酸二甲氨基苄酯、丙烯酸（3-二 甲氨基-2,2-二甲基）丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基_2,2_二甲基丙酯、丙烯酸（3-二乙氨 基_2,2_二甲基）丙酯和甲基丙烯酸二乙氨基_2,2_二甲基丙酯。特别合适的是甲基丙烯 酸二甲基氨基乙酯。在共聚物中具有叔氨基的单体的量可为20%至70%、40%至60%不 等。丙烯酸或甲基丙烯酸的(^至(： 4烷基酯的量可在按重量计70%至30%内。丙烯酸或甲 基丙烯酸的(^至匕醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲 酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。常规的具有叔氨基的（甲基）丙烯酸（共）聚合物可包含 按重量计20%至30%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20%至30%的甲基丙烯酸丁酯和按重 量计60%至40%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，市售的Eudragit?Eloo包含按重 量计25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计25%的甲基丙烯酸丁酯和按重量计50%的甲基丙 烯酸二甲氨基乙醋。另一种常规的市售聚合物EudragitwEPO包含比例为25 : 25 : 50 的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。
[0172] 另一种类型的具有阳离子官能团的（甲基）丙烯酸（共）聚合物是具有季氨基的 (甲基）丙烯酸（共）聚合物。这种类型的（甲基）丙烯酸（共）聚合物通常包含50%至 70%的完全聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量计12% 至2%的甲基丙稀酸2_三甲按乙醋氯化物（2-trimethylammoniumethylmethacrylate chloride)。例如，这样聚合物可以以商品名Eudragit?以或￡|1(1請§11:(81RL来获得。
[0173]例如，EudragitliRS包含按重量计65%的甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的单 元、按重量计30%的丙烯酸乙酯和按重量计5%的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。 Kml ragit_KiRL包含按重量计60 %的甲基丙稀酸甲酯的完全聚合的单元、按重量计30 %的 丙烯酸乙酯和按重量计10%的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
[0174] 延长释放制剂中的延长释放材料的量可以是基于药物组合物重量的按重量计约 5 %至90 %、按重量计约10 %至70 %、按重量计约20 %至60 %、按重量计约20 %至55 %、按 重量计约25 %至50 %、按重量计约25 %至45 %，优选为按重量计约30 %至40 %。并入所 述组合物中延长释放材料的量可以是调节延长释放性质的一种方式。例如，如果提高延长 释放材料的量，则可进一步延长释放。前述量是指药物组合物中延长释放材料的总量。因 此，这些量可以指多种延长释放材料例如中性（甲基）丙烯酸（共）聚合物、疏水纤维素醚 和/或脂肪醇的混合物。
[0175] 如果纤维素醚是在延长释放材料之间，则其通常以以下的量存在：基于药物组合 物重量的按重量计约5 %至约50%、按重量计约5 %至约45%、按重量计约5 %至约40%、 按重量计约5 %至约35%、按重量计约5 %至约30%、按重量计约5 %至约25%、按重量 计约5%至约20%，例如按重量计约5%、按重量计约7%、按重量计约10%、按重量计约 15%、按重量计约18%、按重量计约20%。
[0176] 如果脂肪醇是在延长释放材料之间，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物 重量的按重量计约5%至约50%、按重量计约5%至约45%、按重量计约5%至约40%、按 重量计约5 %至约35%、按重量计约10 %至约30%、按重量计约10 %至约25%，例如按重 量计约10%、按重量计约15%、按重量计约20%或者按重量计约25%。
[0177] 如果（甲基）丙烯酸（共）聚合物是在延长释放材料之间，则其通常以以下的量 存在：基于药物组合物重量的按重量计约5 %至约50%、按重量计约5 %至约45%、按重量 计约5 %至约40 %、按重量计约5 %至约35 %、按重量计约10 %至约30 %、按重量计约10 % 至约25%，例如按重量计约10%、按重量计约15%、按重量计约20%或者按重量计约25%。
