用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求于2013年3月14日提交的美国临时申请号 61/781，197的权益和优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本文描述的本发明设及治疗呼吸道疾病，包括囊性纤维化。本文描述的本发明还 设及大环内醋类抗生素的吸入制剂。
[0004] 背景和发明概述 阳〇化]细菌感染的治疗一直是药物研发的重要努力方向。对目前可用抗生素的细菌抗药 性现象始终存在，因此，需要新的改善的化合物、药物制剂、治疗方法和治疗方案。另外，细 菌感染本身存在于多种组织中，并且在许多情况下，运些组织对于成功治疗造成了特定挑 战。例如，需要对呼吸系统的细菌感染（包括急性和慢性肺和支气管感染）的新的治疗。
[0006] 许多抗生素不能取得有效用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病的充 分高的肺浓度。例如，已经报道渗透到支气管分泌物中的氨基糖巧类很少，大体上仅为峰 值血浆浓度的约12%巧ev.Infect.Dis.，3:67(1981))。另外，已经报道，由于高离子强度 W及二价阳离子的存在，疲本身抑制氨基糖巧类的生物活性。（AdvancesinPediatric InfectionsDiseases, 8:53 (1993))。疲还含有与氨基糖巧类结合的粘蛋白糖蛋白和DM。 还报道，为了克服抑制活性，需要将疲中氨基糖巧类的浓度增加到特定祀病原体如铜绿 假单胞杆菌（Pseudomonasaeruginosa)分离株的最小抑菌浓度的约10倍化Infect. Dis.，148:1069(1983))。
[0007] 还已经报道，囊性纤维化（CF)的治疗特别困难，运是一种W肺组织的炎症和 进行性破坏为特征的常见的遗传病。CF患者中肺的衰弱与由于病原菌如流感嗜血杆菌 (H.influenzae)、金黄色葡萄球菌（Staphylococ州Saureaus)和铜绿假单胞杆菌等引起的 慢性支气管感染而产生的浓疲的累积相关。几乎所有患有CF的个体最终都死于呼吸衰竭。
[0008] 由于某些抗生素如氨基糖巧类很难渗透到疲中W在疲中达到治疗浓度，所W需要 高剂量的肠胃外施用。由于血清含有高氨基糖巧类浓度，运样的剂量方案增加了全身毒性 (包括耳毒性和肾毒性）的风险。静脉内注射还可能增加患者的痛苦，并且需要住院治疗， 运增加了治疗成本并且使患者暴露于潜在的其他感染。应理解的是，在感染期间，细菌可能 主要存在于较小气道中，例如末端细支气管和呼吸性细支气管中，并且细菌可能主要在较 大气道中繁殖。已经报道当通过吸入和其他支气管内途径施用阿奇霉素时，咽和肺中的半 衰期太长，导致更高可能性产生抗性。
[0009] 妥布霉素吸入性溶液剂是当前唯一经批准用于治疗CF患者中的细菌感染的气雾 剂抗生素。已经报道W气雾剂施用妥布霉素降低了潜在的全身毒性。但是，还报道长期使 用与多抗生素抗性铜绿假单胞杆菌菌株相关。因此，需要开发不同的治疗，包括用于治疗CF 患者中的慢性肺感染的气雾剂抗生素种类。
[0010] 已经出乎意料地发现，不同于阿奇霉素，本发明的含S挫的大环内醋类在咽和肺 中具有最佳的半衰期，其允许治疗肺中疾病的效力并且具有低的形成抗性的潜力。还出乎 意料地发现，本文所述含=挫的大环内醋类可通过吸入施用，包括鼻内吸入和经口吸入，W 及其他鼻、鼻窦、呼吸道、肺和支气管途径。还出乎意料地发现，本文所述含=挫的大环内醋 类表现出大的分布体积。
[0011] 已经发现，本文所述大环内醋类可用于治疗呼吸道感染（RTI)。已经出乎意料的发 现，在口服施用后，本文所述化合物还取得了出乎意料的高肺水平。因此，本文描述了用于 治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病的方法，其中该方法包括向宿主动物施用或共 施用一种或多种本文所述大环内醋类的步骤。大环内醋类可W通过多种途径施用，包括但 不限于口服、肠胃外、吸入等施用途径。不受理论的约束，本文相信本文所述大环内醋类的 实用性至少部分地是由于施用（包括口服施用和肠胃外施用）后出乎意料的高肺组织化合 物水平。还出乎意料地发现，该化合物不需要通过吸入施用W取得有效的肺水平。
[0012] 还已经发现本文所述大环内醋类可用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管 疾病，例如由细菌引起或加剧的疾病，该细菌包括发现于CF患者、慢性支气管炎和支气管 扩张中的铜绿假单胞杆菌。已经发现本文所述大环内醋类具有强效抗炎活性，因此可用于 治疗多种肺和支气管疾病如CF中的炎症部分。
[0013] 还已经发现本文所述大环内醋可W与其他抗生素如氨基糖巧类、氣哇诺酬类、氨 曲南、憐霉素等共施用，并且运样的共施用具有意料之外的高效力。不受理论的约束，本文 相信意料之外的高效力可能是由于大环内醋类的一个或更多个特性。一个运样的特性可能 在于，已经发现在共施用时大环内醋类不括抗其抗生素如已经被报道用于其他抗菌剂的氨 基糖巧类抗生素的活性。另一个运样的特性可能在于，大环内醋出人意料地对其他抗生素 如氨基糖巧类抗生素的活性具有协同作用。
[0014] 还已经发现本文所述大环内醋类可用于治疗至少部分地由W下细菌引起的疾 病：大肠杆菌巧scherichia coli)、肠杆菌物种巧nterobacteria species)、克雷伯氏 炎菌化lebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌化.〇巧toca)、奇异变形杆菌（Proteus mir油ilis)、铜绿假单胞杆菌、粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens)、流感嗜血杆菌 (Haemo地ilus influenzae)、洋葱伯克霍尔德氏菌度urWiolderia cepacia)、嗜麦芽 糖寡养单抱菌（Stenohophomonas maltophilia)、木糖氧化产碱杆菌（Alcaligenes xylosoxidans)、多重耐药性铜绿假单胞杆菌。该单环内醋类可W单独施用或者与其他抗生 素如氨基糖巧类、氣哇诺酬类、氨曲南、憐霉素等组合施用。
