选的塑化剂。
[0207] 用于本发明基于丙烯酸的聚合物的合适塑化剂的实例包括但不限于柠檬酸酯 (例如柠檬酸三乙酯NFXVI、柠檬酸三丁酯）、邻苯二甲酸二丁酯以及可能的1，2-丙二醇。 已证明适于增强由丙烯酸膜（例如Eudragit?RL/RS漆溶液）所形成的膜的弹性之其他 塑化剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯。
[0208] 可配制本文所述的根据本发明的药物组合物以提供每毫克氢吗啡酮施用量约 1162h*pg/ml至约 2241h*pg/ml并且优选为约 1328h*pg/ml至约 2075h*pg/ml的平均AUCt 和每毫克氢吗啡酮施用量约122pg/ml至约234pg/ml并且优选为约139pg/ml至约218pg/ml的平均Cmax以及约1小时至约4. 5小时、优选为约1. 5小时至约4小时并且更优选为约 1.5小时至约3小时的平均tmax。这些值优选地是指向健康对象的单剂量施用。优选地， 在禁食状态下施用。Cmax、AUCt和tmax的平均值是指几何平均值。
[0209] 可配制本文所述的根据本发明的药物组合物（特别是经包被珠的实施方案）以提 供每毫克氢吗啡酮施用量约5. 900ng*h/mL至约8. 400ng*h/mL并且优选为约6. 500ng *hg/mL至约8. 400ng*hg/mL的平均AUCt和每毫克氢吗啡酮施用量约0. 390ng/ml至约 0? 726ng/mL并且优选约0? 590ng/mL至约0? 726ng/mL的平均Cmax以及约1小时至约4. 5 小时、优选约1. 5小时至约4小时并且更优选为约4. 0小时至约6. 5小时的平均tmax。这 些值优选地是指向健康对象的单剂量施用。优选地，在禁食状态下施用。Cmax、AUCt和tmax 的平均值是指几何平均值。
[0210] "Cmax值"表示活性剂氢吗啡酮的最大血浆浓度。
[0211] "tmax值"表示达到Cmax值的时间点。换言之，tmax是观察到的最大血衆浓度的 时间点。
[0212] "AUC(曲线下面积）"值与浓度曲线的面积相对应。AUC值与吸收到血液循环中的 活性剂的总量成比例，并且因此是生物利用度的量度。
[0213] "AUCt值"是在来自施用的时间对最终可测量浓度之血浆浓度-时间曲线下面积 的值。通常使用线性梯形法（lineartrapezoidalmethod)计算AUCt值。
[0214] 当测量健康对象（其可以是健康的人）的药物代谢动力学参数例如平均t_、 (：_和AUCt时，其通常通过测量约16至24个健康人对象的测试群体中血浆值随时间的 发展而获得。管理机构例如欧洲药品管理局（EuropeanAgencyfortheEvaluationof MedicinalProducts，EMEA)或者美国食品及药品管理局（FoodandDrugAdministration， FDA)通常会接受获得自例如16位或24位测试者的数据。然而，包括较少参与者（例如，8 位至16位参与者）的初始试验也可以是可接受的。
[0215] 本上下文中的术语"健康"对象是指典型的男性或女性，通常为白种人，具有平 均的身高、体重和生理参数（例如血压等）值。根据基于并根据临床试验国际协调会 (InternationalConferenceforHarmonizationofClinicalTrials，ICH)推荐的入选 和排除标准来选择用于本发明目的的健康人对象。
[0216] 对于本发明的目的而言，可根据常规入选和排除标准来鉴定健康对象。
[0217] 因此，入选标准包括，例如，彡18岁且彡45岁的年龄；19kg/m2至29kg/m2范围内 的BMI，以及60kg至100kg范围内的男性体重和55kg至90kg范围内的女性体重；女性必 须非哺乳、非妊娠的，并且在接受所研宄药物之前24小时内提供阴性的尿0 -hCG妊娠测 试；通常良好的健康状态，由在病史、体格检查、临床实验室测试、生命体征和ECG等上没有 明显异常的发现所证明。
