酸甘油 酯、三异辛酸甘油酯、1-棕榈酰基_2, 3-二油酰基甘油、1，3-二油酰基-2-棕榈酰基甘油、 1-棕榈油酰基-2-硬脂酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-棕榈油酰基-3-硬脂酰基 甘油等。这些甘油三脂可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
[0049] 作为前述脂肪族二羧酸二酯，可列举出例如：癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸 二酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、己二酸二辛 酯等。这些脂肪族二羧酸二酯可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
[0050] 作为前述脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯，可列举出例如：二辛酸新戊二醇酯、二癸酸 丙二醇酯、二油酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯等。这些脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯可以单 独使用一种，也可以组合使用两种以上。
[0051] 作为前述高级脂肪酸，可列举出例如：碳原子数12~26的脂肪酸。作为这样的高 级脂肪酸，具体而言，可列举出：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二烷酸、异硬脂酸、 油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等。这些高级脂肪酸可以单独使用一 种或者组合使用两种以上。
[0052] 本发明的外用药物组合物中，作为（D)成分可以选择一种极性油而单独使用，另 外，也可以组合两种以上的极性油而使用。（D)成分中，从更进一步提高双氯酚酸和/或其 药学上允许的盐的经皮吸收性的观点出发，可列举出：优选为脂肪族单羧酸酯；进而优选 为碳原子数10~17的脂肪酸与碳原子数1~5的一元醇的酯；特别优选为肉豆蔻酸异丙 酯和棕榈酸异丙酯。
[0053] 本发明的外用药物组合物中含有（D)成分时，对于其含量，没有特别的限定，可列 举出例如，0. 1~20重量％。特别是，从更进一步有效地提高双氯酚酸和/或其药学上允许 的盐的经皮吸收性的观点出发，作为本发明的外用药物组合物中的（D)成分的含量，可列 举出：优选0. 5~15重量％，进而优选1~10重量％。
[0054] 其他的成分
[0055] 本发明的外用药物组合物中，只要不妨碍本发明的效果，除了前述成分之外，也可 以根据需要含有药理成分。对于本发明的外用药物组合物中能够配合的药理成分，没有特 别的限制，可列举出例如：甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸硬脂酸酯等抗炎剂；二 苯基咪唑、苯海拉明及其药学上允许的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；生育酚乙酸酯、烟 酸苄酯、壬酸香兰基酰胺、辣椒色素等促进血液循环剂；山金车酊、黄柏提取物、山栀子提取 物、七叶木提取物、山莨菪提取物、颠茄提取物、当归提取物、紫根提取物、山椒提取物等生 药等。
[0056] 另外，为了制成所希望的制剂形式，本发明的外用药物组合物中也可以含有水性 基剂、油性基材等基材。作为水性基剂，可列举出例如：水、甘油、一缩丙二醇、二丙二醇、丁 二醇等多元醇；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇等低级醇等。作为油性基材，可列举 出：非极性油；具体而言，为石蜡、异链烷烃等烃类；角鲨烷、蜡等。
[0057] 进而，本发明的外用药物组合物除了前述的成分之外，也可以根据需要含有外用 药物组合物中通常使用的其他的添加剂。作为这样的添加剂，可列举出例如：pH调节剂、表 面活性剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、贮存剂、抗氧化剂、稳定剂、螯合剂、增稠剂、香料、着色 料等。
[0058] 制剂形式
[0059] 对于本发明的外用药物组合物的制剂形式，只要将能够经皮适用作为限度，则没 有特别的限定，可列举出例如：液体制剂（包括乳剂、喷剂、气溶胶剂和乳液剂）、泡沫剂、软 膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。其中，可列举出：优选为液体制剂和凝胶剂，进而优选 为液体制剂。对于这些制剂形式的调制，可以根据第十六订正日本药典制剂总则等记载的 公知的方法，根据制剂形式使用添加剂而进行制剂化。
[0060] 将本发明的外用药物组合物制成为液体制剂形式的情况下，作为其优选的一形 式，期望作为水性基剂为水和低级醇的混合液、优选包含水和乙醇的混合液。本发明的外用 药物组合物中配合水和低级醇而制成液体制剂形式的情况下，作为水和低级醇的含量，可 列举出例如：水为〇~50重量％、优选为0~40重量％、进而优选为1~30重量％ ;低级 醇为20~95重量％、优选为40~95重量％、进而优选为60~95重量％的范围。另外，将 发明的外用药物组合物制成液体制剂形式的情况下，作为其PH，可列举出例如3. 0~9. 0、 优选为4. 0~9. 0、进而优选为4. 5~9. 0。
[0061] 伸用方式
[0062] 发明的外用药物组合物通过对寻求镇痛的局部（皮肤）外用给予而使用。本发明 的外用药物组合物的给予量可以根据给予的部位、应该治疗的症状的程度等而适宜设定， 期望为每lcm2给予的局部部位、每1次双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的给予量成为 10~500mg左右的量。
