一种过氧化钙微胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于口腔局部应用的过氧化钙微胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 微胶囊化是指采用特定技术制备包括微囊（球）、纳米粒、胶束、脂质体和微丸 (粒）。狭义来讲，药物微胶囊化是指采用特定技术利用天然、合成或半合成高分子材料将 药物包裹（形成微囊）或将材料分散于高分子载体中（形成微球）。微胶囊化能够解决传 统药物的缺点不足，其中通过微胶囊化实现缓释或控释药物能够达到降低药物毒性和延长 药效的作用。
[0003] 过氧化钙是一种白色或黄色固态过氧化物，是食品果蔬保鲜等领域的常用杀菌 齐?。常温下干燥品很稳定，在遇水或潮湿情况下缓慢分解。其本身无毒无味，不污染环境， 生产原料易得。过氧化钙含有高能量的过氧共价键，与水反应形成过氧化氢和氢氧化钙，且 Ig过氧化钙最多能生成〇. 47g氢氧化钙。过氧化钙释放活性氧，通过氧化细菌体活性基团 而发挥杀菌作用，同时过氧化钙分解形成的氢氧化钙可以改善感染根管局部酸性PH环境。 Qin SF等研究推测过氧化|丐能产生ROS (reactive oxygen species,活性氧）。Mura等研 究表明过氧化钙通过释放ROS发挥作用，并且推测ROS是超氧化物（02-)。因此，过氧化钙 也被认为是固态的过氧化氢。
[0004] 细菌在根管系统的各个部位均可定植。研究发现：在感染根管内，主根管、侧枝根 管、根尖分歧及根管峡部均可发现细菌的存在。感染根管内的细菌可以侵入牙本质小管内， 感染深层牙本质而导致其更难被清除。定植在根管系统内的细菌种类呈多样性，分子检测 技术检出达到20余种细菌，菌落数量在102~108CFU/mL之间，这些细菌以专性厌氧菌为 主，涉及多个菌属，包括梭杆菌属、吓啉菌属、普雷沃菌属、放线菌属、优杆菌属以及消化链 球菌属。过氧化钙有可能通过改善根管内微环境中氧的含量，来抑制根管感染的发生和发 展，达到有效控制根管内细菌感染，有望成为新一代根管消毒药物，但是现有过氧化钙制剂 缺乏一种有效缓释包膜。以往有研究利用静电纺丝技术在聚己内酯（PCL)抗菌纳米纤维中 加入不同比例过氧化钙，并证实了由于过氧化钙从纳米纤维明显的突释从而抑制大肠杆菌 的增长。但是，这种剂型不适用于口腔局部特别是根管内的应用。
【发明内容】
[0005] 为此，本发明要解决现有过氧化钙微胶囊化问题，由于过氧化钙易于同水发生反 应，本发明所用方法可以避免使用水作为反应体系中的一部分，同时还能高效实现过氧化 钙微胶囊化。所用设备简单，方法易行。
[0006] 本发明的目的是提供一种产物尺寸可控，外形规则，释药速率可控的适用于根管 内的过氧化钙微胶囊的制备方法。
[0007] 本发明提供的过氧化钙微胶囊的制备方法，包括下述步骤：
[0008] 1)将聚合物溶于二氯甲烷中得到聚合物溶液；所述聚合物为乙基纤维素或者聚 乳酸和乙基纤维素的混合物；
[0009] 2)将过氧化钙加于步骤1)所述的聚合物溶液中，搅拌分散；
[0010] 3)在步骤2)的反应体系中滴加石油醚，搅拌分散，得到过氧化钙微胶囊，真空干 燥。
[0011] 本发明原理是在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良溶剂，或降低 温度或用超临界流体提取等手段使材料的溶解度降低，自溶液中产生一个新相（凝聚相）， 从而得到微囊或微球。具体为：将囊心分散于壳材料的溶液中，通过机械搅拌等方法形成一 个稳定的、分散相呈细小微粒的分散体系，分散相是囊心的溶液或固体颗粒，连续相是壳材 料的溶液；根据壳材料溶液的性质改变条件，如在连续相中加入电解质无机盐、壳材料的不 良溶剂、或者改变溶液的温度、浓度、PH等方法使连续相发生相分离，形成两个新相，一个是 壳材料丰富相，另一个是壳材料缺乏相，这一步骤是制备关键；由于体系中存在降低表面自 由能的自发倾向，可以自由流动的聚合物丰富相会在囊心分散相表面聚集；壳材料逐渐把 囊心包裹，最后囊心周围的壳材料形成连续的包膜并固化。通过本发明，成功将过氧化钙微 胶囊化，可以有效实现过氧化钙长效发挥作用。
