± 20 %，及平均 Cniax为约 2, 000-2, 300ng/ mL± 20 %;或者以800mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平 均 AUC00 为约 20, 000-22, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 1，600-2, 000ng/mL±20% ; 或者以1200mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 8, 000-10, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 800-1，000ng/mL±20%。
[0055] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性 药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康男性受试者，持续 7天时：以400mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平 均 AUC00 为约 10,000-11，500ng .h/mLi 20 %，及平均 Cniax为约 900-1100ng/mL± 20 % ;或者 以800mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 19, 000-21，OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 l，600-l，800ng/mL±20% ;或者以 1600mg TID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 25, 000-27, OOOng · h/mL ± 20 %，及平均 Cniax为约 4, 000-6, OOOng/mL ± 20 % ;或者以 1600mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为 约 23, 000-25, 500ng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 4, 500-6, 500ng/mL±20%。
[0056] 在还另一个实施方案中，本发明也涉及稳定或改善患有AA淀粉样变性的患者的 肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率确定的量， 经口给予包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体的 制剂。例如，当该制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血衆浓度曲线 的平均 AUC00 为约 10, 000-12, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 800-900ng/mL±20% ; 或者当该制剂以800mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 9, 000-10, 500ng · h/mL±20 %，及平均 Cniax为约 750-875ng/mL±20 % ;或者当该 制剂以1200mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 5, 000-6, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 800-925ng/mL±20%。
[0057] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含为 1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。