[0063] 本发明的外用药物组合物作为外用消炎镇痛剂，可以以镇痛为目的优选应用于伴 随着肩酸的肩的疼痛、关节疼痛、腰痛、肌肉疼痛、腱鞘炎（手?手腕的疼痛）、肘的疼痛（网 球肘等）、跌打痛、扭伤痛、骨折痛、神经痛等疼痛。
[0064] 实施例
[0065] 以下，示出实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明不限定于以下的实 施例。
[0066] 试验例1
[0067] 调制表1所示组成的外用药物组合物（液态）。为了对各外用药物组合物的经皮 吸收性进行评价，进行了以下的试验。将-30°C下冷冻的YMP (Yucatan Micropig)皮肤（日 本CharlesRiver制）在室温下放置约30分钟，进行自然解冻之后，去除皮下的脂肪和肉 片，将其作为试验用皮肤。在弗朗兹型扩散池（有效透过直径约25_、玻璃制）安装试验用 皮肤，将接收器内用〇. 2M PBS缓冲液（pH7. 4)填满，将弗朗兹型扩散池浸渍于37°C ±3°C 的温水中。弗朗兹型扩散池内达到37°C ±3°C之后，在试验用皮肤的表皮侧施用外用药物 组合物lg，在37°C ±3°C下保持5小时。施用外用药物组合物3小时后和5小时后，采集接 收器内的PBS缓冲液0. 5ml，用液相色谱法测定该PBS缓冲液中的双氯酚酸的浓度，从而计 算出双氯芬酸钠透过试验用皮肤的量（双氯芬酸钠的经皮吸收量、yg)。需要说明的是，本 试验中，试验用皮肤全部使用相同批号的皮肤。
[0068] 将得到的结果示于表1。由表1可知，在双氯芬酸钠和1-薄荷醇的基础上，还包含 乳酸的情况下（实施例1)，与不包含乳酸或乳酸钠的情况（比较例1)相比较，双氯芬酸钠 的经皮吸收量飞跃地增加。另外，还可以确认，与双氯芬酸钠、1-薄荷醇以及乳酸或乳酸钠 一起进而还包含肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的情况下（实施例2~7)，双氯芬酸钠的 经皮吸收量进一步提高。另一方面，与双氯芬酸钠和1-薄荷醇一起包含柠檬酸或乙酸的情 况下（比较例4和5)，如使用乳酸或乳酸钠的情况那样，无法增加双氯芬酸钠的经皮吸收 量。进而，即便包含双氯芬酸钠和乳酸而不包含1-薄荷醇的情况下（比较例6)，双氯芬酸 钠的经皮吸收量没有增加。由以上的结果可知，双氯芬酸钠的经皮吸收量飞跃地增加，可以 通过以一体不可分割的关系包含双氯芬酸钠、1-薄荷醇以及乳酸或乳酸钠而实现，其经皮 吸收量通过进一步含有极性油而更进一步增加。
[0069] [表 1]
[0070]
[0071] 试验例2
[0072] 调制表2所示的组成的外用药物组合物（液态），用与前述试验例1同样的方法求 出双氯芬酸钠的经皮吸收量（3小时后的渗透量）。需要说明的是，本试验例中使用的YMP 皮肤与试验例1所使用的皮肤为不同的批号，可以确认，与试验例1中使用的皮肤相比，双 氯芬酸钠的经皮吸收量降低1/5左右。
[0073] 将得到的结果示于表2。由该结果可以确认，包含双氯芬酸钠、1-薄荷醇和乳酸的 情况下，双氯芬酸钠的经皮吸收量飞跃地增加，进而包含肉豆蔻酸异丙酯的情况下，双氯芬 酸钠的经皮吸收量更进一步提高。
[0074] [表 2]
[0076] 表中，各含有成分的配合量的单位为"重量％ "。
[0077] #1不能溶解配合成分而外用药物组合物成白色浑浊而不能制剂化，因此没有对 pH和双氯芬酸钠的经皮
[0078] 吸收量进行测定。
[0079] 制剂例
[0080] 调制表3所示的组成的外用药物组合物（制剂例1、3和5为液态、制剂例2、4和 6为凝胶状）。得到的外用药物组合物的双氯芬酸钠的经皮吸收性均优异。
[0081] [表 3]
[0083] 表中，各含有成分的单位为"重量％ "。
【主权项】
1. 一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯酚酸和/或其药学上允许的盐、 (B)单萜以及（C)乳酸和/或其盐。2. 根据权利要求1所述的外用药物组合物，其进而包含（D)极性油。3. 根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其中，所述单萜为薄荷醇。4. 根据权利要求1~3中的任一项所述的外用药物组合物，其含有：所述单萜1~10 重量％、所述乳酸和/或其盐〇. 1~5重量％。5. 根据权利要求2~4中的任一项所述的外用药物组合物，其含有所述极性油0. 1~ 20重量％。6. 根据权利要求2或5所述的外用药物组合物，其中，所述极性油为脂肪族单羧酸酯。7. 根据权利要求6所述的外用药物组合物，其中，所述脂肪族单羧酸酯为肉豆蔻酸异 丙酯和/或棕榈酸异丙酯。8. 根据权利要求1~7中的任一项所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
【专利摘要】[课题]本发明的目的在于提供在包含双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的外用药物组合物中使双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性提高的制剂技术。[解决手段]与双氯芬酸和/或其药学上允许的盐一起还包含单萜以及乳酸和/或其盐的外用药物组合物的双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性飞跃地提高。另外，通过在前述外用药物组合物中进一步含有极性油，双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性进一步提高。
【IPC分类】A61K47/44, A61P19/02, A61K47/10, A61P21/00, A61P29/00, A61K47/14, A61K31/196, A61K47/12
【公开号】CN105246471
【申请号】CN201480030469
【发明人】阿度和克
【申请人】小林制药株式会社
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2014年3月27日
【公告号】WO2014157436A1