神经调制元件定位在多个脉管之内和/或单个脉管的多个分支之内。
[0033]在一些患者中，当本发明的多脉管神经调制方法和装置应用于促进肾神经功能的肾神经和/或其它神经纤维时，申请人相信神经调制可以直接或间接增加尿输出，降低血浆肾素水平，减少组织(例如，肾)和/或尿儿茶酚胺，引起肾儿茶酚胺(例如，去甲肾上腺素)溢出，增加泌尿系统的钠分泌，和/或控制血压。而且，申请人相信这些或其它改变可以预防或治疗充血性心力衰竭、高血压、急性心肌梗塞、晚期肾病、造影剂肾病、其它肾脏系统疾病，和/或其它肾或心-肾异常。这里所描述的方法和装置可以用于调制传出的和/或传入的神经信号。
[0034]肾神经调制优选地以双侧方式进行，以便对右肾和左肾的肾功能起作用的神经纤维都被调制。与单侧进行的肾神经调制相比，即，与在支配单个肾神经的神经组织上进行的肾神经调制相比，双侧肾神经调制可以在一些患者中提供增强的治疗效果。在一些实施方案中，可以实现促进右肾和左肾功能的神经纤维的同时调制；而在其它实施方案中，右神经纤维和左神经纤维的调制可以是顺序的。依照要求，双侧肾神经调制可以是连续的或间歇的。
[0035]当使用电场实现所需的肾神经调制时，可以以任何适合的组合改变和组合电场参数。这样的参数可以包括，但不限于，电压，场强，频率，脉冲宽度，脉冲持续时间，脉冲形状，脉冲数量和/或脉冲之间的时间间隔(例如，工作循环)，等。例如，当使用脉冲电场时，适合的场强可以高达约10，000V/cm并且适合的脉冲宽度可以高达约I秒。适合的脉冲波形形状包括，例如，AC波形、正弦波形、余弦波形、正弦和余弦波的组合、DC波形、DC-变换的AC波形、RF波形、直角波、梯形波、指数衰减波、或组合。所述场包括至少一个脉冲，并且在许多应用中所述场包括多个脉冲。适合的脉冲间隔包括，例如，小于约10秒的间隔。将这些参数提供为适合的实例并且决不应该认为是限制性的。
[0036]为了更好理解本发明的装置的结构和使用这样的装置用于肾神经调制的方法，有益的是检验在人中的肾脏解剖学。
[0037]B.用于神经调制方法所选择的实施方案
[0038]现在参考图1，人肾脏解剖学包括通过肾动脉RA提供充氧血液的肾K，将其通过腹主动脉AA连接到心脏。去氧的血液通过肾静脉RV和下腔静脉IVC从肾流到心脏。图2以更具体地图解了肾解剖学的一部分。更具体而言，肾解剖学还包括肾神经RN，所述肾神经RN —般沿着肾动脉RA的纵向尺寸L纵向延伸，一般在动脉的外膜内。肾动脉RA具有一般围绕动脉周围并且围绕动脉的倾斜的轴Θ螺旋的平滑肌细胞SMC。肾动脉的平滑肌细胞因此具有纵长的或更长的尺寸，其相对横向(即，非平行)于肾动脉的纵向尺寸延伸。肾神经和平滑肌细胞的纵向尺寸的未对准规定为“细胞未对准”。
[0039]参考图3A和3B，肾神经和平滑肌细胞的细胞未对准任选可以被利用以选择性地影响肾神经细胞，对于平滑肌细胞具有减小的作用。更具体而言，因为较大的细胞需要较低的电场强度以超过对于不可逆电穿孔的细胞膜不可逆性阈值电压或能量，所以本发明的实施方案任选可以配置成将至少一部分电场与要影响的细胞的较长尺寸对准或接近。在具体的实施方案中，所述装置具有定位在不同脉管中并且配置成产生电场的双极电极对，所述电场与肾动脉RA的纵向尺寸L对准或接近，以优先影响肾神经RN。通过对准电场以便所述场优先与细胞的纵向方面对准而不是与细胞的直径或径向方面对准，可以将较低的场强用于影响目标神经细胞，例如，用于使所述目标细胞坏死或融合，用于诱导细胞凋亡，用于改变基因表达，用于消弱或阻滞动作电位，用于改变细胞因子上调和/或用于诱导其它的适合过程。预期这将减少递送到所述系统的总能量，并且减轻电场中对于非目标细胞的影响。
