剂。表面活性剂当其具 有大于10的HLB值时被视为亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂的非限制性实例包括 非离子表面活性剂、离子表面活性剂以及两性离子表面活性剂。具体地说，适用于本发明的 亲水性表面活性剂包括（但不限于）醇-油酯交换产物；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯植 物油；烷基硫酸盐、二辛基磺基琥珀酸盐；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸单酯和二酯 混合物；聚山梨醇酯；生育酚的聚乙二醇衍生物，等等。应注意，除非明确规定，否则来自相 同或不同种类的两种或更多种亲水性表面活性剂的组合在本发明的范围内并且合在一起 可以被称作亲水性表面活性剂。在一个实施方案中，亲水性添加剂可以是亲水性表面活性 剂。亲水性表面活性剂的非限制性实例可以包括PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二 醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、月桂基硫酸钠、 磺基琥珀酸二辛酯钠、聚乙二醇脂肪酸单酯和二酯混合物、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、 聚乙二醇1000生育酚琥珀酸酯、植物留醇、植物留醇脂肪酸酯以及其混合物。
[0120] 在一些实施方案中，本文所描述的医药组合物中所利用的表面活性剂包括留醇和 甾醇衍生物。在各种实施方案中，这些表面活性剂是亲水性或亲脂性的。亲水性留醇表面 活性剂的实例是羊毛留醇PEG-24胆固醇醚（例如，Solulan C-24, Amerchol)、PEG-30大豆 甾醇（例如，Nikkol BPS-30,来自 Nikko)、PEG-25 植物甾醇（例如，Nikkol BPSH-25,来自 Nikko)、PEG-30胆留烷醇（例如，Nikkol DHC，来自Nikko)。亲脂性留醇表面活性剂的实例 是胆固醇、谷甾醇、植物甾醇（例如，GENER0L系列，来自Henkel)、PEG-5大豆甾醇（例如， Nikkol BPS-S，来自 Nikko)、PEG-10 大豆甾醇（例如，Nikkol BPS-10,来自 Nikko)、PEG-20 大豆甾醇（例如，Nikkol BPS-20,来自Nikko)
[0121] 在一个实施方案中，本发明的口服医药组合物或剂型包括T13或T14睾酮酯和医 药学上可接受的载剂，其中T13或T14睾酮酯占组合物或剂型的约0. 5wt%至约50wt%。 在另一个实施方案中，本发明的组合物或剂型包括T13或T14睾酮酯和医药学上可接受的 载剂，其中T13或T14睾酮酯占组合物或剂型的约5wt %至约50wt %，并且其中载剂占组合 物或剂型的至少50wt %，并且其中睾酮酯在30°C下、或高于30 °C下、或在高于30 °C (包括 30°C至约40°C)的温度范围内不溶解。在另一个更特定的实施方案中，睾酮酯在人体温度 下不完全可溶于载剂中。
[0122] 在另一个实施方案中，本发明的组合物或剂型包括T13或T14酯和医药学上可接 受的载剂，其中T13或T14睾酮酯占组合物或剂型的约5wt%至约50wt%，并且其中载剂 包括约50wt %至约100wt %的亲脂性表面活性剂和Owt %至约50wt %的亲水性表面活性 剂。在另一个实施方案中，睾酮酯在30°C下、或高于30°C下、或在高于30°C (包括30°C至 约40°C)的温度范围内不溶解。在另一个更特定的实施方案中，睾酮酯在人体温度下不完 全可溶于载剂中。
[0123] 在另一个特定实施方案中，本发明的组合物或剂型包括T13或T14睾酮酯和医药 学上可接受的载剂，其中T13或T14睾酮酯占组合物或剂型的约5wt%至约50wt%，并且载 剂包括约50wt%至约95wt%的亲脂性表面活性剂和5wt%至约30wt%的亲水性表面活性 剂。在另一个更特定的实施方案中，睾酮酯在30°C下、或高于30°C下、或在高于30°C (包括 30°C至约40°C)的温度范围内不溶解。在另一个更特定的实施方案中，睾酮酯在人体温度 下不完全可溶于载剂中。在另一个更特定的实施方案中，组合物或剂型可以任选地含有约 10wt%或更少的乙醇。
[0124] 在一个实施方案中，亲水性表面活性剂可以占总医药载剂的至少约20%。在另一 个实施方案中，亲水性表面活性剂可以占载剂的至少约5wt%。在另一个实施方案中，亲水 性表面活性剂可以占载剂的不到5wt %。
