碳，然后滤液再用除菌微 孔滤膜精滤，分装，半加塞； 3) 冻干 a、 预冻：将分装好的药液按I. 1°C /分钟速度降温至_48°C，保温冷冻3小时； b、 升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20°C，保温 2小时，再在5小时内匀速升温至5°C ; c、 干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在4小时内匀速升温至40°C，保温干燥3小时， 即得。
5. 如权利要求4所述的用途，其特征在于所述的羟基红花黄色素 A通过以下方法提取 得到： 1)红花（Carthamus tinctorius L )的干燥花适度粉碎，加去离子水，浸泡24h之后 40-60°C水浴加热0. 5-2h，超声5-15分钟，过滤；滤渣再次用水浴加热0. 5-2h，超声5-15分 钟，过滤，合并滤液；浓缩至相对密度为1. 16~1. 26,加乙醇，冷藏，静置36-72小时，滤过， 滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1. 10~1. 14,再加乙醇使含醇量达75-85% (v/v)，冷 藏，静置36-72小时，滤过，滤液回收乙醇，用旋转蒸发仪浓缩得到相对密度为1. 16~1. 20 的浸膏； 2)取红花浸膏上大孔树脂柱，依次用去离子水、10% (v/v)乙醇洗脱，流速为2柱体积 Λ，收集10% (v/v)乙醇洗脱液，洗脱液浓缩，真空干燥，即得。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于步骤（1)中维生素 C的加入量为羟基红花黄 色素 A重量的1 %，甘露醇的加入量为羟基红花黄色素 A重量的30 %，用氢氧化钠调节pH 为7. 0,补加注射用水至溶液体积为羟基红花黄色素 A质量的200倍。
【专利摘要】本发明公开了羟基红花黄色素A在制备治疗缺氧性肺动脉高压的保健药物或功能食品中的用途，所述羟基红花黄色素A具有抑制缺氧引起的肺动脉血管结构重建及右心室肥大的作用。本发明还涉及从中药红花中提取羟基红花黄色素A的方法。本发明的提出为研究开发红花药用资源提供了新的技术手段,对红花的有效成分羟基红花黄色素A的抗肺动脉高压的作用进行了研究，结果表明羟基红花黄色素A可以有效改善缺氧肺动脉高压大鼠的肺动脉重构及降低肺动脉压力，因此有望用于肺动脉高压的预防和治疗。
【IPC分类】A23L1-30, A61P11-00, A61P9-12, A61K31-351
【公开号】CN104721179
【申请号】CN201510028059
【发明人】杨宝峰, 白玉华, 于学丽, 李磊, 吴立军
【申请人】哈尔滨医科大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年1月20日