一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物及其制备方法，具体涉及其有效成 分氟比洛芬酯的稳定性以及其乳化稳定性。
【背景技术】
[0002] 氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，可用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬 酯注射液是一种非留体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶（COX)减少前列腺 素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。脂肪乳制剂药效更强，起效更迅速，持续时 间更长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。其用于术后镇痛，优点在于没有中枢抑制作 用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。目前市售的氟比洛芬酯制剂仅有 氟比洛芬酯注射液（商品名凯纷）。
[0003] 但是，已有的氟比洛芬酯脂肪乳剂在制备、存储的过程中会因为工艺条件、贮藏条 件而影响其稳定性，国家药品标准YBH15412004要求氟比洛芬酯注射液在0~20°C密闭保 存，避免冻结，有效期18个月。氟比洛芬酯脂肪乳剂在高温灭菌或者放置过程中可能会出 现粒径不稳定甚至破乳现象，从而影响其稳定性和安全性；同时，其主药氟比洛芬酯是酯类 化合物，在存放过程中易水解生成杂质氟比洛芬，从而导致有效成分含量降低，杂质含量上 升，影响其有效性和安全性。为了提高氟比洛芬酯脂肪乳剂的稳定性进行了各种研宄。例 如，专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进 行。专利CN102188393B和CN104188905A均是通过改变处方来解决以上的问题，但是从注 射剂的临床使用安全性方面考虑，增加辅料的种类虽然可能提高了制剂的体外稳定性，但 同时也增加了体内的安全隐患。
[0004] 鉴于上述情况，本发明开发了药物稳定性良好同时乳化稳定性良好的氟比洛芬酯 药物组合物。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物以及其制备方法，涉及其有效成 分氟比洛芬酯的稳定性以及脂肪乳剂的稳定性。
[0006] 本发明提供了一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱， 磷脂酰乙醇胺，注射用油，注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
[0007]
[0008] 上述氟比洛芬酯药物组合物，其中磷脂酰乙醇胺的重容百分比优选为 0. 15% -0. 18% w/v〇
[0009] 上述氟比洛芬酯药物组合物，磷脂酰乙醇胺的重容百分比进一步优选为小于 0. 15% w/v，且含有重容百分比为0. 02-0. 2% w/v的磷脂酰甘油。更优选为磷脂酰乙醇胺 0· 06%~0· 14% w/v，磷脂酰甘油 0· 05 ~0· 1% w/v。
[0010] 所述磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，比如大豆或者蛋黄中提取的 磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱 选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱（DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆 碱（DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱（DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂 酰胆碱（DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱（DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（SOPC)， 1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（MOPC)， 1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱（SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱 (SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱（PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰 胆碱（PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱（MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基 磷脂酰胆碱（MPPC)或其组合。
[0011] 所述磷脂酰甘油为天然来源的磷脂酰甘油及其盐，合成的磷脂酰甘油及其盐或它 们的任意组合；所述合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG)，二油酰基磷脂 酰甘油（DOPG)，二棕榈酰基磷脂酰甘油（DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油（DMPG)，1-棕 榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油（POPG)，二芥酰磷脂酰甘油（DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油 (DLPG)或其组合。
[0012] 所述磷脂酰乙醇胺为天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成的磷脂酰乙醇胺及其 盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE)，二 油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE)，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇 胺（DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺（DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺（DLPE)或其组合。
[0013] 上述氟比洛芬酯药物组合物中，所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、 橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙 酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄 油和中链甘油三醋，两者重量比为1:1。
[0014] 上述氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢 氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
[0015] 上述氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选 自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
[0016] 上述氟比洛芬酯药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017] (1)油相的制备：向注射用油中加入氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷 脂酰甘油搅拌使其溶解，作为油相；
[0018] (2)初乳的制备：将步骤（1)油相加入含有等渗调节剂的注射用水中，高速剪切分 散，形成初乳；
[0019] ⑶高压匀化：步骤⑵初乳高压匀化，得精乳；
[0020] (4)过滤，灌封，灭菌（F0> 12)，即得。
[0021] 本发明所制备的氟比洛芬酯脂肪乳剂与市售的氟比洛芬酯脂肪乳剂进行对比，可 以得到稳定性更加优异的氟比洛芬酯脂肪乳，减少了氟比洛芬酯的降解，杂质氟比洛芬的 含量更低，同时可以延长氟比洛芬酯脂肪乳剂的保质期，从18个月延长至24个月。
【具体实施方式】
[0022] 对比例1
[0025] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0026] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0027] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，搅拌 溶解，作为油相；
[0028] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0029] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0030] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0031] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0032] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0033] 对比例2
[0034]
[0035] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0036] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0037] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，搅拌 溶解，作为油相；
[0038] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0039] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0040] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0041] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0042] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0043] 对比例3
[0045] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0046] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0047] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和氟比 洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
[0048] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0049] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. O~6. 5,加注射用水至全量；
[0050] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0051] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0052] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0053] 对比例4
[0055] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0056] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0057] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和氟比洛芬酯，搅拌溶 解，作为油相；
[0058] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 10min，形成初乳；
[0059] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0060] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0061] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0062] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0063] 实施例1
[0064]
[0065] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0066] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0067] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，搅拌 溶解，作为油相；
[0068] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0069] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0070] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0071] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0072] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0073] 实施例2
[0074]
[0075] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0076] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0077] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，搅拌 溶解，作为油相；
[0078] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 10min，形成初乳；
[0079] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. O~6. 5,加注射用水至全量；
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