[0125] 在另一个实施方案中，本发明的组合物或剂型包括T13或T14酯，其中T13或 T14睾酮酯占组合物或剂型的约5wt%至约50wt%，并且其中组合物包括约50wt%至约 100wt%的亲脂性添加剂和Owt%至约50wt%的亲水性添加剂。在一个特定实施方案中，亲 脂性添加剂可以是亲脂性表面活性剂并且亲水性添加剂可以是亲水性表面活性剂。在另一 个实施方案中，睾酮酯在30°C下、或高于30°C下、或在高于30°C (包括30°C至约40°C)的 温度范围内不溶解。在另一个更特定的实施方案中，睾酮酯在人体温度下不完全可溶于亲 脂性添加剂或组合物中。
[0126] 在一个实施方案中，亲水性表面活性剂可以占组合物的至少约20%。在另一个实 施方案中，亲水性表面活性剂可以占组合物的至少约5wt%。在另一个实施方案中，亲水性 表面活性剂可以占组合物的不到5wt%。
[0127] 在一些实施方案中，口服医药组合物或剂型可以包括亲脂性表面活性剂与亲水性 表面活性剂。在一个实施方案中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以按一定量存 在以使得亲脂性表面活性剂的量（Wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比率大于 2:1。在另一个实施方案中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以按一定量存在以使 得亲脂性表面活性剂的量（wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比率大于2. 5:1。在 另一个实施方案中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以按一定量存在以使得亲脂 性表面活性剂的量（wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比率大于3. 5:1。在另一个 实施方案中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以按一定量存在以使得亲脂性表面 活性剂的量（wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比率为至少6. 5:1。
[0128] 存在于本发明的口服医药组合物和剂型中的睾酮酯可以呈可溶与"不可溶"形式 存在。举例来说，在一个实施方案中，口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）可以包 括亲脂性添加剂，并且睾酮酯在20°C下不完全可溶于亲脂性添加剂中。在另一个实施方案 中，口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）可以包括亲脂性添加剂，并且睾酮酯在人 体温度下不完全可溶于亲脂性添加剂中。举例来说，在实施例组合物编号1A、2A下，并且当 亲水性表面活性剂不存在于组合物编号14-16、18、20-22中时，全部例示了这些实施方案。
[0129] 在一些实施方案中，在亲脂性表面活性剂与亲水性表面活性剂都存在于本发明的 口服医药学上可接受的载剂或组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）中的情况下，T13和/ 或T14睾酮酯可以存在以使得其不溶解于组合物中、医药学上可接受的载剂中或剂型（例 如，胶囊或片剂）中。在一个实施方案中，在亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂都存在 于本发明的口服医药学上可接受的载剂、组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）中的情况下， T13和/或T14睾酮酯可以存在以使得其在30°C下不溶解于组合物中、医药学上可接受的 载剂中或剂型中。更具体地说，睾酮酯可以存在以使得其在30°C下或高于30°C下；或在高 于30°C (包括30°C至40°C)的温度下；或在人体温度下不溶解于组合物中、医药学上可接 受的载剂中或剂型中。举例来说，在实施例组合物编号1C、2C、5、6、8-13下，并且当亲水性 表面活性剂存在于组合物编号14-16、18、20-22中时，全部例示了这些实施方案。在另一个 实施方案中，在亲脂性表面活性剂与亲水性表面活性剂都存在于口服医药组合物或剂型中 的情况下，睾酮酯可以存在以使得其在高于30°C下不溶解于组合物中、医药学上可接受的 载剂中或剂型中。在另一个实施方案中，在亲脂性表面活性剂与亲水性表面活性剂都存在 于口服医药组合物或剂型中的情况下，睾酮酯可以存在以使得其在高于30°C (包括30°C至 40°C)下不溶解于组合物中、医药学上可接受的载剂中或剂型中。在这些实施方案中，剂型 可以是胶囊或片剂。
