发明的凝胶组合物。
[0082] 优选，pH= 7的缓冲液选自磷酸氢二钠或磷酸氢二钾（Na2HPO4,K2HPO4)/柠檬酸 (C6H8O7)、氯化钠（NaCl)/柠檬酸钠（C6H5O7Na3UH2O)/氢氧化钠（NaOH)、磷酸二氢钠或磷 酸二氢钾（NaH2PO4,KH2PO4)/磷酸氢二钠或磷酸氢二钾（Na2HPO4,K2HPO4)和三-(羟基甲 基）_氨基甲烷（TRIS)/盐酸（HCl)。
[0083] 用于本发明组合物的pH= 7的缓冲液为磷酸二氢钾（KH2PO4)/磷酸氢二钠 (Na2HPO4)缓冲液。
[0084] 此外，还优选，用于本发明牙科用组合物的C3 6多元醇为1，2, 3-丙三醇（甘油）、 1，2-丙二醇（丙二醇）、1，3- 丁二醇、1，4- 丁二醇、1，3- 丁烯二醇、2, 3- 丁烯二醇、2, 2-二 甲基-1，3-丙二醇（新戊二醇）、赤藓醇、山梨醇、甘露醇。
[0085] 更优选，使用的C3 6多元醇为1，2-丙二醇（丙二醇）。
[0086] 丙二醇或丙烷-1，2-二醇为有机化合物、醇，或者更具体地为无色、无臭且无味的 二醇。其为吸湿的并且与水、丙酮和氯仿混溶的透明粘稠液体。其通过氧化丙烯的水合来 获得。
[0087] 美国食品和药品管理局（FDA)已确定丙二醇对于用于食物、化妆品和药物一般认 为是安全的（GRAS)。丙二醇代谢为乳酸，其为在工作的肌肉中自然发生的反应。
[0088] 通过使用该化合物，即使凝胶的容器打开凝胶也仍然稳定而不变干或不堵塞注射 施加器。
[0089] 另一方面，用于中和酸pH的根据本发明的组合物中的C2 6链烷醇胺可以为单乙醇 胺、二乙醇胺或三乙醇胺。优选，使用的C2 6链烷醇胺为三乙醇胺。
[0090] 三乙醇胺为具有一般化学式C6H15NO3的主要由叔胺和三个羟基组成的有机化合 物。像其它胺类，由于在氮原子上可获得电子对，所以三乙醇胺起到弱化学碱的作用。
[0091] 依赖于温度，虽然当三乙醇胺不纯时可能为固体，但其看起来为粘性液体；三乙醇 胺为透明、浅黄至无色、不大吸湿且挥发、完全溶解于水并且与大部分含氧有机溶剂混溶。 三乙醇胺具有轻微的氨气味。
[0092] 该化学品用于化妆品、卫生清洁制剂的pH调节。这些化妆品和卫生产品中，可以 包括润肤液、眼霜、保湿霜、洗发水、剃须泡沫等。
[0093] 非离子型乳化剂也用于本发明组合物的优选实施方案，其选自由以下组成的组： 聚氧乙烯硬脂酸酯8(E-430);聚氧乙烯硬脂酸酯40(E-431);聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂 酸酯20(20E0或用20个氧乙烯基团乙氧基化）（也称为聚山梨醇酯20、吐温20或E-432); 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯20 (聚山梨醇酯80、吐温80或E-433);聚氧乙烯山梨糖醇酐 单棕榈酸酯20 (聚山梨醇酯40、吐温40或E-434);聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯20 (聚 山梨醇酯60、吐温60或E-435);聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯20 (聚山梨醇酯65、吐温 65或E-436);及其混合物。
[0094] 特别是，根据本发明组合物的优选实施方案，将聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 20 (吐温80)用作非离子型乳化剂。
[0095] 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯20 (吐温80)为用于食品工业的添加剂，其起到使 脂肪乳化并溶解的非离子亲脂性洗涤剂的作用。其在食品中的应用已通过欧洲共同体批准 并称为乳化剂433(E-433)。
[0096] 根据本发明的组合物进一步包含药学上可接受的着色剂。
[0097] 所述的药学上可接受的着色剂选自甲基蓝、甲苯胺蓝、甲基绿、亚甲基绿、龙胆紫、 孔雀绿、亚甲基黄及其混合物。
[0098] 特别是，用于本发明组合物的药学上可接受的着色剂为甲苯胺蓝。
[0099] 甲苯胺蓝为还通过将其自身固定在细菌壁上起到强大的抗微生物剂作用的着色 剂，因为大多数口腔细菌不吸收可见光所以其为无毒的光敏剂。
[0100] 最后，用于凝胶组合物的防腐剂选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对 羟基苯甲酸丙酯及其混合物组成的组。优选地，在组合物的优选实施方案中，使用对羟基苯 甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯的组合。