[0178] 根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、粘合剂、 释放速率调节剂、抗粘着剂等。
[0179] 还可称为稀释剂的填充剂可包括例如乳糖（优选无水乳糖）、葡萄糖或蔗糖、淀 粉、其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇（例如山梨醇或甘露醇）、多可溶性钙盐（如 磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙）以及上述填充剂中两种或更多种的组合。
[0180] 已观察到，氢吗啡酮与纳洛酮的组合可能对湿气敏感，特别是当使用纤维素醚作 为延长释放物质时。鉴于该情况，可优选的是使用不引入湿气（例如，以水的形式）的填充 剂。在一些优选的实施方案中可因此使用无水填充剂，如无水乳糖。
[0181] 润滑剂可包括高度分散的二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉、氧化镁以及硬脂酸镁或硬 脂酸钙、脂肪（如水合蓖麻油）、硬脂富马酸钠以及上述润滑剂中两种或更多种的组合。
[0182] 可优选的是使用硬脂酸镁与滑石粉的组合作为润滑剂。已发现，如果选择了适当 量的这些润滑剂，则可例如提高用于压制的颗粒的流动性。
[0183] 因此，可优选的是使用以下量的润滑剂：基于药物组合物重量的按重量计约 0. 5 %至约4%、按重量计约0. 7 %至约3%、按重量计约1 %至约2%，例如按重量计约 1. 0%、按重量计约I. 1 %、按重量计约1. 2%、按重量计约1. 3%、按重量计约1. 4%、按重量 计约1. 5%、按重量计约1. 6%、按重量计约1. 7%、按重量计约1. 8%、按重量计约1. 9%或 者按重量计约2. 0%。可优选基于药物组合物重量的按重量计约0. 75%至约1. 25%的量， 特别是当使用硬脂酸镁和滑石粉时。前述量是指组合物中所有润滑剂（即，包括混合物） 的量。
[0184]粘合剂可包括羟丙基纤维素（HPC)、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普 (carbopol)及其组合。
[0185] 可优选的是使用HPC作为粘合剂，因为其可有利地影响片剂的硬度。
[0186] 因此，可优选的是使用以下量的粘合剂：基于药物组合物重量的按重量计约1% 至约10%、按重量计约2%至约9%、按重量计约3%至约7%、按重量计约3%至约6%、按 重量计约4%至约5%，例如按重量计约4. 0%、按重量计约4. 1 %、按重量计约4. 2%、按重 量计约4. 3%、按重量计约4. 4%、按重量计约4. 5%、按重量计约4. 6%、按重量计约4. 7%、 按重量计约4. 8%、按重量计约4. 9%或者按重量计约5. 0%。可优选基于药物组合物重量 的按重量计约4. 4%至约5. 0%的量，特别是当使用HPC作为粘合剂时。前述量是指组合物 中所有粘合剂（即，包括混合物）的量。
[0187] 可优选的是不使用聚维酮作为粘合剂。
[0188] 释放速率调节剂是可药用赋形剂，其可用于调节使用延长释放材料可另外获得的 释放，例如加速释放或者使其进一步减缓。这样的释放调节剂可以是亲水物质，例如聚乙二 醇、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素等或者疏水物质，例如油、蜡等。其他释放调节剂可包括 一些前述的（甲基）丙烯酸（共）聚合物，例如Eudrag丨tKRLPO类型的聚合物或者树胶 (例如黄原胶）。
[0189]可优选诸如Eudragit/?RlJPO类型的聚合物、低分子量羟丙基甲基纤维素 (如轻丙甲纤维素（Hypromellose)KlOOM)或黄原胶的释放速率调节剂。
[0190] 这样的释放速率调节剂可以以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约 1 %至约20%、按重量计约2 %至约19%、按重量计约3 %至约18%、按重量计约4%至约 17%、按重量计约5%至约15%，例如按重量计约5%、按重量计约6%、按重量计约7%、按 重量计约8%、按重量计约9%、按重量计约10%、按重量计约11%、按重量计约12%、按重 量计约13%、按重量计约14%或者按重量计约15%。前述量是指组合物中所有释放速率调 节剂（即，包括混合物）的量。
[0191] 应理解，可药用赋形剂的功能可以是重叠的。例如，如果选择适当的量，成球剂 (spheronisingagent)例如微晶纤维素还可用作填充剂。此外，如果例如用于具有包衣的 延长释放制剂，则HPMC不仅可充当释放速率调节剂，而且还可充当粘合剂。
[0192] 延长释放包衣可由本领域中的常规材料制成。
[0193] 因此，其可选自例如选自以下的延长释放材料：（i)烷基纤维素；（ii)丙烯酸类聚 合物；（iii)聚乙烯醇或（iv)其混合物。可优选前述组的疏水性代表。可以以有机溶液或 水溶液或者分散体的形式应用所述包衣。