[0130] 在本发明的一个方面，T13或T14睾酮酯不可溶于本发明的载剂（例如，亲脂性添 加剂、亲水性添加剂或其组合）或组合物或剂型中。任选地，一部分酯在常温下呈悬浮形式 存在于本发明的液体载剂（例如，亲脂性添加剂、亲水性添加剂或其组合）或组合物或剂型 中，以使得这种酯在体温下不完全可溶于载剂（例如，亲脂性添加剂、亲水性添加剂或其组 合）或组合物或剂型中。
[0131] 在本发明的另一个方面，本发明的口服剂型和包含其的组合物包含不可溶于医药 学上可接受的载剂（例如，亲脂性添加剂、亲水性添加剂或其组合）中的T13或T14睾酮酯。 具体地说，T13或T14睾酮酯不可溶于亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂中。在本发 明的另一个方面，口服剂型的组分中的每一者（例如，作为整体的组合物，或包括亲脂性添 加剂或亲水性添加剂或其组合的医药载剂）个别地或共同地不会促成T13或T14睾酮酯完 全溶解。
[0132] 在本发明的另一个方面，本发明的口服剂型的组分（例如，作为整体的组合物，或 包括亲脂性添加剂或亲水性添加剂或其组合的医药载剂）个别地或共同地不具有溶解T13 或T14睾酮酯的溶解特征。然而，应注意，包含例如约20重量％的T13或T14睾酮酯的本 发明的组合物或其口服剂型在30°C下或高于30°C下，包括在30°C至约40°C的范围内保持 "不溶解"。
[0133] 在本发明的另一个方面，术语"不溶解"在本文中可以被解释为描述T13或T14睾 酮酯在本发明的口服剂型和组合物的组分内的状态，其中这种酯不可溶或不完全可溶于液 体溶液中。此外，这样的"不可溶"酯系统可以均匀地分散（例如，通过吸附）于诸如二氧 化硅、硅酸钙或偏硅酸铝镁的固体载剂中以获得自由流动的粉末，可以将其填充至硬胶囊 中或压成片剂。应了解，可以制得用于复原或悬浮饮料的粉末（例如，作为香粉）以及香囊 型的剂型并且其处于本发明的范围内。
[0134] 在一些实施方案中，口服医药组合物和胶囊剂型可以包括至少10wt%的醇。可以 用作增溶剂的醇的非限制性实例包括生育酚、乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、甘油、丙 二醇、丁二醇、甘油、季戊四醇、卡必醇（transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇以及其混 合物。在一个实施方案中，醇可以是乙醇、苯甲醇、生育酚、异丙醇或其组合。在一个实施方 案中，醇是烷醇、芳香醇或其混合物。在一个实施方案中，烷醇是直链或支链醇。在一个特 定实施方案中，口服医药组合物或胶囊剂型可以不含醇。
[0135] 除T13和T14睾酮酯以外，口服医药组合物和剂型（例如，胶囊或片剂）可以进 一步包括至少一种额外医药活性剂或可以经过配制以与其它活性剂共同施用来治疗目 标病状。可以与口服医药组合物或胶囊口服剂型一起包括或共同施用的额外活性剂的 非限制性实例包括5型磷酸二酯酶（PDE-5)抑制剂，诸如柠檬酸西地那非（sildenafil citrate)、他达拉非（tadalafil)、伐地那非（vardenafil)、阿伐那非（avanafil)、罗地那 非（lodenafil)、米罗那非（mirodenafil)、乌地那非（udenafil)等，用于阻断5型磷酸二 酯酶对作为支持阴茎海绵体的血管的内衬的平滑肌细胞中的环GMP的降解作用并且频繁 地用于治疗勃起功能障碍。这类化合物可以与本发明的组合物和口服剂型共同施用以经 由协同药理作用提供改善的临床结果，如由相对于单独施用睾酮或共同施用的TOE-5,改善 (更快、更好并且更持久）的男性勃起、性交力、性欲、情绪、体质量等来度量。
[0136] 此外，除T13和T14睾酮酯以外，口服医药组合物和剂型（例如，胶囊或片剂）可 以进一步包括琉璃苣油、薄荷油或其混合物用于通过降低DHT形成的程度来增加睾酮的代 谢稳定性。
