6个月或12个月。另一些强化条 件是指在40°C和75% RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
[0141] 这样的强化储存条件用于确定在患者家中的普通条件下药物组合物是否具有足 以长时间储存而对其安全性和疗效没有不利影响的保质期。这样的不利影响可包括体外释 放速率随时间改变，从而由于在施用之后释放不同量的活性剂而使得组合物的疗效受到影 响。类似地，不利影响还可由药物活性剂的降解引起，这可降低功能性药物活性剂的总量或 者导致形成有毒的副产物。
[0142] 如果在强化条件下储存之后观察到了体外释放谱的改变或者相对于药物组合物 之活性剂的量的改变，这可表明存在稳定性问题。如果未观察到这样的改变，这反之意味着 所述药物组合物是储存稳定的。
[0143] 上述强化储存条件可用于评估药物剂型是否具有至少约12个月、至少约18个月、 至少约24个月或者至少约36个月的保质期。通常18个月或更长时间的保质期可以是理 想的，因为这通常与例如为制造目的而供应的赋形剂、活性剂等更好地相容。如果药物组合 物在25°C和60% RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或更多个月之后是储 存稳定的，即具有基本上相同的释放速率，这通常表明保质期为至少约12个月。如果药物 组合物在30 °C和65% RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或更多个月之后 是储存稳定的，即具有基本上相同的释放速率，这通常表明保质期为至少约18个月。如果 药物组合物在40 °C和75% RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或更多个月 之后是储存稳定的，即具有基本上相同的释放速率，这通常表明保质期为至少约24个月， 例如36个月。
[0144] 术语"基本上相同的释放速率"是指其中将经受强化条件的药物组合物的体外释 放速率与参照组合物相比的情形。参照组合物是相同的药物组合物，但其未经受强化条件。 如果经受了强化条件的组合物的体外释放谱与参照组合物的体外释放谱相比偏离不超过 约20 %、优选不超过约15 %、更优选不超过10 %并且甚至更优选不超过约5 %，则认为体外 释放速率是基本上相同的。
[0145] 术语"氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质"等是指由氢吗啡酮或纳洛酮、其可药用盐 和衍生物的化学反应（例如降解）所形成的物质。可将这些物质区分为已知的氢吗啡酮相 关物质（其中所述物质的种类及其来源是已知的）、已知的纳洛酮相关物质（其中所述物质 的种类及其来源是已知的）以及未知的物质。对于未知的物质，其种类是未知的。然而，据 推测，其来自氢吗啡酮和/或纳洛酮、其可药用盐和衍生物。应理解，术语"氢吗啡酮和纳洛 酮相关物质"包括已知的氢吗啡酮相关物质、已知的纳洛酮相关物质以及未知物质的总和 并且因此等同于术语"总氢吗啡酮和纳洛酮相关物质"。
[0146] 术语如"低于约4%的与氢吗啡酮和纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物 质"或者"低于约3%的与氢吗啡酮和纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质"等 表示前段所述的总物质的量低于基于以较低量存在的活性成分（即，氢吗啡酮或纳洛酮） 或者以较低量存在于药物组合物中的其可药用盐或衍生物总量的按重量计的例如4%或 3%。因此，如果药物组合物以按重量计1 : 2的比例包含氢吗啡酮HCl和纳洛酮HC1，则总 物质的量由已知的氢吗啡酮HCl相关物质、已知的纳洛酮HCl相关物质和未知物质的总和 来计算，此时以氢吗啡酮HCl的量为参考。如果药物组合物以按重量计2 : 1的比例包含 氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl，则总物质的量由已知的氢吗啡酮HCl相关物质、已知的纳洛酮 HCl相关物质和未知物质的总和来计算，此时以纳洛酮HCl的量为参考。
[0147] "已知的氢吗啡酮相关物质"包括氢吗啡酮n-氧化物、去甲羟基吗啡酮 (noroxymorphone)、假氛吗啡酬（pseudohydromorphone) 〇
[0148]"已知的纳洛酮相关物质"包括去甲羟基吗啡酮（noroxymorphon)、IOa-羟基纳 洛酬（lOa-hydroxynaloxon)、7,8_ 二去氛纳洛酬（7,8-didehydronaloxon)、假纳洛酬 (pseudonaloxon)、3_〇_ 稀丙基纳洛酮（3-〇_alIylnaloxon)。