[0012] 所述步骤1)中，聚乳酸和乙基纤维素的混合物中，聚乳酸和乙基纤维素的质量比 为8:1以下，如8:1、4:1等，其中，聚乳酸数均分子量为28000,重均分子量为48000,多分散 系数为1. 71。
[0013] 所述过氧化钙与所述聚合物的重量比为1:1-8:1。如所述过氧化钙与所述聚合物 的重量比为1: 1、8:1。
[0014] 所述步骤2)中，搅拌分散的条件是转速为100-1200rpm，时间为10min-2h ;优选转 速为1200rpm，时间为2h。
[0015] 所述步骤3)中，搅拌分散的条件是100-1200rpm，时间为0. 5-2h;优选转速为 1200rpm，时间为 2h。
[0016] 所述步骤1)中，聚合物与二氯甲烷的比例为0.4-2.4g :50-200mL，优选2.4g : 50mL〇
[0017] 所述聚合物与石油醚的添加比例为0· 4-2. 4g :160-320mL，优选2. 4g :160mL。
[0018] 所述步骤3)中，所述石油醚滴加的速度是0. 5-2滴/秒，优选2滴/秒。
[0019] 上述方法还可以包括，将反应所得的微胶囊过滤，再使用石油醚洗涤，进一步真空 干燥24h去除有机溶剂。该有机溶剂包括石油醚和二氯甲烷。
[0020] 上述方法之制备的过氧化钙微胶囊也属于本发明的保护范围。
[0021] 本发明具有以下积极意义：
[0022] 1.本发明采用药物微胶囊化技术实现过氧化钙的缓释和控释。本发明的过氧化钙 微胶囊的制备方法，使产物尺寸可控，外形较规则。本发明制备方法在配制过氧化钙微胶囊 过程中未使用水，不会造成过氧化钙反应损失而导致活性丧失。制备产物为粉末状，便于口 腔局部特别是根管内应用。
[0023] 2.本发明通过研究聚合物组成和配比，调整过氧化钙微胶囊释药速率。结果显示： 随着微胶囊核壳比降低以及聚合物中乙基纤维素含量增加，释药速率减缓，释药时间延长。
[0024] 3.本发明制备方法简单易行，适合大规模制备生产，制备工艺简单、制备效率高， 包封率可达70%左右，过氧化钙损失少，且本发明制备的过氧化钙微胶囊能更有效地稳定 缓释过氧化钙。
[0025] 4.本发明制备方法制备的过氧化钙微胶囊外观形态完整均匀，呈典型球形，具有 典型的核壳结构，粒径约为400纳米-2微米，尺寸可控。
[0026] 本发明属于国家自然科学基金资助项目（81100749,51103001)和北京市科委基 金（Z141100000514016)中的一部分，所获得的结果将应用于口腔局部特别是根管内长效 作用制剂的生产及临床应用。
【附图说明】
[0027] 图1表示过氧化钙微胶囊的扫描电镜和透射电镜观察结果。
[0028] 图2实施例过氧化钙微胶囊累积释药曲线。
[0029] 图3实施例过氧化钙微胶囊抗菌性能结果。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过实施例对本发明做进一步说明，为本发明的优选例，并不用来限制本发 明，凡在本发明的原则之内，所做的任何修改和变化，均在本发明的保护范围之内。下面结 合附图和实施例对本发明进一步阐述：
[0031] 实施例1.过氧化钙微胶囊的制备
[0032] 本发明过氧化钙微胶囊的制备方法如下所述：
[0033] 1.过氧化钙预处理：
[0034] 使用粉碎器处理过氧化钙1小时，处理后过氧化钙粉末粒径是100-300nm，待用；
[0035] 2.过氧化钙微胶囊的制备：
[0036] 1)取2. 4g乙基纤维素溶于50mL二氯甲烷，乙基纤维素作为药物载体即包囊材料， 使用JJ-I型高速搅拌器搅拌，使聚合物乙基纤维素完全溶解；
[0037] 2)将19. 2g过氧化钙分散于溶液中（即药物与聚合物投入重量比为8比1)，设定 转速为1200rpm，搅拌分散2h ;
[0038] 3)将160mL石油醚缓慢加入反应体系中，滴加速度为2滴/秒；继续搅拌分散2h， 转速仍为1200rpm得到过氧化|丐微胶囊，再使用石油醚洗