[0137] 睾酮酯口服医药组合物和剂型（例如，胶囊或片剂）也可以与一种或多种其它活 性剂共同施用，诸如芳香酶抑制剂（例如，来曲唑（letrozole)、阿那曲唑（anastrozole)、 依西美坦（exemestane)、法曲唑（fadrozole)、伏氣唑（vorozole)、福美司坦（formestane) 等）、多巴胺激动剂（例如，阿朴吗啡（apomorphine)、溴隐亭（bromocriptine)、卡麦角林 (cabergoline)、培高利特（pergolide)、罗匹尼罗（ropinirole)、罗替戈汀（rotigotine)、 普拉克索（pramipexole)、非诺多泮（fenoldopam)等）、前列腺素（例如，前列地尔 (alprostadil))、a 阻断剂（例如，育亨宾（yohimbine)、酸妥拉明（phentolamine))、血管 扩张剂（例如，米诺地尔（minoxidil))，等等，用于经由协同药理作用改善临床结果，如由 相对于单独施用睾酮或共同施用的活性剂，男性第二性征中的一种或多者，诸如性活动、性 交力、性欲、勃起等、情绪、体质量等等的改善来度量。在一个实施方案中，额外的医药剂可 以是另一种睾酮形式，包括（但不限于）睾酮、睾酮环戊丙酸酯、睾酮丁环甲酸酯、睾酮丙酸 酯、睾酮苯基丙酸酯、睾酮异癸酸酯、睾酮癸酸酯、睾酮十一烷酸酯、睾酮十二烷酸酯以及其 组合。
[0138] 在本发明的另一个方面，口服医药组合物和/或胶囊剂型，即，胶囊填充物，可以 包括固化剂。固化剂是在20°C下呈固体物理状态的医药学上可接受的添加剂。固化剂通 常促进本发明的医药组合物在室温左右的温度下固化。本发明的组合物和胶囊填充物，包 括具有固化剂的那些，可以在标准温度和压力下是非液体。在一个实施方案中，组合物和 胶囊填充物可以在标准温度和压力下是半固体。在另一个实施方案中，组合物和胶囊填充 物可以在标准温度和压力下是固体。当存在时，固化剂可以占医药组合物或胶囊剂型的约 0. lwt%至约25wt%。在另一个实施方案中，固化剂可以占组合物或胶囊剂型的约2wt%至 约20wt%。在另一个实施方案中，固化剂可以占组合物或胶囊剂型的约3wt%至约15wt%。 在另一个实施方案中，固化剂可以占胶囊填充物的约3wt%至约9wt%。在另一个实施方案 中，固化剂可以占胶囊填充物的6wt%至9wt%。在一个实施方案中，固化剂可以在约45°C 至约75°C的温度下熔化。可以使用的固化剂的非限制性实例包括聚乙二醇；山梨糖醇；明 胶；硬脂酸；鲸蜡醇；鲸蜡硬脂醇；石蜡；聚乙烯醇；硬脂酸甘油酯；二硬脂酸甘油酯；单硬 脂酸甘油酯；棕榈酰硬脂酸甘油酯；山嵛酸甘油酯；蜡；氢化蓖麻油；氢化植物油；蜂蜡；微 晶蜡；留醇；植物留醇；植物留醇脂肪酸酯；胆固醇，以及其混合物。在一个实施方案中，固 化剂包括具有约1000至约20, 000的分子量的聚乙二醇（PEG)和其混合物。在另一个实施 方案中，固化剂包括选自由以下组成的群组的一者或多者：聚乙二醇；明胶；硬脂酸；聚乙 烯醇；硬脂酸甘油酯；二硬脂酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯；棕榈酰硬脂酸甘油酯；氢化蓖麻 油；氢化植物油；以及胆固醇。在一个实施方案中，医药组合物可以在约20°C下是固体。在 另一个实施方案中，"不可溶的"结晶T13和/或T14睾酮酯可以充当固化剂。
[0139] 本发明的组合物和剂型（例如，胶囊或片剂）还可以包括选自以下的其它添加剂 中的一者或多者：粘合剂、缓冲剂、稀释剂、崩解剂、调味剂、着色剂、掩味剂、树脂、pH调节 剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、遮光剂、保湿剂、干燥剂、泡腾剂、增塑剂，等等。
[0140] 本发明的口服组合物可以经过配制以采用医药领域中通常已知的任何剂型，诸如 颗粒、片剂或胶囊。在一个实施方案中，本发明的口服医药组合物可以被配制成口服剂型， 诸如胶囊或片剂。在一个实施方案中，口服剂型可以是其中安置有本发明的医药组合物的 胶囊。软和硬明胶胶囊与非明胶胶囊都可以使用。胶囊尺寸可以是本领域中已知的任何 尺寸并且可以取决于所需剂量而变化。举例来说，在一个实施方案中，胶囊可以是具有约 0. 25mL至约1. lmL的填充体积的硬明胶胶囊。类似地，在另一个实施方案中，胶囊可以是具 有约0. 25mL至约1. 5mL的填充体积的软明胶胶囊。