[0149] 术语如"低于4%的已知的与氢吗啡酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质"或 者"低于3%的已知的与氢吗啡酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质"等表示已知的氢 吗啡酮相关物质的量低于基于组合物中氢吗啡酮或者其可药用盐或衍生物之总量的按重 量计的例如4%或3%的已知的氢吗啡酮相关物质。
[0150] 术语如"低于4%的已知的与纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质"或者 "低于3%的已知的与纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质"表示已知的纳洛酮相 关物质的量低于基于组合物中纳洛酮或者其可药用盐或衍生物之总量的按重量计的例如 4%或3.0%的已知的纳洛酮相关物质。
[0151] 为了评估稳定性，可使药物组合物经受上述强化条件并测定总氢吗啡酮和/或纳 洛酮相关物质的量。然后测定未经受强化条件的相同药物组合物之总氢吗啡酮和/或纳洛 酮相关物质的量。认为该组合物为参照组合物。通常通过使用例如CAT柱的HPLC分析来 进行"总氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质"的检测。然后通过计算色谱图中各个峰下的面 积来测定物质的量（包括未知物质的量）。可通过使用纯的已知参照物质进行相同的分析 来确定物质的身份。在另一方面，本发明旨在提供药物组合物，其在强化条件下储存之后具 有低于4%、低于3 %、低于2 %、低于1 %、低于0. 5 %、低于0. 2 %或甚至低于0. 1 %的与氢 吗啡酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的 总物质。
[0152] 在另一方面，本发明旨在提供药物组合物，其在强化条件下储存之后具有低于1% (例如低于〇. 5%、低于0. 4%、低于0. 3%、低于0. 2%、低于0. 1%或者甚至低于0. 05% ) 的已知的与氢吗啡酮或者其可药用盐或衍生物相关的物质以及低于1% (例如低于0.5%) 的已知的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的物质。
[0153] 强化储存条件可与上文所述的相同。因此，典型的强化条件可以指在25°C和60% RH、在30°C和65 % RH或者在40°C和75 % RH下储存超过至少1个月、2个月、3个月、4个 月、5个月或6个月。
[0154] 如果在使其经受强化条件之后药物组合物具有不超过约4% (例如不超过约3%、 优选不超过约2%、更优选不超过约1%并且甚至更优选不超过约0. 5% )的氢吗啡酮和/ 或纳洛酮相关物质，则因此认为所述药物组合物是稳定的。
[0155] 可将根据本发明的延长释放组合物配制成不同的剂型。例如，延长释放组合物 可采用片剂或小片剂的形式。片剂可以是包含例如连续的延长释放基质的整体式片剂 (monolithic tablet)。然而，片剂或小片剂也可由多颗粒剂（将其压制成片剂）制成。这 样的多颗粒剂可以例如包含任选地具有立即释放相的延长释放基质或者其上具有延长释 放包衣并且任选地具有立即释放相的加载活性剂的珠。所述剂型还可采用这样的多颗粒剂 (例如，可填充到胶囊中的颗粒或小片剂）的形式。
[0156] 选择延长释放药物组合物的体外释放速率以使得优选地经过至少12小时并且在 一些实例中甚至高达24小时达到体内疗效。可将这样的组合物描述为"一天两次"或"一 天一次"制剂，因为可按照这样的方案施用所述制剂。
[0157] 所述延长释放材料可以是已知能够赋予活性剂控制释放性质的任意材料。
[0158] 这样的材料可以是亲水和/或疏水材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸类聚合物、 来自蛋白质的材料等。
[0159] 延长材料还可包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、矿物和油以及蜡。 脂肪酸和脂肪醇优选地是具有Cltl至C 3(|链、优选地具有C 12至C 24链并且更优选地具有C 14 至C2tl链或C 16至C 2(|链的那些。可优选诸如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇和聚亚烷 基二醇（polyalkyleneglycol)的材料。赌可选自天然赌和合成赌，例如蜂赌、巴西棕榈赌。 油可以是植物油并且包括例如蓖麻油。
[0160] 在本发明的上下文中可考虑的延长释放基质材料还可选自纤维素醚。
[0161] 术语"纤维素醚"包括用至少烷基和/或羟烷基衍生的来自纤维素的聚合物，其可 以为亲水或疏水的。
[0162] 例如，所述延长释放基质材料可以是亲水的羟烷基纤维素，例如羟基（C1-C6)烷基 纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素并且特别优选为羟乙基纤维素。
