产品的稳定性和溶出速率 的影响。表3列出了该实施例中所生产的制剂的细节。
[0256] 表3-外层包衣随时间对溶出释放谏率的影晌
[0259] * 添加至KollicoatProtect
[0260] 表3-续.外层包衣随时间对溶出释放谏率的影晌
[0261]
[0271] 该实施例的这个结果清楚地说明了将外层包衣添加至控制释放珠的有利效果。可 以得出结论，聚合物的添加对成品稳定性具有改善的效果。外层包衣的添加在控制释放阶 段提高了所述珠的溶出速率。当以控制释放珠的2%至3%的增重添加聚乙烯醇-聚乙二 醇接枝共聚物时，该提高小于5%。在所有其他情况下，无论是在控制释放珠上添加另一种 聚合物还是不添加外层包衣，释放速率都大于5%并且随着时间继续提高。此外，通常被 用作湿气控制阻隔聚合物的其他聚合物（例如Opadryclear、OpadryAMB、Opadry200和 KollicoatProtect)并不提供像聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物所提供的显著湿气保护。 当稳定性数据示出在60°C/95%RH下保持96小时的4. 99%总杂质时，不进行批次HN1207 的溶出测试。
[0272] 批次PT120027及其外层包衣批次PT120028清楚地示出在不同时间点溶出释放谱 的变化小于5%。
[0273] 其中在制造外层有包衣的珠期间以2%至3%的增重添加聚乙烯醇-聚乙二醇接 枝共聚物的批次PT120028和HN1216KU也示出溶出速率随时间的变化小于10%。
[0274] 基于该实施例中的结果，在制造过程的第3阶段，当用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共 聚物的水溶液包衣时，控制释放珠更稳定。
[0275] 溶出速率是成品的重要质量属性，如该实施例结果中所列出的，其可由作为外层 包衣系统的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的添加来控制。注意，Danagher的实施例18中 的制剂A和制剂B在外层包衣层中不包含该聚合物。
[0276] 在该实施例中使用以下设备过程条件：
[0277] 设备：GPCGlWurster包衣机
[0278] 喷嘴直径：1. 0_
[0279] 雾化压力：2巴
[0280] 空气流速：6至7m/s
[0281] 在表4中提供了在不同阶段所使用的包衣温度和喷雾速度。
[0282] 表4-在制诰讨稈期间的讨稈参数
[0283]
[0284] 实施例4
[0285] 在该实施例中，基于表5中列出的细节制备多个药物制剂。
[0286] 将批量（bulk)珠装入硬壳胶囊中。这可以使用羟丙基甲基纤维素（也称为羟丙 甲纤维素）或硬明胶胶囊来进行。该研宄集中在确定胶囊壳类型对产品稳定性的影响上。
[0287] 表5-胶囊壳类塑对总杂质的影晌
[0288]
[0289] 将硬明胶胶囊和羟丙甲纤维素用于封装最终批量的产品（外层包被珠）并且同时 进行稳定性研宄。稳定性数据示出羟丙甲纤维素胶囊中降解产物水平的显著降低。该研宄 中的结果证明使用羟丙甲纤维素胶囊代替硬明胶胶囊有利于生产在产品保质期内满足总 杂质要求的成品。注意，将Danagher实施例18中的制剂A和制剂B封装在硬明胶胶囊而 不是羟丙甲纤维素胶囊中。
[0290] 测试方法
[0291] 在上述实施例中，报道了多个测试结果。将以下方法用于开发测试结果。
[0292] 使用USP的篮法在37°C下以IOOrpm在900ml模拟胃液（无酶）中进行多种制剂 的溶出。在各个时间点时抽取样品并在使用UV检测器的HPLC上进行分析。将体外释放数 据表示为基于所测试的活性剂的标示含量所溶出的百分数。
[0293] 使用梯度HPLC方法测定多种制剂的杂质。用甲醇和水萃取样品并在使用由磷酸 二氢钾缓冲液和甲醇组成的流动相的反相柱上进行分离。用UV检测器检测活性剂和杂质。 以％来报道已知降解产物和各个未知降解产物以及总杂质的结果。
[0294] 虽然已经参考示例性实施方案和实施例描述了本发明，但是该描述并不旨在解释 为限制的意思。因此，参照该描述，本发明的示例性实施方案的多种修改以及另一些实施方 案对本领域的技术人员而言是显然的。因此，预期的是所附权利要求将涵盖任何这种修改 或实施方案。
[0295] 本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文其程度等同 于如同每个单独出版物、专利和专利申请特别地且各自地表明通过引用整体并入本文。
【主权项】
