一种组合物及其应用、制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种组合物及其应用、制剂。
【背景技术】
[0002] 骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关 节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关 节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压 痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。根据有无局部和全身致病因素，将骨关节炎分 为原发性和继发性两大类。目前，对于骨关节炎的治疗主要包括以下几种方法：
[0003] 1)药物治疗：包括改善症状的药物（镇痛剂）；糖皮质激素；软骨保护剂；
[0004] 2)外科和关节镜下治疗：根据病情采用关节镜下关节冲洗、骨软骨移植；关节畸 形严重者，可采用截骨矫形术；关节破坏严重者可行关节置换术；
[0005] 3)粘性补充疗法一一单纯透明质酸注射治疗：透明质酸是一种独特的线性大分子 酸性粘多糖。其广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，在眼玻璃体、脐带、皮肤、软 骨和滑液中含量较高。透明质酸因其高度的粘弹性、可塑性、渗透性、独特的保湿性、优良的 生物相容性和可降解性，已被广泛应用于临床医学和高级化妆品。比如在医学领域，透明质 酸已被广泛应用于关节疾病、眼科手术、预防术后粘连、治疗烫伤以及作为药物载体和助剂 等。对于关节疾病的治疗，透明质酸通过向关节腔内注射大分子量透明质酸溶液，恢复关节 组织的粘弹性，重建透明质酸对关节组织的保护作用，减轻滑膜炎症和软骨退变。透明质酸 可阻止软骨发生退行性变，对已发生病变的关节有促进修复作用；
[0006] 4)单纯干细胞治疗：
[0007] 间充质干细胞（MSCs)是一群中胚层来源的具有自我更新和多向分化潜能的多能 干细胞，广泛分布于各种不同的组织中，如骨髓、外周血、脐血、脂肪等组织。其中脐带作为 医疗废弃物来源丰富，收集方法简单易行，对供体无损伤，微生物和肿瘤细胞污染的可能 性小，不涉及社会、伦理及法律方面的更多争论，因此脐带间充质干细胞（UCMSCs)有望成 为细胞治疗和组织工程的焦点。动物实验和临床研宄表明，MSCs不表达MHC-II类分子和 FasL，不表达共刺激分子B7-1、B7-2，低水平表达MHC-I类分子、⑶40，将MSCs与异基因单个 核细胞或同种异体T淋巴细胞共培养后不能引起同种异体T淋巴细胞显著增殖，说明MSCs 具有低免疫原性和较低的抗原提呈能力，为他们临床应用的安全性和有效性提供了可靠的 理论依据，可成为理想的细胞治疗材料，即使在HLA不匹配的个体间进行移植也不需要对 宿主采用免疫抑制，这一新的细胞种类的发现为许多疾病的细胞替代治疗和治愈带来了光 明的前景。同时，干细胞还具有营养、抗炎及免疫抑制等作用。对于关节疾病的治疗，将干 细胞直接注射到关节腔内治疗骨关节炎可明显修复关节软骨，并延缓病情进展。
[0008] 然而，用目前的技术和方法难以逆转关节疾病的进展，单纯透明质酸和间充质干 细胞对关节疾病的治疗有一定效果，但并不显著。在关节疾病治疗领域，如何延缓、逆转细 胞死亡，甚至替换死亡的软骨细胞对该类疾病的治疗具有重要价值。
【发明内容】
[0009] 有鉴于此，本发明提供了一种组合物及其应用、制剂。该组合物比单纯间充质干细 胞和单纯透明质酸治疗有更好的修复作用。
[0010] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0011] 本发明提供了一种组合物，由透明质酸或其药学上可接受的盐和间充质干细胞组 成。
[0012] 关节腔内注射干细胞治疗以及粘性补充疗法一一透明质酸注射治疗，两种治疗手 段均可减轻软骨破坏，修复损伤的软骨组织，抑制滑膜炎症，延缓骨关节炎疾病进展。本发 明将两者组成新型复合物，并探讨其最佳治疗配比以及其治疗骨、关节变性的作用机制及 机理。透明质酸可以抑制TGF-α和其受体在软骨的表达，抑制IL-I β和基质降解酶的表 达。这些炎症介质有损伤软骨作用外，均对间充质干细胞有促凋亡作用。透明质酸的抗炎 作用可以为间充质干细胞迀移、增殖和分化创造微环境。研宄表明间充质干细胞联合透明 质酸比单纯间充质干细胞和单纯透明质酸治疗有更好的修复作用。
[0013] 在本发明提供的一些实施例中，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与 间充质干细胞的比例为（〇. 1~I) : (IX IO4~IX 1〇7)。
[0014] 作为优选，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与间充质干细胞的比例 为（0· 1 ~0· 5) : (I X IO4~IX 10 5) 〇
[0015] 优选地，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与间充质干细胞的比例为 0. 5 ：0. 5X105〇
[0016] 在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐。
[0017] 在本发明提供的一些实施例中，透明质酸或其药学上可接受的盐的分子量（Mr) 为 1800000 ~2200000。
[0018] 本发明还提供了该组合物在制备治疗骨关节炎疾病药物中的用途；该组合物由 透明质酸或其药学上可接受的盐和间充质干细胞组成；在本发明提供的一些实施例中，以 ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与间充质干细胞的比例为（0. 1~I) :(1X104~ IXlO7);作为优选，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与间充质干细胞的比例 为（0. 1~0. 5) : (I X IO4~I X 10 5);优选地，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的 盐与间充质干细胞的比例为〇. 5 :0. 5X IO5;在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受 的盐为钠盐；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸或其药学上可接受的盐的分子量为 1800000 ~2200000。
[0019] 本发明还提供了一种药物制剂，包括本发明提供的组合物和药学上可接受的辅 料；该组合物由透明质酸或其药学上可接受的盐和间充质干细胞组成；在本发明提供的 一些实施例中，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与间充质干细胞的比例为 (0. 1~I) : (I X IO4~I X 10 7);作为优选，以ml/个计，透明质酸或其药学上可接受的盐与 间充质干细胞的比例为（〇. 1~〇. 5) : (IX IO4~IXlO5);优选地，以ml/个计，透明质酸或 其药学上可接受的盐与间充质干细胞的比例为0. 5 :0. 5X IO5;在本发明提供的一些实施例 中，药学上可接受的盐为钠盐；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸或其药学上可接受 的盐的分子量为1800000~2200000。
[0020] 在本发明提供的一些实施例中，药物制剂的剂型为注射液。
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