[0040]类似地，在所述目标神经上或下的组织的纵向尺寸或较长的尺寸相对于神经细胞的较长尺寸是正交的或以另外方式离轴的(例如，横切)。因而，除了将脉冲电场(“PEF”)与目标细胞的纵向或较长的尺寸对准之外，PEF可以沿着非目标细胞的横向或较短的尺寸传播(即，因此PEF至少部分地不与非目标平滑肌细胞SMC对准传播)。因此，如图3A和3B中所示，应用具有传播线Li的PEF，预期将优先引起目标肾神经RN的细胞中的电穿孔(例如，不可逆电穿孔)，电融合或其它神经调制，而不过度影响非目标动脉平滑肌细胞SMC，所述传播线Li 一般与肾动脉RA的纵向尺寸L对准。脉冲电场可以沿着肾动脉的纵轴在单个平面中传播，或可以沿着0° -360°范围内的任何角度(angular segment) Θ在纵向上传播。
[0041]放置在肾动脉的壁之内和/或接近肾动脉的壁的PEF系统可以传播具有纵向部分的电场，将所述纵向部分对准以随着肾神经RN和血管壁的平滑肌细胞SMC的区域中动脉的纵向尺寸运行，以便在外部神经细胞被破坏、融合或以另外方式被影响时所述动脉的壁至少基本上保持完好。监视元件任选可以用于评估在肾神经和/或平滑肌细胞中引起的例如电穿孔的程度，以及调节PEF参数至实现预期效果。
[0042]C.用于多脉管神经调制的系统和方法的实施方案
[0043]参考图4-7，描述多脉管PEF系统和方法的实例。图4显示多脉管脉冲电场装置100的实施方案，其包括配置成将脉冲电场递送到肾神经纤维以实现肾神经调制的多个电极110。电极110血管内地定位在多个脉管之内，所述脉管从主肾动脉RA分支。装置100还可以包括导管102，经由所述导管102可以将电极110递送到脉管分支。所述导管还可以包括定位元件104，如在下文中所描述。例如，在2005年5月13日提交的共同未决美国专利申请序号11/129，765中，申请人已经在前描述了血管内的PEF系统，已经将其通过参考全部结合于此。
[0044]装置100的近端部分一般具有一个或多个电连接器以将电极110耦合到脉冲发生器101。所述脉冲发生器位于所述患者以外。发生器以及这里所描述的电极实施方案的任一项可以供描述在下文中的本发明任何实施方案所用，用于递送具有所需场参数的PEF13S该理解，在下文中描述的实施方案的电极可以电耦合到所述发生器，即使所述发生器没有在每个实施方案中明确显示或描述。
[0045]如图4中所示，电极110定位在多个脉管中，所述脉管在肾K附近从肾动脉RA分支。所述电信号可以独立和/或动态地施加到每一个电极110以促进任一个电极和/或外部接地垫(未显示)之间/之中的单极和/或双极能量递送。例如，当一个或多个电极递送单极能量时，接地垫可以外部附着到患者的皮肤(例如，连接到患者的腿、侧腹、背部或侧面)。另外地或备选地，任选的接地垫可以邻近于目标肾而外部附着到患者以在单极电场中诱导所需的方向性。对于一些患者或对于一些适应证，双极和单极PEF治疗的组合可以比独立的双极和/或独立的单极治疗更有效。
[0046]预期在定位在不同脉管中的所需电极对110之间施加双极场，例如，在电极IlOa和电极IlOb之间，可以以将患者肾至少部分去神经的方式调制目标神经纤维的功能。电极IlOa和IlOb (以及电极IlOb和IlOc)任选可以沿着肾动脉RA的纵向尺寸相互侧面间隔，预期优先将电极之间递送的电场与目标神经纤维对准。神经调制可以以热或基本上无热的方式实现。这样的PEF治疗可以缓和CHF、高血压、肾病、心肌梗死、造影剂肾病和/或其它的肾或心-肾病的临床症状达数月的时期(例如，可能高达六个月或更多)。该时期可以足以容许身体痊愈以潜在地降低在急性心肌梗死以后CHF发作的风险并且减轻对随后的再治疗的需要。备选地，当症状复发时，或在规则预定间隔，患者可以返回医师以重复治疗。
[0047]初始治疗的效力，和由此的重复所述治疗的潜在需要可以通过监视数个不同的生理参数而评价。例如，血浆肾素水平，肾儿茶酚胺(例如，去甲肾上腺素)溢出，尿儿茶酚胺，或指示增加的交感神经活性的其它神经激素可以提供去神经程度的指标。另外地或备选地，核成像检测，例如利用131-碘间碘苄基胍(“MIBG”)，可以用于测量肾上腺素能神经支