1. 延长释放药物剂型，其包含多个有包衣的珠，每个所述有包衣的珠包含： (a) 颗粒； (b) 包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：（i)氢吗啡酮或其可药用盐、（ii) 纳洛酮或其可药用盐、（iii)抗氧化化合物和（iii)螯合化合物；以及 (c) 包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。2. 根据权利要求1所述的延长释放药物剂型，其中（i)和（ii)以约2 : 1至约1 : 2 的重量比存在。3. 根据权利要求1至2所述的延长释放药物剂型，其中（i)是氢吗啡酮的可药用盐。4. 根据权利要求1至2所述的延长释放药物剂型，其中（i)是盐酸氢吗啡酮。5. 根据权利要求1至4所述的延长释放药物剂型，其中（ii)是纳洛酮的可药用盐。6. 根据权利要求1至4所述的延长释放药物剂型，其中（i)是盐酸纳洛酮。7. 根据权利要求1至6所述的延长释放药物剂型，其中所述抗氧化化合物包含焦亚硫 酸钠。8. 根据权利要求1至7所述的延长释放药物剂型，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙 酸。9. 根据权利要求1至7所述的延长释放药物剂型，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙 酸二钠盐。10. 根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物选自：疏 水性聚合物、亲水性聚合物、来自蛋白质的材料、树胶、经取代或未经取代的烃、可消化的碳 水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然油、合成油、天然蜡、合成蜡以及这些中任 意的两种或更多种的任意混合物。11. 根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物选自：纤 维素醚、基于丙烯酸的聚合物、基于丙烯酸的共聚物、基于甲基丙烯酸的聚合物、基于甲基 丙烯酸的共聚物、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。12. 根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物选自：中 性的基于丙烯酸的聚合物、中性的基于丙烯酸的共聚物、中性的基于甲基丙烯酸的聚合物、 中性的基于甲基丙烯酸的共聚物、疏水性纤维素醚、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多 种的任意混合物。13. 根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物是乙基纤 维素。14. 根据权利要求1至13所述的延长释放药物剂型，其中所述颗粒选自未有包衣的微 晶纤维素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。15. 根据权利要求1至14所述的延长释放药物剂型，其还包含： (d) 包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含防湿剂。16. 根据权利要求15所述的延长释放药物剂型，其中所述防湿剂包含聚乙烯醇-聚乙 二醇接枝共聚物。17. 根据权利要求1至16所述的延长释放药物剂型，其为胶囊形式。18. 根据权利要求17所述的延长释放药物剂型，其中所述胶囊包含多个有包衣的珠。19. 根据权利要求17至18所述的延长释放药物剂型，其中所述胶囊是羟丙基甲基纤维 素胶囊。20. 有包衣的珠，其包含： (a) 颗粒； (b) 包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：（i)氢吗啡酮或其可药用盐、（ii) 纳洛酮或其可药用盐、（iii)抗氧化化合物和（iii)螯合化合物；以及 (c) 包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。21. 根据权利要求20所述的有包衣的珠，其中（i)和（ii)以约2 : 1至约1 : 2的重 量比存在。22. 根据权利要求20至21所述的有包衣的珠，其中（i)是氢吗啡酮的可药用盐。23. 根据权利要求20至21所述的有包衣的珠，其中（i)是盐酸氢吗啡酮。24. 根据权利要求20至23所述的有包衣的珠，其中（ii)是纳洛酮的可药用盐。25. 根据权利要求20至23所述的有包衣的珠，其中（i)是盐酸纳洛酮。26. 根据权利要求20至25所述的有包衣的珠，其中所述抗氧化化合物包含焦亚硫酸 钠。27. 根据权利要求20至26所述的有包衣的珠，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸。28. 根据权利要求20至26所述的有包衣的珠，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸二 钠盐。29. 根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物选自：疏水性 聚合物、亲水性聚合物、来自蛋白质的材料、树胶、经取代或未经取代的烃、可消化的碳水化 合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然油、合成油、天然蜡、合成蜡以及这些中任意的 两种或更多种的任意混合物。30. 根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物选自：纤维素 醚、基于丙烯酸的聚合物、基于丙烯酸的共聚物、基于甲基丙烯酸的聚合物、基于甲基丙烯 酸的共聚物、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。31. 