、丙烯酸类树脂、其他聚合物及其混合 物。这样的控制或延长释放包衣可包含另外的赋形剂，例如致孔剂（pore-former)、粘合剂 等。
[0055] 本文相对于所有方面和实施方案公开的本发明意在涵盖使用氢吗啡酮和纳洛酮 的任何可药用盐或衍生物。除非另外指明，否则涉及氢吗啡酮和纳洛酮的本发明的任何实 施方案也指其盐并且优选为其盐酸盐。
[0056] 可药用盐包括但不限于：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有 机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、 苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；以及金属 盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡 啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N'-二苄基乙二胺盐等。
[0057] 氢吗啡酮和纳洛酮的可药用衍生物包括其酯以及经修饰形式，例如氢吗啡酮和纳 洛酮的糖基化、聚乙二醇化或轻乙基化（hesylated)形式。
[0058] 除非特别地指明，提及药物活性剂（例如，使用术语"氢吗啡酮"）应仅指游离碱， 否则如果下文中提及药物活性剂（例如氢吗啡酮），则这通常还包括提及该药物活性剂之 游离碱的可药用盐或衍生物。
[0059] 优选使用氢吗啡酮和纳洛酮两者的盐酸盐。
[0060] 在一个优选的实施方案中，所述药物剂型包含氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物或 者纳洛酮或其可药用盐或衍生物作为仅有的药物活性剂。
[0061] 所述药物组合物可包含约Img至约64mg，例如约lmg、约2mg、约3mg、约4mg、约 8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg的盐酸氢吗啡酮或者等 摩尔量的任何其他可药用盐或衍生物（包括但不限于水合物和溶剂合物）或者等摩尔量的 游离碱。当提及盐酸氢吗啡酮的量时，这是指无水盐酸氢吗啡酮。如果使用盐酸氢吗啡酮 的水合形式，则其将以等同于前述无水盐酸氢吗啡酮的量使用。
[0062] 所述药物组合物可包含约0? 5mg至约256mg，例如约0? 5mg、约0? 75mg、约lmg、约 I. 5mg、约 2mg、约 4mg、约 8mg、约 12mg、约 16mg、约 24mg、约 32mg、约 48mg、约 64mg、约 96mg、 约128mg或约256mg的盐酸纳洛酮或者等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或包括但不 限于水合物、溶剂合物的形式或者等摩尔量的游离碱。当提及盐酸纳洛酮的量时，这是指无 水盐酸纳洛酮。如果使用盐酸纳洛酮的水合形式，则将以等同于前述无水盐酸纳洛酮的量 使用。
[0063] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢 吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物 活性剂组合的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在 500ml或900ml模拟胃液（pHl. 2)中体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和/或纳 洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0064] 在1小时时：按重量计25%至55%的药物活性剂，
[0065] 在2小时时：按重量计45%至75%的药物活性剂，
[0066] 在3小时时：按重量计55%至85%的药物活性剂，
[0067] 在4小时时：按重量计60%至90%的药物活性剂，
[0068] 在6小时时：按重量计70%至100%的药物活性剂，
[0069] 在8小时时：按重量计大于85%的药物活性剂，
[0070] 在10小时时：按重量计大于90%的药物活性剂。
[0071] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比，例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比包含这些活性剂。
[0072] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢 吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及至少一种延长释放 材料；其中使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在500ml或900ml模拟胃液（pH 1. 2) 中体外释放的氢吗啡酮和/或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物的 量为：
[0073] 在1小时时：按重量计30%至50%的药物活性剂，
[0074] 在2小时时：按重量计50%至70%的药物活性剂，
[0075] 在3小时时：按重量计60%至80%的药物活性剂，
[0076] 在4小时时：按重量计65%至85%的药物活性剂，
[0077] 在6小时时：按重量计75%至95%的药物活性剂，
[0078] 在8小时时：按重量计大于90%的药物活性剂，
[0079] 在10小时时：按重量计大于95%的药物活性剂。
[0080] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0081] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢 吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物 活性剂组合的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在 500ml或900ml模拟胃液（pHl. 2)中体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和/或纳 洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0082] 在1小时时：按重量计10%至30%的药物活性剂，
[0083] 在2小时时：按重量计34%至54%的药物活性剂，