[0218] 排除标准包括例如在试验药物（studymedication)第一次给药的3个月内暴露 于任何研宄药物（investigationaldrug)或安慰剂；在试验药物第一次给药之前30天内 有任何显著的疾病；在研宄前筛查时鉴定出病史、体格检查或实验室分析的任何临床上显 著的异常；在试验药物第一次给药之前21天内使用任何处方药物（除了避孕药和用于绝经 女性的HRT)，或者7天内使用非处方药物，包括酸控制剂、维生素、草药产品和/或矿物质补 充剂；已知干扰胃肠药物吸收（例如，延迟胃排空、吸收不良综合征）、分布（例如，肥胖）、 代谢或排泄（例如，肝炎、肾小球肾炎）的并发医学病症；或者研宄者认为可危害对象安全 地完成所述研宄的能力的并发医学病症的病史；对其对象需要药理治疗的癫痫发作病史； 目前一天超过5只香烟的吸烟史；具有根据DSM-IV标准滥用活性剂或者滥用物质或酒精的 过往史之证据的对象；报告每天规律摄入2次或更多次酒精饮品或者在筛查时血液酒精水 平多0. 5 %的对象；在试验药物第一次给药之前3个月中捐献超过500mL血液或血液制品 或者其他大量失血；在研宄前筛查中对于在筛查时所收集的尿标本中已知对氢吗啡酮、纳 洛酮或相关化合物等敏感的乙醇、阿片类、巴比妥类、安非他明类、可卡因代谢物、美沙酮、 丙氧芬、苯环利定、苯二氮草类和大麻素类中的任何阳性结果。
[0219] 可药用赋形剂可包括上文中所提及的填充剂、粘合剂、润滑剂、释放速率调节剂、 成球剂、抗粘着剂等。然而，这些赋形剂中的一些（例如润滑剂）可在随后阶段添加。
[0220] 可用不同的技术来获得这样的颗粒。例如，可使用转筒制粒或流化床制粒。
[0221] 可在与至少一种药物活性剂混合之前，干燥通过湿法制粒挤出生产的颗粒。
[0222] 通常，在约0. 5 %至约5. 0 %的湿度、在约20°C至约90°C的温度下进行干燥并保持 约10分钟至约3小时的时间。可优选在环境湿度、在约40°C至约90°C的温度下进行干燥 并保持约15分钟至约2小时的时间。
[0223] 然后可任选地对颗粒进行筛选以选择基本上均匀大小的颗粒。在对其进行压制之 前选择基本上均匀大小的颗粒可改善最终延长释放药物组合物的延长释放性质，因为之后 推定活性剂和颗粒呈现出更均匀的分布，这可防止释放谱中的不规则性。通常认为其中至 少约70%、优选为至少约80%、更优选为至少约90%为大约相同平均大小的颗粒是基本上 均匀大小的颗粒。
[0224] 优选地，选择以下平均大小的颗粒：约100ym至约2mm，更优选为约100ym至约 1_，甚至更优选为约IOOum至约600ym。可使用具有合适筛孔尺寸的筛子进行选择。
[0225] 在一些实施方案中，在对颗粒大小进行选择之前可研磨所述颗粒。研磨可提高选 择步骤的收率并且改善颗粒用于随后压制步骤的适合性。对于研磨，可使用例如旋转锤磨 机（rotaryhammermill)或者顶部/底部驱动的锥形磨机（conicalmill)。
[0226] 对于压制药物活性剂与颗粒而言，可使用典型的压片设备，例如Fette或Kilian 压片机。
[0227] 当压制颗粒和活性剂时，还可包括可药用赋形剂，因为其在本领域中经常使用。例 如，可添加润滑剂、抗粘着剂、粘合剂等。对于润滑剂而言，以前述量使用的硬脂酸镁和/或 滑石粉可以是有利的。
[0228] 如上文中所提及的，还可使根据本发明的延长释放药物剂型另外地经受上文中已 描述的热处理步骤。
[0229] 可通过本领域中常规的方法（如流化床喷雾）来生产所述延长释放包衣。
[0230] 将参照以下非限制性实施例来举例说明本申请的多种实施方案，所述非限制性实 施例不应用于解释本发明的范围。 实施例
[0231] 虽然以下举例说明的实施方案集中在这种以有包衣的珠形式的延长释放剂型，但 是认为在其他剂型（例如Danagher中所述的那些中）也可发现稳定性和/或溶出性质中 的改善。因此，认为在包含（i)氢吗啡酮或其可药用盐和（ii)纳洛酮或其可药用盐型作为 活性成分的其他剂型（例如基质剂型等）中也可发现稳定性和/或溶出性质中的改善。因 此，本发明旨在涵盖这些另外的延长释放剂型。
[0232] 进一步改善了Danagher的实施例18中来自制剂A和制剂B的控制释放珠剂型以 满足产品保质期内相关物质和溶出释放速率上的稳定性要求。已经发现，将氧化剂（例如 焦亚硫酸钠）与螯合剂（例如EDTA钠）的组合包含在Danager的实施例18中的制剂A和 制剂B中，导致24个月的建议的保质期时总杂质的改善--即，制剂稳定性的改善。
[0233] 研宄了多个变量并且基于所述研宄鉴定赋形剂并对其进行调整以获得在产品保 质期内稳定的成品。以下描述了制造的一般方法，然后是多种研宄和发现。
[0234] 可方便地在以下3个阶段中制造氢吗啡酮和纳洛酮的控制释放多颗粒珠制剂： ⑴立即释放包衣（药物成层），控制释放包衣以及（iii)外层包衣。在以下实施例中，在 具有Wurster柱的流化床干燥机中进行所有3个阶段。
[0235] 实施例1