根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物选自：中性的 基于丙烯酸的聚合物、中性的基于丙烯酸的共聚物、中性的基于甲基丙烯酸的聚合物、中性 的基于甲基丙烯酸的共聚物、疏水性纤维素醚、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的 任意混合物。32. 根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物是乙基纤维 素。33. 根据权利要求20至32所述的有包衣的珠，其中所述颗粒选自未有包衣的微晶纤维 素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。34. 根据权利要求30至33所述的有包衣的珠，其还包含： (d) 包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含防湿剂。35. 根据权利要求34所述的有包衣的珠，其中所述防湿剂包含聚乙烯醇-聚乙二醇接 枝共聚物。36. 延长释放药物剂型，其包含置于羟丙基甲基纤维素胶囊中的多个有包衣的珠，每个 所述有包衣的珠包含： (a)颗粒； (b) 包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：（i)盐酸氢吗啡酮、（ii)盐酸纳洛 酮、（iii)抗氧化化合物和（iii)螯合化合物，其中（i)和（ii)以约2 : 1的重量比存在； (c) 包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含乙基纤维素；以及 (d) 包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。37. 根据权利要求36所述的有包衣的珠，其中所述颗粒是未有包衣的微晶纤维素颗 粒。38. 根据权利要求36所述的有包衣的珠，其中所述颗粒是甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗 粒。 39?抗氧化剂（例如焦亚硫酸钠）与螯合剂（例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物） 的组合用于改善包含（i)氢吗啡酮或其可药用盐和（ii)纳洛酮或其可药用盐的延长释放 剂型的稳定性和/或溶出性质的用途。40. 根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是基质剂型。41. 根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是经包被珠剂型。42. 根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是经包被颗粒剂型。43. 根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是国际公布号W02011/141488中所描 述的剂型。44. 根据权利要求39至43所述的用途，其中（i)和（ii)以约2 : 1至约1 : 2的重 量比存在。45. 根据权利要求39至44所述的用途，其中（i)是氢吗啡酮的可药用盐。46. 根据权利要求39至44所述的用途，其中（i)是盐酸氢吗啡酮。47. 根据权利要求39至46所述的用途，其中（ii)是纳洛酮的可药用盐。48. 根据权利要求39至46所述的用途，其中（i)是盐酸纳洛酮。49. 根据权利要求39至48所述的用途，其中所述抗氧化化合物包含焦亚硫酸钠。50. 根据权利要求39至49所述的用途，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸。51. 根据权利要求39至49所述的用途，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸二钠盐。
【专利摘要】公开了延长释放药物剂型，其包含多个有包衣的珠，每个所述有包衣的珠包含：颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，其包含氢吗啡酮、纳洛酮、抗氧化化合物和螯合化合物；以及包被在所述第一层上的第二层，其包含延长释放剂。所述剂型具有改善的稳定性和溶出性质。还公开了抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如EDTA)的组合用于改善包含氢吗啡酮和纳洛酮的延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质的用途。
【IPC分类】A61K47/02, A61K9/52, A61K47/18, A61K31/485
【公开号】CN104902880
【申请号】CN201380058652
【发明人】里卡多·阿尔贝托·瓦尔加斯林孔
【申请人】普渡制药公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月6日
【公告号】CA2795324A1, CA2795324C, CA2881144A1, US20150283091, WO2014071499A1