[0084] 在3小时时：按重量计53%至73%的药物活性剂，
[0085] 在4小时时：按重量计65%至85%的药物活性剂，
[0086] 在6小时时：按重量计75%至95%的药物活性剂，
[0087] 在8小时时：按重量计80%至100%的药物活性剂，
[0088] 在10小时时：按重量计大于90%的药物活性剂。
[0089] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0090] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢 吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物 活性剂组合的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在 500ml或900ml模拟胃液（pHl. 2)中体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和/或纳 洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0091] 在1小时时：按重量计5%至45%的药物活性剂，
[0092] 在2小时时：按重量计15%至55%的药物活性剂，
[0093] 在3小时时：按重量计30%至70%的药物活性剂，
[0094] 在4小时时：按重量计35%至75%的药物活性剂，
[0095] 在6小时时：按重量计40%至80%的药物活性剂，
[0096] 在8小时时：按重量计50%至90%的药物活性剂，
[0097] 在10小时时：按重量计60%至100%的药物活性剂，
[0098] 在12小时时：按重量计65%至100%的药物活性剂。
[0099]所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0100] 优选地，使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在500ml或900ml模拟胃液（pH 1. 2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0101] 在1小时时：按重量计8%至42%的药物活性剂，
[0102] 在2小时时：按重量计18%至52%的药物活性剂，
[0103] 在3小时时：按重量计33%至67%的药物活性剂，
[0104] 在4小时时：按重量计38%至72%的药物活性剂，
[0105] 在6小时时：按重量计43%至77%的药物活性剂，
[0106] 在8小时时：按重量计53%至87%的药物活性剂，
[0107] 在10小时时：按重量计63%至97%的药物活性剂，
[0108] 在12小时时：按重量计73%至100%的药物活性剂。
[0109]所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0110] 更优选地，使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在500ml或900ml模拟胃液 (pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0111] 在1小时时：按重量计15%至37%的药物活性剂，
[0112] 在2小时时：按重量计25%至47%的药物活性剂，
[0113] 在3小时时：按重量计38%至62%的药物活性剂，
[0114] 在4小时时：按重量计42%至66%的药物活性剂，
[0115] 在6小时时：按重量计50%至74%的药物活性剂，
[0116] 在8小时时：按重量计60%至84%的药物活性剂，
[0117] 在10小时时：按重量计68%至92%的药物活性剂，
[0118] 在12小时时：按重量计78%至100%的药物活性剂。
[0119]所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0120] 甚至更优选地，使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在500ml或900ml模拟胃 液（pH 1. 2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0121] 在1小时时：按重量计19%至33%的药物活性剂，
[0122] 在2小时时：按重量计29%至43%的药物活性剂，
[0123] 在3小时时：按重量计43%至47%的药物活性剂，
[0124] 在4小时时：按重量计47%至61 %的药物活性剂，
[0125] 在6小时时：按重量计55%至69%的药物活性剂，
[0126] 在8小时时：按重量计65%至79%的药物活性剂，
[0127] 在10小时时：按重量计73%至87%的药物活性剂，
[0128] 在12小时时：按重量计83%至100%的药物活性剂。
[0129] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0130] 甚至更优选地，使用欧洲药典的桨法在37°C下以IOOrpm在500ml或900ml模拟胃 液（pH 1. 2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0131] 在1小时时：按重量计1 %至15%的药物活性剂，
[0132] 在2小时时：按重量计6%至26%的药物活性剂，
[0133] 在3小时时：按重量计15%至35%的药物活性剂，
[0134] 在4小时时：按重量计25%至45%的药物活性剂，
[0135] 在6小时时：按重量计40%至60%的药物活性剂，
[0136] 在8小时时：按重量计55%至75%的药物活性剂，
[0137] 在10小时时：按重量计60%至80%的药物活性剂，
[0138] 在12小时时：按重量计70%至100%的药物活性剂。
[0139] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合 物可以以上述指定的量并以约2 : 1至约1 : 2的重量比（例如约2 : 1、约I : 1或约 1:2的重量比）包含这些活性剂。
[0140] 在本发明的上下文中，在强化条件下储存意指使药物组合物长时间经受提高的温 度和/或相对湿度am)。例如，典型的强化条件是指在25°C和60% RH下储存至少1个月、 2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月或18个月。另一些强化条件是指在30°C和 65% RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、