[0015] 本文描述了化合物、组合物、制剂、制备药物的用途，W及用于治疗呼吸道感染 及相关疾病包括囊性纤维化（CF)，至少部分地由鸟分枝杆菌复合物（MAC)或人分枝杆菌 (Mycobacteriumhominus，MAH)引起的疾病，患有具HIV、AIDS和/或AIDS相关疾病的感 染的患者W及其他患有感染的免疫功能低下患者的方法。不受理论的约束，本文相信治疗 疾病如CF的效力至少部分地是由于所施用化合物的抗菌和抗炎活性的组合。
[0016] 附图简述 阳017] 图1表明利用与妥布霉素共施用的CEM-101的可实现水平观察到了对抗MRSA SA 2230的协同作用。 阳01引图2示出了多种大环内醋类对PMA诱导产生MMP9的影响。大环内醋类对U937细 胞中佛波醇12-肉豆違酸13-醋酸醋（PMA)诱导的MMP9激活的影响。用CEM-101 (10至 100iiM)或红霉素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素（33至333iiM)预处理细胞1小时，然 后用PMA(50ng/mL)刺激48小时。48小时后，收集上清液用于酶谱法。通过明胶酶谱法测 量MMP9酶活性。数据相对于标准表示。值表示为CEM-101的四个实验W及红霉素、克拉霉 素、阿奇霉素和泰利霉素各自的S个实验的平均值+SEM。##p<0. 01 (相比于未处理对照）， *p<0. 05, **p<0. 019 (相比于仅用PMA处理）。
[0019] 图3示出了多种大环内醋类对LI^S诱导产生TNFa的影响。大环内醋类对PMA分化 的U937细胞中脂多糖（LP巧诱导的TNFa释放的影响。用CEM-101 (10至100yM)或红霉 素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素（33至333iiM)预处理细胞1小时，然后用LPS(l(K)ng/ mL)刺激4小时。通过化ISA评估LI^S诱导的TNFa释放。值表示为S个实验的平均值 +SEM。##p<0.01 (相比于未处理对照），*p<0.05,**p<0.01 (相比于仅用LPS处理）。
[0020] 图4示出了多种大环内醋类对LI^S诱导产生IL-8的影响。大环内醋对PMA分化的 U937细胞中脂多糖（LP巧诱导的CX化8释放的影响。用CEM-101 (10至100yM)或红霉素、 克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素（33至333iiM)预处理细胞1小时，然后用LPS(l(K)ng/mL) 刺激4小时。通过化ISA评估LI^S诱导的CX化8释放。值表示为S个实验的平均值+SEM。 ##p<0. 01 (相比于未处理对照），*p<0. 05, **p<0. 01 (相比于仅用LPS处理）。 阳〇W 发明详述
[0022] 在一个实施方案中，化合物、组合物、制剂和方法包括一种或多种本文所述大环内 醋类。在另一个实施方案中，化合物、组合物和制剂适于口服施用。在另一个实施方案中， 化合物、组合物和制剂适于肠胃外施用。在另一个实施方案中，化合物、组合物和制剂适于 通过吸入施用。在另一个实施方案中，该方法包括口服施用。在另一个实施方案中，该方法 包括肠胃外施用。在另一个实施方案中，该方法包括通过吸入施用。 阳023] 本文出乎意料地发现，含=挫的酬内醋抗生素及其氣代衍生物如CEM-101和相关 化合物是有效的抗炎剂并且因此有效治疗CF。特别地，本文所述含S挫的酬内醋抗生素及 其氣代衍生物有效治疗CF的细菌和炎症方面。
[0024] 本文还发现，本文所述化合物即使是在长期储存期间也表现出高溶液稳定性。
[0025] 在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗包括细菌和炎症方面二者的CF的化 合物、组合物和方法。
[0026]W下列举的非限制性项目进一步举例说明了本文描述的本发明：
[0027] 1.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的方法，所述方法包括向所述宿主 动物施用治疗有效量的一种或多种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤：
[0028]
[0029]其中：
[0030] X是H;并且Y是OR,;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物；或者X和Y与所连接的 碳一起形成幾基；
[0031] Z是单糖或二糖或者其衍生物； 阳03引 V是C(0)或C( =NR。），其中R。是径基或烷氧基；
[0033] W是H、F、C1、Br、I或 0H;
[0034] A是邸2、C(0)、C(0) 0、C(0)畑、S(0) 2、S(0) 2畑或C(0)NHS(0) 2;
[00对B是畑2)。，其中n是0至约10的整数，或者B是C2-C1。締基或烘基；并且
[0036] C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自任选地被取 代；
[0037] 其中所述化合物通过吸入施用到所述患者的支气管内空间。
[0038] 2.用于通过吸入施用的组合物，所述组合物包含一种或多种下式的化合物或其药 学上可接受的盐：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] X是H;并且Y是0咕;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物；或者X和Y与所连接的 碳一起形成幾基；