[0141] 在一个特定实施方案中，本发明的组合物可以按颗粒、粉末混合物或片剂的形式 配制。在一个特定实施方案中，存在于剂型中的T13和/或T14可以呈纳米粒子或无定 形粒子或两者的混合物形式存在。在另一个特定实施方案中，存在于这些剂型中的T13和 /或T14可以呈结晶、非晶或无定形粒子或其混合物的形式存在，这些粒子或其混合物具 有约2000nm或更小、1500nm或更小、1000nm、800nm或更小、600nm或更小、500nm或更小、 400nm或更小、300nm或更小、250nm或更小、200nm或更小、lOOnm或更小、50nm或更小、或 25nm或更小的平均粒度；或所述结晶、非晶或无定形粒子或其混合物的平均粒度在10nm至 2000nm、10nm 至 1500nm、10nm 至 lOOOnm、10nm 至 800nm、10nm 至 750nm、10nm 至 600nm、10nm 至 500nm、lOnm 至 400nm、lOnm 至 300nm、lOnm 至 250nm、lOnm 至 200nm、或 lOnm 至 lOOnm 的 范围内。
[0142] 在另一个特定实施方案中，提供了 T13和/或T14睾酮酯于载剂（例如，亲脂性 添加剂或亲水性添加剂或其组合）中的溶液。这类溶液可以分散（例如，通过吸附）于固 体载剂中，诸如胶态二氧化硅、乳糖、硅酸钙、硅酸镁铝、微晶纤维素或其组合等，并且被制 备成粉末混合物或颗粒或团粒以安置于/填充至胶囊或香囊中，或与压片助剂混合并压成 片剂。这类香囊、胶囊或片剂还可以经过配制以含有额外量的呈结晶和/或非晶形式的相 应睾酮酯，以使得在最终组合物或剂型中总酯量在约20°C下、或在大约人体温度下、或在 30°C下、或高于30°C (包括30°C至40°C的范围）下作为包括溶液、结晶和非晶形式的形式 中的至少两者的组合而存在。在另一个实施方案中，这些剂型在单次施用或两次连续施用 之后或在稳态之后提供了本发明中针对T13和T14睾酮酯所公开的血清睾酮水平和药物动 力学参数。
[0143] 在另一个实施方案中，口服医药组合物可以被配制成有待施用的剂型（例如，胶 囊或片剂）以基于单个单位或多个单位给药提供约420mg至约1250mg的T13或T14睾酮 酯日剂量。在一个特定实施方案中，单个单位给药包括每个施用时间以一个单位剂型的形 式施用整个所需剂量的酯；借此受试者必须在每次施用时消耗一个单位剂型。在另一个特 定实施方案中，多个单位给药包括每个施用时间以两个或更多个单位剂型的形式施用整个 所需剂量的酯；借此受试者必须在每次施用时消耗两个、三个、四个或更多个单位剂量。
[0144] 剂型（例如，胶囊或片剂）可以是立即释放、缓释、靶向释放、肠溶释放、延迟释放 剂型或其组合。当配制成口服剂型，包括所公开的胶囊或片剂剂型时，这些剂型可以经过配 制以供每天一次施用或供每天两次施用。组合物和口服剂型还可以经过配制以供与膳食一 起施用，包括每天一次与膳食一起施用。虽然本文所公开的组合物剂型可以与膳食一起施 用，但膳食不一定是必需的。
[0145] 在另一个实施方案中，含有T13睾酮酯的本发明的组合物和剂型当使用2型USP 装置在约l〇〇〇mL水性介质中进行体外溶解测试时，T13睾酮酯在约4小时内释放其中所包 含的基本上所有（>90%)的T13睾酮酯量。在一个实施方案中，在最初的15分钟内释放存 在于组合物中的约15%或更少的T13睾酮酯量。在另一个实施方案中，在最初的30分钟 内释放存在于组合物中的约25%或更少的T13睾酮酯量。在另一个特定实施方案中，在最 初的60分钟内释放存在于组合物中的约60%或更少的T13睾酮酯量。在另一个实施方案 中，在最初的120分钟内释放存在于组合物中的约90%或更少的T13睾酮酯量。在另一个 实施方案中，在约2至约4小时内释放存在于组合物中的基本上所有（>90% )的T13睾酮 酯量。
[0146] 在另一个实施方案中，含有T13睾酮酯的本发明的组合物和剂型当使用2型USP 装置在约1000mL水性介质中进行体外溶解测试时，显示T13睾酮酯释放型态以使得在30 分钟内释放约15 %或更少；在60分钟内释放约60 %或更少；在120分钟内释放约90 %或 更少。在另一个实施方案中，含有T13睾酮酯的本发明的组合物和剂型当使用2型USP装 置在约lOOOmL 8% Triton X100水溶液中进行体外溶解测试时，睾酮十三烷酸酯释放型态 如下：与当以相同方式进行体外处理时在对应的释放时间点处从包含等效量的呈睾酮十一 烷酸酯形式的睾酮的相同剂型所观测到的相比，在约30分钟和60分钟时至少低25%，并且 在约120分钟时至少低10%。
[0147] 类似地，在另一个实施方案中，含有T14睾酮酯的本文所公开的组合物和剂型当 使用2型USP装置在约1000mL水性介质中进行体外溶解测试时，组合物和剂型在约2小时 内释放组合物或剂型中基本上所有（>90wt%)的T14睾酮酯量。在一个实施方案中，在最 初的1