此外，当该 制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：以400mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除 速率小于约30ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 6, 000-17, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 500-1200ng/mL±20% ;或者以 800mg 活性 药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得该活性药物的平均 血浆浓度曲线的平均AUC00为约3000-20000ng · h/mL±20%，及平均Cniax为约300-1200ng/ mL±20%;或者以1200mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时， 所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约2, 000-11，OOOng ·1ι/ιΛ±20%，及平 均 Qliax为约 400-1500ng/mL±20%。
[0058] 在还另一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及稳定或改善患有AA淀粉样 变性的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法，该方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率 确定的量，经口给予包含1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接 受的载体的制剂。此外，当该制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆 浓度曲线的平均 AUC00 为约 6, 000-17, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax 为约 500-1200ng/ mL±20% ;或者当该制剂以800mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的 平均 AUC00 为约 3000-20000ng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 300-1200ng/mL±20% ;或者 当该制剂以1200mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 2, 000-11，OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 400-1500ng/mL±20%。
【附图说明】
[0059] 图1为描述给予PDS的患者第一次"恶化"事件的时间对安慰剂的Kaplan-Meier 曲线图，其中O-θ-θ表示PDS，e-Ξ □表示安慰剂，按照对数-秩检验p = 0.016。
[0060] 图2为显示给予ros的患者肌酸酐清除率斜率对安慰剂的线性图。
[0061] 图3为描述给予ros的患者肌酸酐清除率减少50%的时间对安慰剂的 Kaplan-Meier曲线图，其中--表示H)S，表示安慰剂，Cl: PDS的中心观察，安慰剂 的中心观察，P = 0. 029。
[0062] 图4为描述给予PDS的患者ESRD/透析的时间对安慰剂的Kaplan-Meier曲线图， 其中--表示ros，---表示安慰剂，PDS的中心观察，3?安慰剂的中心观察，P = 0. 19。
【具体实施方式】
[0063] A.用本发明化合物治疗目标患者的方法
[0064] 在一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗或预防目标患者的AA淀粉样 变性的方法，该患者正接受AA淀粉样变性治疗，并且具有或对与肾损害相关的参数敏感。 该方法包括给予目标患者治疗有效量的下式化合物：
[0065] Y-(CH2)n-[CH2Y] m ⑴
[0066] 其中Y每次出现时，独立选自SO3X或OSO3X ;X每次出现时，独立选自阳离子基团； η为1、2、3或4 ;m为1或2 ;以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与肾损害相关的参数 (PRI)维持可接受的耐受性指数（ATI)。
[0067] 在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法， 该患者正接受AA淀粉样变性治疗，并且具有或对与胃肠损害相关的激发病症或状态敏 感。该方法包括给予目标患者治疗有效量的式（I)化合物，同时使与胃肠损害相关的参数 (PGI)维持可接受的耐受性指数（ATI)。
[0068] 通常，AA淀粉样变性是引起许多疾病的持续急性相反应的表现。这些疾病包括慢 性炎性疾病、慢性局部或全身微生物感染及恶性肿瘤。反应性或继发性（AA)淀粉样变性的 最常见的形式被视为长期炎性病症的结果。例如，患有类风湿性关节炎或家族性地中海热 病（它是遗传性疾病）的患者可能发展成AA淀粉样变性。术语"AA淀粉样变性"、"继发性 淀粉样变性"和"继发性（AA)淀粉样变性"可相互交换使用。