[0042]Z是单糖或二糖或者其衍生物； 阳0创 V是C(0)或C( =NR。），其中R。是径基或烷氧基；
[0044] W是H、F、Cl、Br、I或0H;
[0045] A是邸2、C(0)、C(0) 0、C(0)畑、S(0) 2、S(0) 2畑或C(0)NHS(0) 2;
[0046]B是畑2)。，其中n是0至约10的整数，或者B是C2-C1。締基或烘基；并且
[0047] C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自任选地被取 代。
[0048] 3.治疗有效量的根据项目2所述的化合物或组合物的单位剂型，所述单位剂型包 含预定量的适于吸入施用的所述化合物。
[0049] 4. 一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒，所述试剂盒包含：治疗 有效量的根据前述项目中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型，W及被调整为或 配置为雾化所述药物制剂并且在口内施用后将其递送到下呼吸道和肺隔室的雾化器，W及 使用说明书。应理解的是，所述固体单位剂型可W由干粉吸入器或计量剂量吸入器施用。
[0050] 5. -种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒，所述试剂盒包含：治疗 有效量的根据前述项目中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型，W及被调整为或 配置为雾化所述药物制剂并且在鼻内施用后将其递送到鼻腔的雾化器，W及使用说明书。 应理解的是，所述固体单位剂型可W作由干粉吸入器或计量剂量吸入器施用。
[0051] 6. -种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒，所述试剂盒包含：治疗 有效量的根据前述项目中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型，W及分开的稀释 剂，W及使用说明书，所述使用说明书包含用于使用所述稀释剂重构所述固体单位剂型W 制备能够被所述宿主动物吸入的液体组合物的说明。
[0052] 7.根据前述项目中任一项所述的试剂盒，其包含容器。
[0053] 8.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中所述组合 物是适于被所述宿主动物吸入的干粉。
[0054] 9.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中所述组合 物是适于雾化并且被所述宿主动物吸入的溶液。 阳化5] 10.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中递送化 合物W取得W下肺浓度，例如在上皮内衬液巧LF)、疲、内衬组织、支气管灌洗液等中测量的 至少约2yg/mL、至少约4yg/mL、至少约8yg/血或至少约16yg.血。
[0056] 11.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中X和Y与 所连接的碳一起形成幾基。
[0057] 12.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中Z是单 糖。
[0058] 13.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中Z是德 糖胺或其衍生物。
[0059] 14.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中Z是德 糖胺。
[0060] 15.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中V是 C(0)〇
[0061] 16.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中W是H或 F。
[0062] 17.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中W是F。
[0063] 18.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中A是 邸2。
[0064] 19.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中B是 畑2)。。 阳0化]20.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中n是2至 4的整数
[0066] 21.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中n是3。
[0067] 22.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中C是芳 基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
[0068] 23.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中C是芳 基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自是被取代的。
[0069] 24.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒，其中C是芳 基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。