055] 4)微丸的制备：将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸 水溶液用针管经7号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙 水溶液中，磁力搅拌交联固化20分钟，将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次，40°C烘箱 干燥12小时，即得。
[0056] 实施例3:
[0057] 以本发明载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮缓释微丸为例，所 用的物料种类及其配比如下：
[0058] 氧化苦参碱固体分散体：
[0059]
[0060] 含气泡腔的海藻酸钠基质层：
[0061]
[0062] 缓释材料包裹层：
[0063]
[0064]
[0065] 本实施例所述胃漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成:
[0066] 1)氧化苦参碱固体分散体的制备：将氧化苦参碱与乙基纤维素分别溶解于无水 乙醇，混匀，在90°C水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至无醇味，50°C干燥箱中干燥24小时，粉 碎研细备用；
[0067] 2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备：海藻酸钠加入水中 搅拌溶解，加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂，搅拌分散均匀；
[0068] 3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备：壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中，搅拌 溶解；
[0069] 4)微丸的制备：将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸 水溶液用针管经5号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙 水溶液中，磁力搅拌交联固化20分钟，将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次，50°C烘箱 干燥12小时，即得。
[0070] 实施例4 :
[0071] 以本发明载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮缓释微丸为例，所 用的物料种类及其配比如下：
[0072] 氧化苦参碱固体分散体：
[0073]
[0074] 含气泡腔的海藻酸钠基质层：
[0075]
[0076] 缓释材料包裹层：
[0077]
[0078]
[0079] 本实施例所述胃漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成:
[0080] 1)氧化苦参碱固体分散体的制备：将氧化苦参碱与乙基纤维素分别溶解于无水 乙醇，混匀，在85°C水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至无醇味，30°C干燥箱中干燥12小时，粉 碎研细备用；
[0081] 2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备：海藻酸钠加入水中 搅拌溶解，加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂，搅拌分散均匀；
[0082] 3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备：壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中，搅拌 溶解；
[0083] 4)微丸的制备：将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸 水溶液用针管经9号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙 水溶液中，磁力搅拌交联固化20分钟，将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次，30°C烘箱 干燥12小时，即得。
[0084] 如图1所示，本发明制得的海藻酸钠-壳聚糖微丸外观圆整，大小均勾，内部存有 大量气泡，干燥后微丸中间形成的空穴为存留气泡的腔体。
[0085] 一、漂浮性能测定：
[0086] 取50粒微丸于具塞瓶中，200mL模拟胃液（pH 1. 2HC1)为漂浮介质，置于转速为 75转/分钟，温度37°C的恒温振荡器中，于5分钟，1、2、4、5、9和12小时肉眼观察微丸的实 际漂浮数量，计算微丸的漂浮率，见表1。结果表明，海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮型微丸的漂浮 率12小时>99 %，氧化苦参碱固体分散体载入海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸后，微丸的漂浮 性能略有下降，12小时>85%。
[0087] 二、载药量和包封率测定：
[0088] 将微丸研碎，精密称定后溶于模拟胃液（pH 1. 2HC1)中，（37±0. 5) °C水浴振荡24 小时，4000rpm离心10分钟后，上清液经0. 45 y m微孔滤膜滤过后，续滤液用高相液相色 谱仪测定氧化苦参碱的浓度，计算载药量和包封率。如表1所示，载氧化苦参碱的海藻酸 钠-壳聚糖微丸的包封率仅为38. 92%，结合固体分散体技术，以乙基纤维素为载体材料， 氧化苦参碱在海藻酸钠-壳聚糖微丸中的包封率提高至67. 07%。
[0089] 三、体外释放度测定：