[0069] AA原纤通常由通过血清淀粉样蛋白A蛋白（ApoSAA)(主要在肝细胞中合成的、对 IL-l、IL-6和TNF此类细胞因子反应的循环载脂蛋白）的蛋白水解裂解形成的8, 000道尔 顿片段（AA肽或蛋白）组成。一旦分泌，ApoSAA就与HDL络合。AA原纤的沉积可广泛分布 于身体，优选实质性器官。肾通常是沉积部位，肝和脾也可受影响。沉积也见于心脏、胃肠 道和皮肤。
[0070] 可导致AA淀粉样变性发展的下述疾病包括但不限于炎性疾病，例如慢性炎性疾 病、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银肩病、银肩病性关节病、莱特尔氏综合征、成人 斯蒂尔病、贝切特氏综合征、家族性地中海热病、炎性肠病、遗传性周期热病、青少年慢性关 节炎、青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、慢性热病、bronchiostasis、疱疾、结节性脉 管炎、IV药物使用（drug use)、银肩病性关节炎、红斑狼疮性关节炎、结节性周围关节炎 (periarthritis)、韦格内氏肉芽肿病、Muckle-Wells综合征和节段性回肠炎。AA沉积也由 于下列疾病而产生：慢性感染，例如AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎，慢性微生物感染，例如 麻风病、肺结核、支气管扩张、溃疡性褥疮、肾盂肾炎、骨髓炎、聚会性痤疮、普通可变免疫性 缺陷、低丙种球蛋白血症、囊性纤维变性、肺结核、肺感染、复发性脓肿、贝切特氏病和惠普 耳氏病。某些恶性肿瘤也可导致AA原纤淀粉样蛋白沉积。这些包括病症如何杰金氏淋巴 瘤、肾癌，肠、肺和生殖泌尿道癌、基底细胞癌、肝细胞瘤、Castleman氏病、Schnitzler氏综 合征、Waldenstrom氏病及毛细胞性白血病。
[0071] 术语"患者"包括活的生物体，其中可出现AA淀粉样变性或淀粉样蛋白相关的疾 病，或者它们对AA淀粉样变性或淀粉样蛋白相关的疾病敏感。术语"患者"包括动物（例如 哺乳动物如猫、狗、马、猪、牛、山羊、羊，啮齿动物如小鼠或大鼠、兔子、松鼠、熊，灵长类（例 如黑猩猩、猴子、大猩猩和人）），以及鸡、鸭、北京鸭、鹅及其转基因变种。
[0072] 术语"目标患者"指患者，例如人特别是选择用于接受组合物或式（I)化合物的患 者例如人。因此，在某些实施方案中，目标患者包括有AA淀粉样蛋白相关的疾病，例如AA 淀粉样变性的危险或已诊断患有此病的患者。有发展成AA淀粉样变性的危险的患者包括 患有下述疾病的那些患者，例如炎性疾病、感染、遗传性热病或肿瘤。在其他实施方案中，目 标患者包括具有或对与肾损害和/或胃肠损害相关的参数敏感的患者。目标患者也可包括 已被诊断出患有AA淀粉样蛋白相关的疾病和已知具有与肾损害和/或胃肠损害相关的参 数的患者。优选的目标患者为人。
[0073] 术语"可接受的耐受性指数"和"ATI "可相互交换使用，指在给定的时间点上，在 使患者受折磨的疾病或病症中被认为满意的患者的疾病水平。在某些实施方案中，ATI是 患者疾病的改善或稳定，如本文中所描述。在其他实施方案中，ATI是与前时间点相比患者 疾病的恶化更少，例如，当患者正经历血清肌酸酐水平的迅速升高时，ATI可在血清肌酸酐 水平中更慢地升高。因此，在一个实施方案中，在患者中至少一个与肾损害或胃肠损害相关 的参数的ATI恶化更少。在另一个实施方案中，在患者中至少两个与肾损害和/或胃肠损 害相关的参数的ATI恶化更少。在还另一个实施方案中，在患者中至少三个、四个或五个与 肾损害和/或胃肠损害相关的参数的ATI恶化更少。
[0074] 术语"与肾损害相关的参数"和"PRI"可相互交换使用，包括通常与异常肾功能相 关的参数，例如但不限于肌酸酐清除率的降低、血清肌酸酐水平的升高、蛋白尿、透析/晚 期肾病（ESRD)的发展、血白蛋白减少和/或水肿。在某些实施方案中，与肾损害相关的参 数由，至少部分由AA淀粉样变性或机体中淀粉样蛋白A蛋白的存在产生。
[0075] 术语"与胃肠损害相关的参数"和"PGI"包括通常与异常胃肠功能相关的参数，例 如但不限于慢性腹泻和/或体重减轻。在某些实施方案中，与胃肠损害相关的参数由，至少 部分由AA淀粉样变性或机体中淀粉样蛋白A蛋白的存在产生。