[0163] 疏水的纤维素醚的实例包括例如乙基纤维素。可优选的是使用乙基纤维素。疏水 的纤维素醚例如乙基纤维素可特别适合用于将醇抗性赋予药物组合物。
[0164] 用于根据本发明的延长释放基质制剂的特别合适的材料可选自丙烯酸类树脂的 组。这样的丙烯酸类树脂可由（甲基）丙烯酸（共）聚合物制成。
[0165] 可获得多种类型的（甲基）丙烯酸（共）聚合物，其可根据其残基的性质进行表 征，例如中性的（甲基）丙烯酸（共）聚合物、具有阴离子残基的（甲基）丙烯酸（共）聚 合物或者具有阳离子残基的（甲基）丙烯酸酯共聚合物。
[0166] 中性的（甲基）丙烯酸（共）聚合物包括具有按重量计95%至100%的具有中性 残基的聚合单体的聚合物。具有中性残基的单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的(；至C 4烷 基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和 丙烯酸丁酯。例如，中性的（甲基）丙烯酸（共）聚合物可包含按重量计20%至40%的丙 烯酸乙酯和按重量计60%至80%的甲基丙烯酸甲酯。例如，这样的聚合物可分别以商品名 EudragitK NE获得，其为按重量计30%的丙烯酸乙酯和按重量计70%的甲基丙烯酸甲酯 的共聚物。该聚合物通常以30%或40%的水性分散体的形式提供（Eudragit?NE 30D， EudragW! NE 4〇d或 Eudragit取 NM 3〇d)。
[0167] 具有功能性阴离子残基的（甲基）丙烯酸（共）聚合物可以是具有按重量计25% 至95%的完全聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的(^至C4烷基酯和按重量计5 %至75%的在 烷基残基中具有阴离子基团的丙烯酸甲酯单体的（甲基）丙烯酸（共）聚合物。丙烯酸 或甲基丙烯酸的(^至C 4烷基酯也是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、 丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基残基中具有阴离子基团的（甲基）丙烯酸 单体可以是例如丙烯酸，并且优选甲基丙烯酸。这样具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚 物可包含例如按重量计40%至60%的甲基丙烯酸和按重量计60%至40%的甲基丙烯酸 甲酯或按重量计60%至40%的丙烯酸乙酯。这些类型的聚合物可分别作为Eudragit? 1^100/￡11(1以§奸'1^12.5或者瓦11办3§技@1^ 100-55/￡|1(!似§技,§^30 0-55来获得。
[0168] 例如，Eudragit? L loo是按重量计50%的甲基丙烯酸甲酯与按重量计50% 的甲基丙烯酸的共聚物。其还作为12.5%的溶液（Eui丨ragitK L 12.5)来提供。 Eudragiti5L 1〇〇-55是按重量计50%丙烯酸乙酯与按重量计50%甲基丙烯酸的共聚物。 其还作为30%的分散体（Eudragitli L 30 D-55)来提供。
[0169] 具有阴离子官能团的（甲基）丙烯酸（共）聚合物还可包含按重量计20%至40% 的甲基丙烯酸和按重量计80 %至60 %的甲基丙烯酸甲酯。这些类型的聚合物通常可以以 商品名Eudragit? s来获得。其还作为12.5%的溶液（Eudragit? s 12.5)来提供。另 一种类型的具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可以以商品名Eudragitlf FS来获得， 其通常包含按重量计10%至30%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计50%至70%的丙烯酸甲酯 和按重量计5%至15%的甲基丙烯酸。因此，Eudragit? FS可以是按重量计25%的甲基 丙烯酸甲酯、按重量计65%的丙烯酸甲酯和按重量计10%的甲基丙烯酸的聚合物。其通常 作为30%的分散体来提供（￡11(^3@讨 #1^30 0)。
[0170] 具有阳离子官能团的（甲基）丙烯酸（共）聚合物可以是具有叔氨基的甲基丙烯 酸共聚物。这样的共聚物可包含按重量计30%至80%的完全聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸 的C1-C4烷基酯和按重量计70 %至20%的在烷基的其余部分中具有叔氨基的丙烯酸甲酯单 体。
[0171] 例如，在美国专利4, 705, 695 (参见第3栏第64行至第4栏第13行）中公开了具 有叔氨基官能团的合适单体。其包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、 甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