[0101] 组合物的优选实施方案包含木瓜蛋白酶（30,000U/mg)10.00%w/w、柑橘果胶 8. 00%w/w、丙二醇8. 00%w/w、三乙醇胺（99% )0. 72%w/w、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸 酯 20E0 (吐温 80)0. 50%w/w、KH2PO4O. 0378%w/w、Na2HPO4O. 1283%、甲苯胺蓝（1%w/w水 溶液）〇. 09%w/w、对羟基苯甲酸甲酯0. 10%w/w、对羟基苯甲酸丙酯0. 05%w/w和蒸馈水 72. 37%w/w〇
[0102] 使用的次要成分也用于食品工业，其给予毒理学安全。
[0103] 本发明的另一目的是提供如上所述的龋齿的无创伤治疗用木瓜蛋白酶组合物的 制备方法，其包括：
[0104]a)在大约1，500rpm下搅拌的同时，将pH= 7的缓冲液、一种以上的药学上可接受 的防腐剂和最后的30,OOOU/mg木瓜蛋白酶的组分添加至蒸馏水中直到完全分散为最终中 性pH(pH= 7);
[0105] b)在搅拌的同时使果胶在C3 6多元醇中润湿，然后添加非离子型乳化剂和最后的 C2 6链烷醇胺直到中和果胶的酸度，由此形成中性包封乳液（pH= 7);和
[0106] C)在低速搅拌下将来自步骤b)的中性包封乳液添加至步骤a)获得的分散液中， 从而获得木瓜蛋白酶分散液的稳定凝胶形式的缓冲包封乳液（BEE)。
[0107] 所述方法优选包括：
[0108]a)在大约1，500rpm下搅拌的同时，将磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、对羟基苯甲酸甲 酯、对羟基苯甲酸丙酯和最后的30,OOOU/mg的木瓜蛋白酶添加至蒸馏水中直到完全分散 为最终中性pH(pH= 7);
[0109] b)在搅拌的同时使柑橘果胶在丙二醇中湿润，添加山梨糖醇酐单油酸酯和最后的 三乙醇胺直到中和柑橘果胶，由此形成中性包封乳液（pH= 7);和
[0110] C)在低速搅拌下将来自步骤b)的中性包封乳液添加至步骤a)获得的分散液中， 从而获得木瓜蛋白酶分散液的稳定凝胶形式的缓冲包封乳液（BEE)。
[0111] 该方法进一步包括在搅拌的同时将溶解于药学上可接受的溶剂中的药学上可接 受的着色剂添加至木瓜蛋白酶分散液的稳定凝胶中的步骤。
[0112] 优选地，着色剂为溶解于蒸馏水的1%w/w甲苯胺蓝。
[0113] 优选地，步骤a)的搅拌在大约1，500rpm下进行，步骤c)的搅拌在大约20rpm与 大约150rpm之间进行。
[0114] 更优选地，所述方法中采用的柑橘果胶：丙二醇：三乙醇胺的浓度比分别在以％ w/w表示的4:4:0. 36至10:10:0. 90的范围内。
[0115] 还更优选地，柑橘果胶：丙二醇：三乙醇胺的浓度比为以％w/w表示的8:8:0. 72。 在该体系中，木瓜蛋白酶显示较高的活性。
[0116] -旦获得期望的牙科用组合物，分析该组合物以验证其在分级的适当条件下。为 了该目的，所述方法包括将获得的凝胶包装入多剂量注射器中的步骤。
[0117] 以这种方式，将凝胶包装入多剂量注射器，例如I.Oml注射器中。二次包装在各自 包含具有其相应的标签和包装说明书的注射器的纸板盒中进行。用密封片封闭这些盒子使 得容器适当地密封。
[0118]实施例
[0119]实施例1 :本发明鉬合物的制诰
[0120] 在316不锈钢反应器中安装有下部分散盘和用于凝胶搅拌的W型叶片，它们通过 双轴和发动机独立操作以搅拌该包封体系的制剂。
[0121] 将总量的蒸馏水添加至具有以1，500rpm旋转的分散体系的反应器中；然后添加 磷酸二氢钾和磷酸二氢钠；然后，添加对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；最后添加 30,OOOU/mg的木瓜蛋白酶直到完全分散。
[0122] 不像其它组合物，获得pH= 7的缓冲溶液中的木瓜蛋白酶分散液，而不是没有随 时间的任何pH控制的蒸馏水中的溶液，这对于酶的稳定性是必要的；也没有获得聚丙二醇 中的非水性木瓜蛋白酶溶液，其为将与强氧化剂反应的制品。作为后者的实例，可提到由氯 胺T分解产生的产物，因为该化合物作为防腐剂用于一些组合物中，考虑到如果吸入，则可 能导致咳嗽、胸痛、鼻子过敏和咽喉痛。其为易燃、危险原料。
[0123] 如果分散机停止，则大多数酶将沉淀，因此保持搅拌并且添加在独立的316不锈 钢容器中制备的下一乳液（在所述乳液中使柑橘果胶在丙二醇中润湿），添加作为显著改 进凝胶在牙齿窝洞中的润湿和渗透能力的优异的润湿表面活性剂的聚氧乙烯山梨糖醇酐 单油酸酯20E0(吐温80)，由此提高最终产物的施用功效。然后添加三乙醇胺以中和