[0076] 术语患者的"治疗"包括将本发明化合物施用至或给予患者（或将本发明化合物 施用至或给予患者的细胞或组织），以稳定、治疗、痊愈、减轻、减缓、改变、补救、恶化更少、 改善、提高或影响疾病或病症、疾病或病症的症状、或疾病或病症的危险（或敏感性）。术语 "治疗"指在下列行为中成功的任何标志：损伤、病理或病症的治疗或改善，包括任何客观的 或主观的参数如减轻；缓解；恶化速度的减慢；症状的稳定、减少或使患者对损伤、病理或 病症更可耐受；使退化或衰退的速度减缓；使退化的终点衰弱更少；或者使患者的身体或 精神状态改善。在实施方案中，术语"治疗"可包括延长患者的生命预期。
[0077] 术语"慢性腹泻的缓解"指无慢性腹泻发作和至少连续4个月不长期使用止泻药。
[0078] 在一个实施方案中，延缓或防止患者，例如患有AA淀粉样变性的患者的透析发 展。例如，患者的透析发展可被延缓1个月或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更 长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、10个月或更长、11个月或更 长、1年或更长、1. 5年或更长、2年或更长、3年或更长、4年或更长、5年或更长、7. 5年或更 长、10年或更长、15年或更长或20年或更长。在特定的实施方案中，它被延缓约6个月。
[0079] 在另一个实施方案中，术语"治疗"包括将任何肾衰退"恶化"事件（见实施例3) 或所有死亡原因的危险降低至少5%或更大、至少10%或更大、至少15%或更大、至少20% 或更大、至少30%或更大、至少40%或更大、至少50%或更大、至少60%或更大或者至少 63%或更大。在另一个实施方案中，任何肾衰退"恶化"事件或所有死亡原因的危险被降低 7% _63%〇
[0080] 在另一个实施方案中，术语"治疗"也包括增加第一次"恶化"事件的平均时间。该 增加可以是约〇. 5个月或更长、约1个月或更长、约2个月或更长、约3个月或更长、约4个 月或更长、约5个月或更长、约6个月或更长、约7个月或更长、约8个月或更长、约9个月 或更长、约10个月或更长或者约11个月或更长。在另一个实施方案中，PDS治疗的患者的 该时间被增加约2. 8个月±7. 5个月长的时间。
[0081] 在另一个实施方案中，患者的肌酸酐清除速率被稳定或改善。例如，与患者用本发 明化合物治疗前的水平相比，该患者的肌酸酐清除速率可增加约10%或更大、约20%或更 大、约30%或更大、约40%或更大、约50%或更大、约60%或更大、约70%或更大、约80% 或更大、约90%或更大或者约100%或更大。
[0082] 在另一个实施方案中，肌酸酐清除率降低50%或更大的危险被减少至少约5%或 更多、至少约10 %或更多、至少约15 %或更多或者至少约18 %或更多。在再一个实施方案 中，肌酸酐清除率降低50%或更大的危险被减少约18% -72%。
[0083] 在另一个实施方案中，患者的血清肌酸酐、血清白蛋白水平和/或血清碱性磷酸 酶水平被稳定或改善。例如，与患者用本发明化合物治疗前的水平相比，该患者的血清肌酸 酐、血清白蛋白水平和/或血清碱性磷酸酶水平可增加约10%或更大、约20%或更大、约 30 %或更大、约40 %或更大、约50 %或更大、约60 %或更大、约70 %或更大、约80 %或更大、 约90 %或更大或者约100 %或更大。
[0084] 在再一个实施方案中，血清肌酸酐加倍的危险被降低至少5%或更大、至少10% 或更大、至少11%或更大、至少12%或更大、至少13%或更大或者至少14%或更大。在再 一个实施方案中，患者有血清肌酸酐加倍的危险被降低约14% -约81%。
[0085] 在另一个实施方案中，术语"治疗"也包括增加血清肌酸酐加倍的平均时间。该增 加可以是约0. 5个月或更长、约1个月或更长、约2个月或更长、约3个月或更长、约4个月 或更长、约5个月或更长、约6个月或更长、约7个月或更长、约8个月或更长、约9个月或 更长、约10个月或更长、约11个月或更长或者约1年或更长。
[0086] 在另一个实施方案中，患者的蛋白尿水平、内脏淀粉样蛋白负荷和/或抽出的脂 肪组织中的淀粉样蛋白含量被稳定或改善。例如，与患者用本发明化合物治疗前的水平相 比，该患者的蛋白尿水平、内脏淀粉样蛋白负荷和/或抽出的脂肪组织中的淀粉样蛋白含 量可降低约10 %或更大、约20 %或更大、约30 %或更大、约40 %或更大、约50 %或更大、约 60 %或更大、约70 %或更大、约80 %或更大、约90 %或更大或者约100 %或更大。
[0087] 在另一个实施方案中，患者的内脏淀粉样蛋白负荷被减少或稳定。患者的内脏淀 粉样蛋白负荷可通过例如用123I-放射性标记的血清淀粉样蛋白P成分（SAP)闪烁图评价。 SAP与淀粉样蛋白原纤特异性地结合，并在组织淀粉样蛋白沉积中保留更长的时间，明显地 防止其在循环中被正常迅速地分解代谢。具有放射性标记SAP的闪烁图图像已被发展成 评价内脏淀粉样蛋白负荷的特异性非侵害方法（Hawkins PN等N Engl J Med，1990 ;323: 508-13)。内脏淀粉样蛋白负荷可通过例如注射放射性核素24小时后获得的整个机体闪烁 图的视觉测试定量。