[0236] 该实施例涉及添加抗氧化剂（例如焦亚硫酸钠）和螯合剂（例如乙二硝基四乙酸 二钠盐二水合物）的一种或两种。在药物成层阶段添加这些以防止活性药物成分的任何降 解。根据表1所示的细节生产药物制剂。应注意，制剂A和制剂B与Danagher的实施例18 中的制剂相同--这些制剂不包含抗氧化剂和/或螯合剂。
[0237] 表1-抗氣化剂和罄合剂对总杂质的影晌
[0238]
[0239] 从稳定性数据可以得出结论，添加焦亚硫酸钠和乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物 改善了成品中氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl的稳定性。基于这些结果，认为对药物层使用抗 氧化剂（例如焦亚硫酸钠）和螯合剂（例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物）导致制剂稳 定性的改善。
[0240] 实施例2
[0241] 该实施例集中在核心基底（coresubstrate)上。特别地，在药物成层过程期间， 通过将氢吗啡酮HCl/纳洛酮HCl与粘合剂（例如羟丙甲纤维素、聚乙二醇膜包衣浓缩物或 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物）以及焦亚硫酸钠和乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物一起 混合来制备水溶液。将该溶液喷雾在核心基底上。
[0242] 改变核心基底类型以了解对成品的降解稳定性曲线的影响。最初评估表明糖球可 存在与氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl的不相容性。因此，然后基于表2中所列的细节选择四 种类型的基底来生产制剂：
[0243] (1)微晶纤维素球（MCC球，Ce丨丨ets?700)，
[0244] (2)用约20%的聚乙烯醇-聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物（Kollicoat防湿屏障赋 形剂）预先包被的微晶纤维素球（MCC球，（Jellets?700)，如KPM球所述的，
[0245] (3)二氧化硅球，以及
[0246] (4)甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球（18/20目）。
[0247] 表2.核心基底对总杂质的影晌
[0248]
[0250] * 添加至KollicoatProtect
[0251] 稳定性数据表明起始核心基底材料对成品中总杂质的量具有显著的影响。基于加 速稳定性数据，明显的是，在控制降解产物形成方面，甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球和KPM球 更有效地提供更稳定的成品。此外，已经确定甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球在控制未知降解 产物中更有效，而KPM球比MCC球在控制已知降解产物中更有效。然而，甘露醇-聚乙烯吡 咯烷酮和微晶纤维素未有包衣的球更有效地控制成品中的未知降解产物的形成。因此，认 为甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素未有包衣的球是整体优良的以用于本发明的延 长释放剂型。
[0252] 因此，在药物成层过程期间，通过将氢吗啡酮HC1、纳洛酮HC1、焦亚硫酸钠、乙二 硝基四乙酸二钠盐二水合物与羟丙甲纤维素、聚乙二醇膜包衣浓缩物或聚乙烯醇-聚乙二 醇接枝共聚物在水中混合来制备水溶液。然后，将澄清的溶液喷雾在微晶纤维素球（MCC 球）或甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球上以制造立即释放（IR)珠。
[0253] 通过用水性乙基纤维素分散体和致孔剂（例如聚乙二醇膜包衣浓缩物）的分散体 包被IR珠来生产控制释放（CR)珠（在整个说明书中还称为延长释放）。根据设备和制造 批次大小通过应用若干不同比例（80 : 20至97 : 3)的水性乙基纤维素分散体与聚乙二 醇膜包衣浓缩物来优化该控制释放混悬液的量。还改变百分比增重（8%至17%)以有效 地控制释放速率并获得同Danagher的实施例18的B中每个制剂A和制剂B-样的目标溶 出谱。
[0254] 实施例3
[0255] 该实施例集中于说明在控制释放珠上使用外层包衣以达到期望的溶出和总杂质 量，以及如果需要的话，说明用于外层包衣过程阶段的聚合物对