[0194] 在一些实施方案中，控制释放包衣来自疏水控制释放材料的水性分散体。然后可 将有包衣的组合物固化。
[0195] 在一些优选的实施方案中，所述控制释放包衣包括塑化剂，例如下文中描述的那 止匕 -、O
[0196] 在某些实施方案中，可用足以获得约2%至约20% (例如，约2%至约15%并且优 选为约5%至约10%，例如6%、7%、8%或9% )的增重水平的量的包衣材料进行包衣以获 得从所述制剂中的足够延长释放。
[0197] 包括烷基纤维素的纤维素材料和聚合物是非常适于根据本发明的包衣基底（例 如珠、颗粒、片剂等）的延长释放材料。仅举例来说，一种优选的烷基纤维素聚合物为乙基 纤维素。
[0198] 乙基纤维素的一种市售水性分散体为Aquacoat⑨，例如Aquacoat⑨ ECD30(FMCCorp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。通过将乙基纤维素溶解于 与水不溶混的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在下使其在水中乳化来制备 Aquacoat。在均质化以产生亚微米微滴之后，在真空下蒸发有机溶剂以形成假乳胶（pseudo latex)〇
[0199]乙基纤维素的另一种水性分散体作为Surelease?(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)市售。在制造过程中，通过将塑化剂并入分散体中来制备该 产品。作为均质的混合物来制备聚合物、塑化剂（癸二酸二丁酯或中链甘油三酯）和稳定剂 (油酸）的热熔化物，然后用碱性溶液稀释以获得水性分散体，可将其直接应用到基底上。
[0200] 在本发明的另一些实施方案中，所述延长释放包衣材料是可药用丙烯酸类聚合 物，其包括但不限于：丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙 氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基酰胺共 聚物、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚甲基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸甲酯）共聚物、聚丙烯酰胺、 甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
[0201] 在某些优选的实施方案中，丙烯酸类聚合物包含一种或更多种甲基丙烯酸铵共聚 物。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域中公知的，并且描述为具有少量季铵基团的丙烯酸酯与 甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。典型的实例包括Eiidragit?RS30D(其是低渗透性 的甲基丙烯酸铵聚合物）和Eudragit?RL30D(其是高渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物）。 EudragitRL和EudragitRS是水可膨胀的，并且由这些聚合物所吸收的水的量是pH依赖 型，然而，用EudragitRL和RS包衣的剂型是非pH依赖型。
[0202] 丙烯酸包衣可包含来自RohmPharma的商品名分别为Elldragit⑨RL30D和 Eudragit?RS30D的两种市售的丙烯酸类树脂漆的混合物。本发明的Eudragit?]RL/ RS分散体可以以任何期望的比例混合以最终获得具有期望溶出谱的延长释放制剂。
[0203] 如果以充足的量应用，则可用作延长释放包衣材料的另一些聚合物为例如亲水聚 合物（例如羟丙甲纤维素）。
[0204] 上述包衣还可以组合应用。此外，可通过提高包衣材料的量并由此提高包衣的厚 度来影响剂型的释放性质。
[0205] 在其中包衣包含疏水的控制释放材料之水性分散体的本发明的一些实施方案中， 疏水材料的水性分散体中包含有效量的塑化剂还可改善所述延长释放包衣的物理特性。例 如，因为乙基纤维素具有相对高的玻璃转变温度并且在正常包衣条件下不可形成柔性膜， 所以可优选的是在将其用作包衣材料之前将塑化剂并入到含有延长释放包衣的乙基纤维 素包衣中。通常地，包衣溶液中所包含的塑化剂的量是基于成膜剂的浓度，例如最经常为成 膜剂的按重量计约1 %至约50%。
[0206] 用于乙基纤维素的合适塑化剂的实例包括水不溶性塑化剂，例如癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯，但也可使用其他水不溶 性塑化剂（例如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等）。柠檬酸三乙酯是用于本发明 的乙基纤维素之水性分散体的尤其优