[0088] 在另一个实施方案中，患者的抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白含量被减少或稳定。 术语"抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白含量"指抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白A的含量。抽 出脂肪组织中的淀粉样蛋白A含量的变化可通过刚果红染色半定量测定。脂肪组织中的淀 粉样蛋白A的含量可通过，例如用基于单克隆抗体的三明治式ELISA，用从患者收集的脂肪 组织定量测定（Hazenberg B 等 Ann Rheum Dis，1999 ;58 :96-102) 〇
[0089] 术语"起立性低血压"指当人处于直立位置时出现的血压突然下降。症状（通常 在突然直立后出现）包括头晕、头昏眼花（lightheadedness)、视力模糊和晕厥（暂时失去 知觉）。AA淀粉样变性中的自主神经系统（ANS)有时受影响。体位性血压降低（例如从仰 卧到直立位置收缩压下降多20mmHg，或者舒张压持续至少3分钟下降IOmmHg)是ANS机能 障碍的征兆。
[0090] 在另一个实施方案中，患者体重减轻被改善或稳定，或者该患者体重增加。例如， 患者的体重可比用本发明化合物治疗前增加5%或更多、约10%或更多、约20%或更多、约 30 %或更多、约40 %或更多、约50 %或更多或者约60 %或更多。
[0091] 在另一个实施方案中，患者的肾病症状可被稳定或缓解，在另一个实施方案中，患 者的水肿可被消除或减轻。在另一个实施方案中，患者可出现腹泻的稳定、改善、痊愈或缓 解，在还另一个实施方案中，患者的起立性低血压、脾大和/或肝大可被稳定或减轻。
[0092] 在一个实施方案中，肾病症状的缓解包括蛋白尿减少到< lg/24h，及或者血清白 蛋白增加到大于3. 4g/dL，或者水肿消除和/或为响应水肿的改善而停止使用利尿剂。
[0093] 术语"治疗有效量"指有效治疗患者的化合物的量，例如治疗患者的AA淀粉样变 性或淀粉样蛋白相关疾病或者治疗患有下述疾病的患者：例如但不限于炎性疾病、恶性肿 瘤或慢性微生物感染。治疗有效量可基于患者所患有的特定病症、年龄、体重和特定患者的 生活方式变化。另外，治疗有效量可取决于疾病状态的严重性、器官功能、肾功能或下述疾 病（例如该患者可患有炎性疾病、恶性肿瘤、慢性感染）。在一个实施方案中，患者是肾病患 者。在另一个实施方案中，患者是非肾病患者。
[0094] 术语"肾病"指患者患有肾病症状。肾病症状通常定义为重度蛋白尿（例如尿蛋白 > 3g/24h)与下列两种肾外特征的组合：1)血白蛋白减少（例如血清白蛋白< 3. 4g/dL); 及2)体检检查到外周水肿和/或使用利尿剂治疗水肿。
[0095] 术语"非肾病"指还未发展成肾病症状或肾病症状缓解的患者。肾病症状缓解为 蛋白尿下降到< lg/24h，及下列两种肾外特征之一的改善：1)血清白蛋白增加到多3. 4g/ dL，或2)水肿的消退和/或为响应水肿的改善而停止服利尿剂。肾病症状的发展为蛋白尿 增加到>3g/24h及下列两种肾外特征的出现：1)血白蛋白减少（血清白蛋白<3. 4g/dL)， 及2)水肿和/或使用利尿剂治疗水肿。
[0096] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及通过以基于患者的肌酸酐清除速率、蛋白 尿水平和/或血清白蛋白水平所选择的剂量，给予患者治疗有效量的式（I)化合物治疗或 预防该患者的淀粉样蛋白相关的疾病的方法。
[0097] 术语"肌酸酐清除率"为本领域公认，并指肾从血液中清除肌酸酐的速度。肌酸酐 是易于从健康受试者肾中分泌的一种物质。肌酸酐清除率通常将尿中的肌酸酐水平与血中 的肌酸酐水平比较。清除率经常以毫升/分钟（ml/min)测定。
[0098] 本发明方法中的给药剂量可基于肌酸酐清除速率选择。例如，对肌酸酐清除速率 >80mL/min而言，式（I)化合物的剂量可选择为约1200mg，每天两次。对肌酸酐清除速率 在约30-80mL/min之间而言，式（I)化合物的剂量可选择为约800mg，每天两次。对肌酸酐 清除速率在约20-30mL/min之间而言，式（I)化合物的剂量可选择为约400mg，每天两次。 另外，剂量也可基于患者肌酸酐清除速率的变化而调节。
[0099] 在一个实施方案中，可选择剂量以使将本发明化合物给予患者后，获得所期望的 药代动