用于多脉管肾神经调制的方法和装置的制造方法
【专利说明】用于多脉管肾神经调制的方法和装置
[0001]本申请是申请日为2007年6月8日、发明名称为“用于多脉管肾神经调制的方法和装置”的中国专利申请N0.200780027198.0的分案申请。
[0002]相关申请参考
[0003]本申请是共同未决的2005年5月13日提交的美国专利申请号11/129,765的部分继续申请，所述美国专利申请号11/129，765要求2004年10月5日提交的美国临时申请号(a)60/616, 254和2004年11月2日提交的美国临时申请号(b)60/624, 793的权益。
[0004]全部这些申请通过参考全部结合于此。
[0005]通过参考的结合
[0006]本说明书中提到的全部出版物和专利申请通过参考结合于此，达到好像每个单独的出版物或专利申请具体地并独立地表明是通过参考结合的程度。
技术领域
[0007]本发明涉及用于神经调制的方法和装置。在一些实施方案中，本发明涉及用于实现肾神经调制的方法和装置。
【背景技术】
[0008]充血性心力衰竭("CHF")是一种病症，在当心脏被损伤并且到达身体器官的血流量减少时发生所述病症。如果血流量充分降低，则肾功能被改变，其导致流体潴留、失常的激素分泌和增加的血管收缩。这些结果增加心脏的工作负荷并且进一步降低心脏栗送血液经过肾和循环系统的能力。
[0009]相信渐进性减少肾的灌注是维持CHF螺旋向下的主要非心脏原因。而且，由这些生理性改变产生的流体超载和有关的临床症状导致另外的住院、差的生活品质和对于健康护理系统的额外成本。
[0010]除它们在CHF的进行中的作用外，肾在慢性肾衰竭(“CRF”)、晚期肾病(“ESRD”)、高血压(病理性高血压)及其它心肾病的进行中起显著的作用。肾的功能可以概述在三个广泛的类别下:过滤血液和排泄由身体的代谢产生的废产物；调节盐、水、电解质和酸-碱平衡；和分泌激素以保持重要器官的血流量。在不适当行使肾功能的情况下，患者将遭受水潴留、减少的尿流量和废物毒素在血液和身体中的积累。这些病症是由于降低的肾功能或肾衰竭(肾衰竭)引起的并且被认为增加心脏的工作负荷。在CHF患者中，肾衰竭将引起心脏进一步恶化，因为不良运行肾而引起流体被潴留并且血液毒素积累。
[0011]已经在动物模型中确定了心力衰竭病症导致异常高的肾交感神经激活。这样高水平的肾交感神经活性导致从身体除去的水和钠减少，以及肾素分泌增加。增加的肾素分泌导致供应肾的血管的血管收缩，其引起肾血流量降低。例如，通过去神经，降低交感肾神经活性，可以逆转这些过程。
[0012]申请人以前已经描述了通过将脉冲电场施加到促进肾功能的神经纤维而用于治疗肾脏病症的方法和装置。见，例如，申请人于2005年5月13日提交的共同未决的美国专利申请序号11/129,765和2005年7月25日提交的共同未决的美国专利申请序号11/189，563，将其二者都通过参考全部结合于此。脉冲电场("PEF")可以经由不可逆电穿孔、电融合或其它过程引发去神经化或其它的肾神经调制。PEF可以从定位在血管内的、血管外的、血管内到外的、或其组合的装置递送。例如，在2003年4月8日提交的共同所有和共同未决美国专利申请序号10/408,665和美国专利号6，978，174中描述了经由局部药物递送(比如通过药物栗或输液导管)，刺激电场，或其它形式用于实现肾神经调制的另外的方法和装置，将这二者参考文献通过参考全部结合于此。
[0013]电融合一般指的是通过暴露到电场而诱导相邻细胞的融合。用于电融合目的的目标相邻细胞之间的接触可以以多种方式实现，包括，例如，经由介电电泳。在组织中，所述目标细胞可以已经是在接触状态，因而有利于电融合。