[0090] 照（《中国药典》2005年版二部附录XD)释放度测定法中的第一法篮法装置测量。 取载氧化苦参碱固体分散体胃漂浮微丸适量，装入硬胶囊壳中，以市售氧化苦参碱普通胶 囊和装有载氧化苦参碱胃漂浮微丸的硬胶囊为参比制剂，以900mL模拟胃液（pH 1.2HC1) 作为释放介质，置于溶出仪转篮中，转速100转/分钟，温度为（37 ±0. 5) °C，定时取样5mL， 并补加同温同体积释放介质。样品经〇. 45 y m微孔滤膜滤过后，续滤液用高相液相色谱仪 测定氧化苦参碱的浓度，并计算其累积释放量，以累积释放百分数对时间作图可得到体外 释放曲线。从图2中可以看出，氧化苦参碱在载固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖微丸中的 释放速率显著慢于市售胶囊制剂和载药的海藻酸钠-壳聚糖微丸，表明固体分散体技术结 合海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸可延缓氧化苦参碱的释放行为。
[0091] 四、体内漂浮性能的测定：
[0092] 以健康的兔子为实验动物，硫酸钡为显影剂，将一定量的含硫酸钡的海藻酸 钠-壳聚糖胃漂浮微丸装于硬质胶囊壳中，口服给药，分别于给药前和给药后〇. 5小时，4. 5 小时和8. 5小时通过X射线对实验动物躯干部照射和拍照，检测微丸在胃中的漂浮与定位 情况。从图3中可以看出与给药前相比，实验动物胃部随着硫酸钡的溶出可见明显轮廓，并 可见细小分散的颗粒状亮斑，且载硫酸钡海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸可以在胃中保持漂 浮状态持续8. 5小时以上，能够较好的实现体内胃部漂浮定位。
[0093]表1:载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖微丸的载药量、包封率及漂浮 率。
【主权项】
1. 一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸，其特征在于该微丸是由以下三部 分组成：（1)活性成分氧化苦参碱固体分散体，（2)含气泡腔的海藻酸钠基质层，（3)壳聚糖 缓释包衣材料层。2. -种如权利要求1所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法， 其特征在于其工艺步骤为： 1) 氧化苦参碱固体分散体的制备：将氧化苦参碱与固体分散体载体材料分别溶解于 无水乙醇，混匀，在60~80°C水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至无醇味，干燥，粉碎研细备用； 2) 氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备：将海藻酸钠加水溶解， 然后再加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂，搅拌分散均匀，所得溶液中海藻酸钠的质量 百分比为1%~5%，氧化苦参碱固体分散体1%~5%，制泡剂1%~5% ; 3) 酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备：将壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中，搅拌溶 解；其中壳聚糖的质量百分比为0.5%~2%，氯化钙1 %~5%，醋酸2%~10% ; 4) 微丸的制备：将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水 溶液用针管以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中，磁力 搅拌使其交联固化，将反应固化形成的微丸以纯净水洗绦，干燥，即得。3. 根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法，其 特征在于，过程1)中所述固体分散体载体材料为乙基纤维素或/和聚丙烯酸树脂，其中氧 化苦参碱和载体材料的质量比为1:1~1:3。4. 根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法， 其特征在于，过程2)中所述制泡剂为碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或任意几种的组 合。5. 根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法，其 特征在于，过程4)中所述针管采用5~9号针头将混合液滴入到酸性壳聚糖-氯化钙水溶 液中。6. 根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法，其 特征在于，过程4)中所述交联固化10~30分钟。7. 根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法，其 特征在于，过程1)和过程4)中所述干燥温度为30~50°C，干燥时间8~24小时。
【专利摘要】本发明涉及一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法。该微丸是由以下三部分组成：(1)活性成分氧化苦参碱固体分散体，(2)含气泡腔的海藻酸钠基质层，(3)壳聚糖缓释包衣材料层，能够在胃液中持续漂浮并缓慢释放药物(氧化苦参碱)。该制剂应用海藻酸钠-壳聚糖多单元胃漂浮给药系统，结合固体分散体技术，利用交联反应制成内部致密交联、但带有气泡结构的载氧化苦参碱微丸，具有生物利用度高和疗效高的特性。
【IPC分类】A61K9/16, A61P1/16, A61P31/20, A61P31/14, A61K47/36, A61P37/04, A61K31/4375
【公开号】CN104958264
【申请号】CN201510469680
【发明人】刘艳华, 陈利宏, 王文苹, 杨建宏, 周成铭
【申请人】宁夏医科大学
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年8月4日