[0014]电穿孔和电渗透一般指的是操作细胞膜或细胞内装置的方法。例如，细胞膜的孔隙率可以通过经由短的高压脉冲跨越细胞膜诱导足够的电压而增加。细胞膜中孔隙率的程度(例如，孔隙的尺寸和数量)和作用的持续时间(例如，暂时的或永久的)是多种变量的函数，例如场强、脉冲宽度、工作循环、电场取向、细胞类型或尺寸和/或其它参数。
[0015]在相对较低强度的电场或相对较短的脉搏宽度终止时，细胞膜孔隙一般将自发地关闭(这里称为“可逆的电穿孔”)。然而，每个细胞或细胞类型具有临界阈值，超过所述临界阈值孔隙不关闭以致孔形成不再是可逆性的；将该结果定义为“不可逆的电穿孔”，“不可逆的击穿”或“不可逆的损伤”。此时，发生由高孔隙率所引起的细胞膜破裂和/或不可逆的化学不平衡。这样的高孔隙率可以是单个大孔和/或多个较小孔的结果。
[0016]使用血管内PEF体系用于治疗肾脏病症的潜在挑战是在不影响其它细胞的情况下选择性电穿孔目标细胞。例如，合乎需要的是不可逆电穿孔沿着或接近于肾脉管系统行进的肾神经细胞，但是不合需要的是损伤其中构成脉管系统的平滑肌细胞。结果，过度激进的PEF治疗过程可能永久性地损害肾脉管系统，但是过度保守的PEF治疗过程可能不能实现所需的肾神经调制。
[0017]申请人已经在前描述了用于监视组织阻抗或电导率以确定脉冲电场治疗效果的方法和装置，例如，确定电穿孔的程度和/或它的不可逆程度。见，例如，申请人于2005年9月23日的共同未决美国专利申请序号11/233，814，将其通过参考全部结合于此。组织的脉冲电场电穿孔引起组织阻抗减小和组织电导率增加。如果引起的电穿孔是可逆性的，则在中止脉冲电场时，组织阻抗和电导率应当接近基线水平。然而，如果电穿孔是不可逆的，则在终止脉冲电场以后，阻抗和电导率改变应当持续。因而，监视目标和/或非目标组织的阻抗或电导率可以用于确定电穿孔的起始并且确定电穿孔的类型或程度。而且，监视数据可以用在一个或多个手动或自动反馈回路中以控制所述电穿孔。
[0018]鉴于上述，合乎需要的是提供另外的用于实现肾神经调制的方法和装置。
[0019]附图简述
[0020]在考虑下列详细说明连同附图时，本发明的数个实施方案将是显而易见的，其中相同的附图标记始终表示相同的部分，并且其中:
[0021]图1是图解人肾解剖学的示意图。
[0022]图2是显示肾神经相对于肾动脉的位置的示意性等比例的详细视图。
[0023]图3A和3B分别是示意性等比例视图和端视图，图解用于选择性影响肾神经的电场取向。
[0024]图4是示意性侧视图，部分以截面形式，图解了用于肾神经调制的多脉管方法和装置的实例。
[0025]图5A和5B是示意性侧视图，部分以截面形式，图解用于肾神经调制的多脉管方法和装置的其它实例。
[0026]图6是示意性侧视图，部分以截面形式，图解使用用于多脉管肾神经调制的图5A的装置的另一种方法。
[0027]图7A和7B是示意性顶视图，部分以横截面形式，图解用于肾神经调制的多脉管方法和装置的另外的实例。
[0028]图8是示意性顶视图，部分以横截面形式，图解用于评价肾儿茶酚胺溢出的图7的装置的实施方案。
[0029]图9是示意性顶视图，部分以横截面形式，图解包括重叠双极电场的肾神经调制用的多脉管方法和装置的实例。
[0030]发明详述
[0031]A.综沭
[0032]本发明的方法和装置可以用于调制促进肾功能的神经纤维，并且可以开发将实现所需神经调制的任何适合的神经调制技术。本发明的数个实施方案是通过下列各项用于神经调制的方法和装置:脉冲电场("PEF")，刺激电场，局部药物递送，高频率超声，热技术，无热技术，它们的组合，和/或其它技术。例如，神经调制可以实现不可逆的电穿孔或电融合，坏死和/或诱导细胞凋亡，改变基因表达，动作电位阻断或衰减，细胞因子上调及目标神经纤维中的其它条件的改变。在数个实施方案中，神经调制通过具有神经调制元件的多脉管方法和装置来实现，所述